Зокор 0,02 n28 табл п/о (Зокор 0,02 n28 табл п/о)

Дозування

До початку лікування препаратом Зокор® пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринову дієту, яка повинна дотримуватися протягом усього курсу лікування. Рекомендовані дози препарату Зокор® - від 5 до 80 мг на добу. Препарат слід приймати один раз на добу ввечері. При необхідності дозу препарату збільшують з інтервалами не менше ніж 4 тижні максимум до 80 мг 1 раз на добу ввечері. Дозу 80 мг на добу рекомендується призначати тільки пацієнтам з високим ризиком серцево-судинних ускладнень, якщо лікування препаратом у бодалі низьких дозах не дозволило досягти цільових рівнів ліпідів, а передбачувана користь терапії перевищує можливий ризик (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ, Міопатія/Рабдоміоліз). Пацієнти з ішемічною хворобою серця або високим ризиком розвитку ІХС Стандартна початкова доза препарату Зокор® для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС у поєднанні з гіперліпідемією або без неї (за наявності цукрового діабету, перенесеного інсульту або інших цереброваскулярних захворювань в анамнезі, захворювань периферичних судин), а також для пацієнтів з ІХС становить 40 мг 1 раз на добу ввечері. Медикаментозна терапія повинна бути призначена одночасно з дієтою та фізкультурою. Пацієнти з гіперліпідемією, які не мають перерахованих вище факторів ризику Стандартна початкова доза препарату Зокор® становить 20 мг 1 раз на добу ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше 45%) зниження концентрації ХС ЛПНЩ, початкова доза може становити 40 мг 1 раз на добу ввечері. Пацієнтам з легкою або помірною гіперхолестеринемією терапію препаратом Зокор® можна призначати у начальн��ї дозі 10 мг 1 раз на добу. У разі необхідності підбір доз слід проводити у відповідності з вищезазначеною схемою (див. СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ДОЗИ). Пацієнти з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією Препарат Зокор® рекомендований у дозі 40 мг на добу, що приймається одноразово ввечері. Дозу 80 мг рекомендується призначати тільки у випадку, якщо передбачувана користь терапії перевищує можливий ризик (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ, Міопатія/Рабдоміоліз). У таких пацієнтів препарат Зокор® застосовують у комбінації з іншими методами гіполіпідемічної лече��ія (наприклад, ЛПНЩ-аферез) або без такого лікування, якщо воно недоступне. Для пацієнтів, які приймають ломитапид одночасно з препаратом Зокор®, добова доза препарату Зокор® не повинна перевищувати 40 мг (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ; особливості застосування, Міопатія/Рабдоміоліз). Супутня терапія Препарат Зокор® може призначатися як у монотерапії, так і в поєднанні з секвестрантами жовчних кислот. У пацієнтів, які приймають препарат Зокор® одночасно з фібратами, крім гемфиброзила (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ) або ф��нофибрата, максимальна рекомендована доза препарату Зокор® становить 10 мг на добу. Для пацієнтів, які приймають аміодарон, верапаміл, дилтіазем або амлодипін одночасно з препаратом Зокор®, добова доза препарату Зокор8 не повинна перевищувати 20 мг. (Див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ; особливості застосування, Міопатія/Рабдоміоліз) При нирковій недостатності Оскільки препарат Зокор® виводиться нирками у невеликій кількості, немає необхідності в зміні доз у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок. У пациентоу з тяжкою нирковою недостатністю (КК < 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату у дозах, що перевищують 10 мг на добу. Якщо такі дозування вважаються необхідними, слід призначати їх з обережністю (див. З ОБЕРЕЖНІСТЮ). Застосування у дітей і підлітків 10-17років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією Рекомендована початкова доза становить 10 мг на добу ввечері. Рекомендований режим дозування становить 10-40 мг на добу, максимальна рекомендована доза препарату Зокор® становить 40 мг на добу. ��одбор доз проводиться індивідуально у відповідності з цілями терапії.

Лікарська форма

Таблетки овальної форми, вкриті плівковою оболонкою, жовто-коричневого кольору, з гравіюванням "MSD 740" на одному боці і гладенькі з іншого боку.

Склад

Діюча речовина: симвастатин 20,00 мг.

Допоміжні речовини: бутилгидроксианизол 0,04 мг, аскорбінова кислота 5,00 мг, лактози моногідрат 141,50 мг, лимонної кислоти моногідрат 2,50 мг, крохмаль прежелатинізований 20,00 мг, целюлоза мікрокристалічна 10,00 мг, магнію стеарат 1,00 мг;

оболонка таблетки: гіпромелоза 1,65 мг, гипролоза 1,65 мг, титану діоксид 1,50 мг, тальк 0,60 мг, барвник заліза оксид червоний 0,023 мг, барвник заліза оксид жовтий 0,092 мг

Фармакологічна дія

Препарат Зокор® (симвастатин) являє собою гіполіпідемічний препарат, що отримується синтетичним шляхом із продукту ферментації Aspergillus terreus.

Фармакодинаміка

Після прийому внутрішньо симвастатин, який є неактивним лактоном, піддається гідролізу в печінці з утворенням відповідної форми ?-гідроксикислоти симвастатина, що є основним метаболітом і володіє високою інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА (З-гідрокси-З-метилглутарил-коензим А) редуктази, ферменту, що каталізує початкову та найбільш важливу стадію біосинтезу холестерину. Клінічні дослідження показали ефективність препарату Зокор® у відношенні зниження концентрації загального холестерину (ЗХС) у плазмі крові, холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), тригліцеридів (ТГ) і холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), а також підвищення ��онцентрации холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПНЩ) у пацієнтів з гетерозиготною сімейної і несімейної гіперхолестеринемією або змішаною гіперліпідемією у тих випадках, коли підвищена концентрація холестерину є чинником ризику та призначення однієї дієти недостатньо. Помітний терапевтичний ефект спостерігається протягом 2 тижнів прийому препарату, максимальний терапевтичний ефект - протягом 4-6 тижнів після початку лікування. Ефект зберігається при продовженні терапії. При припиненні прийому симвастатину концентрація холестерину повертається до початкового значення, що спостерігався до початку лікування.

Активний метаболіт симвастатину є специфічним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що каталізує реакцію утворення мевалоната з ГМГ-КоА. Незважаючи на це, прийом препарату Зокор® у терапевтичних дозах не призводить до повного інгібування ГМГ-КоА-редуктази, що дозволяє зберегти вироблення біологічно необхідної кількості мевалопата. Оскільки раннім етапом біосинтезу холестерину є конверсія ГМГ-КоА в мевалонат, вважається, що застосування препарату Зокор® не повинно викликати накопичення в організмі потенційно токсичних стеролів. Крім того, ГМГ-КоА швидко метаболізується до ацетил-КоА, який бере участь у багатьох процесах біосинтезу в організмі. Хоча холестерин є попередником всіх стероїдних гормонів, не спостерігалося клінічного впливу симвастатину на стероїдогенез. Оскільки симвастатин не викликав підвищення літогенності жовчі, малоймовірно його вплив на збільшення частоти захворюваності на жовчнокам'яну хворобу.

Симвастатин знижує як підвищений, так і нормальну концентрацію ХС ЛПНЩ. ЛППП утворюються з ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Катаболізм ЛПНЩ переважно здійснюється з допомогою высокоаффинного ЛПНЩ-рецептора. Механізм зниження концентрації ХС ЛПНЩ після прийому симвастатину може бути обумовлено як зниженням концентрації ХС ЛПДНЩ, так і активацією ЛПНЩ-реценторов, що призводить до зменшення утворення і підсилення катаболізму ХС ЛПНЩ. При терапії симвастатином також суттєво знижується концентрація аполипоп��отеина В (апо В). Оскільки кожна частинка ЈІПНП містить одну молекулу апо В, а в інших липопротеинах виявлені малі кількості апо В, можна припустити, що симвастатин не тільки викликає втрату холестерину в частинках ЛПНЩ, але і знижує концентрацію циркулюючих частинок ЛПНЩ.

Крім того, симвастатин підвищує концентрацію ХС ЛПВЩ і знижує концентрацію ТГ в плазмі крові. В результаті цих змін відносини ЗХС/ХС ЛПВЩ і ХС ЛППП/ХС ЛПВЩ знижуються.

У скандинавському дослідженні впливу симвастатину на виживання (4S) вооз��ействие терапії препаратом Зокор® на загальну смертність (медіана часу участі пацієнтів 5,4 роки) оцінювалося на 4444 пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) і вихідною концентрацією ЗХС 212-309 мг/дл (5,5-8,0 ммоль/л). В даному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні препарат Зокор® знижував ризик загальної смертності на 30%, смертності від ІХС на 42%, частоту нефатальних підтверджених інфарктів міокарда на 37%. Препарат Зокор® також знижував ризик необхідності проведення хірургічних втручань з відновлановлению коронарного кровотоку (аорто-коронарне шунтування або черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика) на 37%. У пацієнтів з цукровим діабетом ризик виникнення основних коронарних ускладнень був знижений на 55%. Більш того, препарат Зокор® значно (на 28%) знижував ризик виникнення фатальних і нефатальних порушень мозкового кровообігу (інсультів і минущих порушень мозкового кровообігу).

У 5-річному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні захисту серця (HPS) ефективність терапії препаратом Зокор® була продемонстрована у 20536 пацієнтів з гіперліпідемією або без неї, що перебувають у групі високого ризику розвитку ІХС у зв'язку з супутнім цукровим діабетом, інсультом в анамнезі та іншими судинними захворюваннями. Перед початком терапії у 33% пацієнтів концентрація ЛПНЩ була менше 116 мг/дл, у 25% пацієнтів концентрація ЛПНЩ була від 116 мг/дл до 135 мг/дл та у 42% пацієнтів концентрація ЛПНЩ була більш 135 мг/дл.

В даному дослідженні симвастатин у дозі 40 мг на добу порівняно з плацебо знижував просистемоутворюючою смертність на 13%, ризик смерті, пов'язаної з ІХС, - на 18%, ризик виникнення основних коронарних ускладнень (включаючи нефатальный інфаркт міокарда або смерть, пов'язану з ІХС) - на 27%, необхідність хірургічних втручань по відновленню коронарного кровотоку (включаючи аортокоронарне шунтування і черезшкірну транслюминальную ангіопластику), а також периферичного кровотоку та інших видів некоронарной реваскуляризації - на 30% і 16% відповідно, ризик розвитку інсульту на 25%. Частота госпіталізації з приводу серцевої недостаточності (СП) знижувалася на 17%. Ризик розвитку основних коронарних і судинних ускладнень знижувався на 25% у пацієнтів з або без ІХС, включаючи пацієнтів з цукровим діабетом, захворюваннями периферичних судин або цереброваскулярною патологією. У пацієнтів з цукровим діабетом симвастатин на 21% знижував ризик розвитку серйозних судинних ускладнень, у тому числі необхідність проведення хірургічних втручань по відновленню периферичного кровотоку, ампутації нижніх кінцівок, а також виникнення трофічних виразок.

В іншому многоцентровом плацебо-контрольованому дослідженні за участю 404 пацієнтів з використанням кількісної оцінки коронарного кровотоку симвастатин (за даними коронарної ангіографії) уповільнював прогресування коронарного атеросклерозу і поява нових ділянок атеросклерозу, так і нових тотальних оклюзій, тоді як у пацієнтів, що отримували стандартну терапію, спостерігалося неухильне прогресування атеросклеротичних ушкоджень коронарних артерій.

Аналіз підгруп із двох досліджень, в які було включено 147 хворимтов з гіпертригліцеридемією (гіперліпідемія IV типу за класифікацією Фредріксона), показав, що симвастатин у дозі від 20 до 80 мг на добу знижував концентрацію РР. на 21-39% (у групі плацебо на 11-13%),

ХС ЛПНЩ - на 23-35% (у групі плацебо-на 1-3%), холестерин не ліпопротеїнів високої щільності (ХС не-ЛПВЩ, розраховується як різниця між концентрацією ЗХС та концентрацією ХС ЛПВГ) - на 26-43% (у групі плацебо-на 1-3%) і підвищує ХС ЛПВЩ на 9-14% (у групі плацебо на 3%).

У 7 пацієнтів із дисбеталіпопротеїнемією (гіперліпідемія III типу за класифікацією Фредриксона) симвастатин у дозі 80 мг на добу знижував концентрацію ХС ЛПНЩ, включаючи ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППП) на 51% (у групі плацебо на 8%), а концентрацію ХС ЛПДНЩ і ЛППП - на 60% (у групі плацебо-на 4%).

Фармакокінетика

Метаболізм

Симвастатин є неактивним лактоном, який швидко гідролізується, перетворюючись в ?-гидроксикислоту симвастатину (L-654,969), потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Основними метаболітами симвастатину в плазмі крові є ?-гидроксикислота симвастатину (L-654,969) і його 6'-гідрокси, 6'-гідроксиметил і 6'-экзометилен похідні. Інгібування ГМГ-КоА-редуктази є критерієм кількісної оцінки всіх фармакокінетичних досліджень ?-гидроксикислых метаболітів (активних інгібіторів), а також активних та латентних інгібіторів (всіх інгібіторів), що утворюються в результаті гідролізу. Обидва типи метаболітів визначаються в плазмі крові при прийомі всередину симвастатину.

Гідроліз симвастатину в основному відбувається при "першому проходженні" через печінку, тому концентрація незміненого симвастатину в плазмі крові чоло��єка низька (менше 5% від прийнятої дози). Максимальна концентрація (Cmax) у плазмі крові метаболітів симвастатину досягається через 1,3-2,4 год після прийому внутрішньо одноразової дози. У дослідженні із застосуванням міченого 14C симвастатину плазмова концентрація загальної радіоактивності (14C мічений симвастатин + 14C мічені метаболіти симвастатину) досягала максимуму через 4 години і швидко знижувалася до приблизно 10% від максималыюго значення протягом 12 годин після прийому внутрішньо одноразової дози. Незважаючи на те, що діапазон рекомендованих терапевтическїх доз симвастатину становить від 5 до 80 мг на добу, лінійний характер профілю AUC (площа під кривою "концентрація - час") активних метаболітів у загальному кровотоці зберігається при збільшенні дози до 120 мг.

Всмоктування

Всмоктуванню підлягає близько 85% прийнятої внутрішньо дози симвастатину.

Прийом їжі (у рамках стандартної гипохолестериновой дієти) відразу після прийому симвастатину не впливає на фармакокінетичний профіль препарату.

Розподіл

Після прийому всередину в печінці визначаються більш високі ко��центрації симвастатину, ніж в інших тканинах.

Концентрація активного метаболіту симвастатину L-654,969 у системному кровотоці становить менше 5% від прийнятої внутрішньо дози; 95% від цієї кількості знаходиться у зв'язаному з білками стані.

Результатом активного метаболізму симвастатину в печінці (більше 60% у чоловіків) є його низька концентрація в загальному кровотоці.

Можливість проникнення симвастатину через гематоенцефалічний бар'єр і гематоплацентариый бар'єр не вивчена.

Виведення

При первинному проходінні" через печінку симвастатин метаболізується з подальшим виведенням симвастатину і його метаболітів з жовчю.

У дослідженні при прийомі 100 мг препарату (5 капсул по 20 мг) 14C мічений симвастатин накопичувався в крові, сечі та калових масах. Близько 60% прийнятої дози міченого симвастатину визначалося в калових масах і близько 13% - у сечі. Мічений симвастатин в калових масах був представлений як продуктами метаболізму симвастатину, що виділилися з жовчю, так і неабсорбировавшимся міченим симвастатином. Менше 0,5% прийнятої дози меченого симвастатину було виявлено в сечі у вигляді активних метаболітів симвастатину.

У плазмі крові 14% AUC було обумовлено активними інгібіторами і 28% - усіма інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Останнє вказує на те, що в основному продукти метаболізму симвастатину є неактивними або слабкими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази.

У дослідженні з вивчення пропорційності доз симвастатину 5, 10, 20, 60, 90 і 120 мг не спостерігалося істотного відхилення від лінійності AUC у загальному кровотоці зі збільшенням дози. Фармакокінетичні ��показники при одноразовому та багаторазовому прийомі всередину симвастатину показали, що симвастатин не накопичується в тканинах при багаторазовому прийомі всередину.

У дослідженні у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) менше 30 мл/хв) загальна концентрація інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові після прийому внутрішньо одноразової дози відповідного інгібітора ГМГ-КоА-редуктази (статину) була приблизно в 2 рази вище, ніж у здорових добровольців.

У дослідженні за участю здорових добровольців применение симвастатину в максимальній дозі 80 мг не впливав на метаболізм мідазоламу і еритроміцину, які є субстратами ізоферменту CYP3A4. Це означає, що симвастатин не є інгібітором ізоферменту CYP3A4 і дозволяє припустити, що прийом всередину симвастатину не чинить впливу на концентрацію в плазмі крові лікарських засобів, що метаболізуються під дією ізоферменту CYP3A4.

Відомо, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, хоча механізм лікарської взаємодії не вивчений повністю. Уве��ичение AUC симвастатину приблизно пов'язано, зокрема, з інгібуванням ізоферменту CYP3A4 та/або транспортного білка OATP1B1 (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

У фармакокінетичну дослідженні при одночасному застосуванні з дилтіаземом спостерігалося збільшення AUC ?-гідроксикислоти симвастатину в 2,7 рази, імовірно, за рахунок інгібування ізоферменту CYP3A4 (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ, Міопатія/Рабдоміоліз).

У фармакокінетичну дослідженні при одночасному застосуванні з амлодипіном спостерігалося збільшення AUC ?-гідроксикислоти симвас��атіна в 1,6 рази (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ, Міопатія/Рабдоміоліз).

У фармакокінетичну дослідженні при одночасному застосуванні одноразової дози 2 г нікотинової кислоти уповільненого вивільнення і симвастатину 20 мг спостерігалося незначне збільшення AUC симвастатину і ?-гідроксикислоти симвастатину і Cmax ?-гідроксикислоти симвастатину в плазмі крові (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ, Міопатія/Рабдоміоліз). Конкретні шляхи метаболізму фузидової кислоти в печінці невідомі, однак можна припустити про наявність взаємодії між фузидової кіслотой і статинами, які метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ, Міопатія/Рабдоміоліз).

Ризик розвитку міопатії збільшується при підвищенні концентрації інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові. Сильні інгібітори ізоферменту CYP3A4 можуть підвищувати концентрацію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази і призводити до збільшення ризику розвитку міопатії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ; особливості застосування, Міопатія/Рабдоміоліз).

Побічні дії

Препарат Зокор® загалом добре переноситься, і більшістюпід побічних ефектів є слабо вираженими і минущими. Менше 2% пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, припинили лікування у зв'язку з розвитком небажаних явищ, властивих препарату Зокор®.

У предрегистрационных клінічних дослідженнях небажаними явищами, що виникали з частотою не менше 1%, які оцінювалися дослідниками як можливо, ймовірно або визначено пов'язані з прийомом препарату, були біль у животі, запор і метеоризм. Іншими небажаними явищами, що виникали у 0,5-0,9% пацієнтів, були астенія та головний біль.

Були рідкісні повідомлення про розвиток міопатії (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ. Міопатія/Рабдоміоліз).

У клінічному дослідженні (HPS), в якому 20536 пацієнтів приймали препарат Зокор® (n = 10269 пацієнтів) у дозі 40 мг на добу або плацебо (n = 10267 пацієнтів) протягом в середньому 5 років, характер небажаних явищ був подібним в групах препарату Зокор® і плацебо. Частота припинення терапії внаслідок розвитку небажаних явищ була зіставною у двох групах (4,8% у групі препарату Зокор® і 5,1% у групі плацебо). Частота розвитку міопатії у пацієнтів, які приймали препарат Зокор®, була менше 0,1%. Підвищення активності "печінкових" трансаміназ (більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН), підтверджене при повторному дослідженні) спостерігалося у 0,21% пацієнтів групи препарату Зокор® і 0,09% пацієнтів групи плацебо.

Є повідомлення про можливість розвитку таких небажаних явищ (рідкісні: ? 0,01% та <0,1%, дуже рідко: <0,01%, частота не встановлена: неможливо оцінити частоту на підставі доступних даних):

З ��якщо сторони органів кровотворення

Рідкісні: анемія.

З боку шкірних покривів

Рідкісні: шкірний висип, свербіж, алопеція.

З боку травної системи

Нечасті: диспепсія, нудота, блювання, діарея, панкреатит, гепатит/жовтяниця.

Дуже рідкісні: фатальна і нефатальная печінкова недостатність.

З боку центральної нервової системи та органів чуття Рідкісні: запаморочення, периферична нейропатія, парестезії.

Дуже поодинокі: безсоння.

Частота не встановлена: депресія.

Зі сторони опорно-рухового апарату

Рідкі: міалгія, судоми м'язів, рабдоміоліз.

Частота не встановлена: тендинопатии, можливо з розривом сухожиль.

З боку органів дихання

Частота не встановлена: інтерстиціальне захворювання легень.

З боку репродуктивної системи

Частота не встановлена: еректильна дисфункція.

Алергічні та імунопатологічні реакції: рідко розвивався синдром надчутливості, який проявлявся ангіоневротичним набряком, волчаночноподобным сін��ромом, ревматичної полимиалгией, дерматомиозитом, васкулітом, тромбоцитопенією, еозинофілією, збільшенням швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), артритом, артралгіями, кропив'янкою, фоточутливість, гарячку, "припливами" крові до шкіри обличчя, задишкою і загальною слабкістю.

Були отримані дуже рідкісні повідомлення про розвиток иммуноопосредованной некротизирующей міопатії (аутоімунної міопатії), зумовленої прийомом статинів. Иммуноопосредованная міопатія характеризується слабкістю проксимальних м'язів і підвищеною активністью креатинфосфокінази (КФК) у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на скасування лікування статином. На біопсії м'язів видно некротизирующая міопатія без значного запалення. Поліпшення спостерігається при лікуванні імунодепресивними препаратами (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ, Міопатія/Рабдоміоліз).

Також були отримані рідкісні післяреєстраційні повідомлення про когнітивні порушення (наприклад, різні порушення пам'яті - забудькуватість, зниження пам'яті, амнезія, сплутаність свідомості), пов'язані із застосуванням статинів. Дані когнітивні на��ушения були зареєстровані при прийомі всіх статинів. Повідомлення в цілому були класифіковані як несерйозні, з різною тривалістю до появи симптомів (від 1 доби до декількох років) і часом їх дозволу (медіана 3 тижні). Симптоми були оборотними і минали після відміни терапії статином. Наступні небажані явища повідомлялися при застосуванні деяких статинів:

- порушення сну, включаючи кошмарні сновидіння;

- сексуальна дисфункція, гінекомастія.

Лабораторні показники

Є рідкісні сообщения про розвиток вираженого і стійкого підвищення активності "печінкових" трансаміназ. Також повідомлялось про підвищення активності лужної фосфатази і гамма-глутамілтранспептидази. Відхилення в показниках функціональних печінкових проб, зазвичай слабо виражені і носять минущий характер. Є відомості про випадки підвищення активності КФК (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ).

Повідомлялося про підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну (HbAlc) і концентрації глюкози в сироватці крові натщесерце при прийомі статинів, включаючи препарат Зоко��®.

Діти та підлітки (10-17 років)

У клінічному дослідженні за участю пацієнтів у віці 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією профіль безпеки і переносимості лікування у групі, яка приймала препарат Зокор®, був співставним із профілем безпечності та переносимості лікування у групі, що приймала плацебо (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ, Застосування у дітей та підлітків віком 10-17 років).

Передозування:

Повідомлялося про декілька випадків передозування; максимальна прийнята доза становила 3,6 р. Ні у одного пациента наслідків передозування не виявлено.

Для лікування передозування застосовуються загальні заходи, включаючи підтримуючу і симптоматичну терапію.

Особливості продажу

рецептурні

Особливі умови

Міопатія/Рабдоміоліз

Симвастатин, як і інші статини, може спричинити міопатію, яка проявляється у вигляді м'язового болю, болючості або слабкості та супроводжується зростанням активності КФК (більш ніж у 10 разів вище ВМН). Міопатія може проявлятися у формі рабдоміолізу, що іноді супроводжується вторинною гострої почечн��ї недостатністю, обумовленою міоглобінурією. У рідкісних випадках спостерігався летальний результат. Ризик розвитку міопатії збільшується при підвищенні концентрації в плазмі крові речовин, що володіють інгібуючим дією відносно ГМГ-КоА-редуктази. Фактори ризику розвитку міопатії включають літній вік (65 років і старше), жіноча стать, неконтрольований гіпотиреоз і порушення функції нирок.

Як і при лікуванні іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози. У клінічних дослідженнях (м��діана тривалість спостереження склала 4 роки) частота міопатії при застосуванні доз 20. 40 і 80 мг на добу становила 0,03%, 0,08% і 0,61% відповідно. У цих дослідженнях пацієнти перебували під ретельним наглядом, а ряд препаратів, які можуть взаємодіяти з симвастатином, не застосовувався.

У клінічному дослідженні, в якому пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі приймали препарат Зокор® у дозі 80 мг на добу (середня тривалість спостереження 6,7 років), частота міопатії становить приблизно 1,0%, а у пацієнтів, що приймали препарат �� дозі 20 мг на добу - 0,02%. Приблизно половина випадків розвитку міопатії була зареєстрована протягом першого року лікування. Частота розвитку міопатії протягом кожного наступного року лікування становила приблизно 0,1%.

У пацієнтів, які приймають препарат Зокор® у дозі 80 мг на добу, ризик розвитку міопатії вище, ніж при застосуванні інших статинів, що викликають порівнянне зниження концентрації ХС ЛПНЩ. Отже, препарат Зокор® у дозі 80 мг на добу слід призначати тільки пацієнтам з високим ризиком серцево-судинних ускладнень, у ко��орых терапія препаратом у більш низьких дозах не дозволила досягти бажаного терапевтичного ефекту, а передбачувана користь лікування перевищує можливий ризик. Якщо пацієнту, який приймає препарат Зокор® у дозі 80 мг, потрібне лікування іншим препаратом, який може взаємодіяти з симвастатином, то необхідно знизити дозу препарату Зокор® або призначити інший статин, що володіє меншим потенціалом до можливої лікарської взаємодії (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ; СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ДОЗИ).

Всі пацієнти, які починают терапію препаратом Зокор®, а також пацієнти, котрим необхідно збільшити дозу препарату, повинні бути попереджені про можливість виникнення міопатії та поінформовані про необхідність негайного звернення до лікаря у випадку виникнення будь-яких незрозумілих м'язового болю, болючості у м'язах або м'язової слабкості. Терапія препаратом Зокор® повинна бути негайно припинена, якщо міопатія підозрюється або діагностована. Наявність перерахованих вище симптомів та/або більш ніж 10-кратне порівняно з ВМН підвищення активності КФК указывают на наявність міопатії. У більшості випадків після негайного припинення прийому препарату Зокор® симптоми міопатії зникають, а активність КФК знижується. У пацієнтів, які розпочинають приймати препарат Зокор® або переходять на підвищені дози препарату, доцільно періодичне визначення активності КФК, однак немає гарантій, що такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.

Багато пацієнтів, які перенесли рабдоміоліз під час терапії препаратом Зокор®, мали ускладнений анамнез, у тому числі порушення функції нирок, як правило, внаслідок цукрового діабету. Такі пацієнти потребують більш ретельного спостереження.

Терапія препаратом Зокор® повинна бути тимчасово припинено за кілька днів до виконання великих хірургічних втручань, а також у післяопераційному періоді.

У клінічному дослідженні, в якому пацієнти з високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань приймали симвастатин у дозі 40 мг 1 раз на добу (медіана тривалості спостереження 3,9 років), частота розвитку міопатії була приблизно 0,24% серед пацієнтів й індустріальнтов китайської національності (n=5468) і 0,05% серед пацієнтів іншої національності (n=7367). Незважаючи на те, що в даному клінічному дослідженні єдиними представниками монголоїдної раси були пацієнти китайської національності, необхідно дотримуватися обережності при призначенні симвастатину пацієнтам монголоїдної раси, зокрема призначати його в низьких дозах.

Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні препарату Зокор® з наступними лікарськими засобами.

Протипоказані ком��инации лікарських засобів

- Сильні інгібітори ізоферменту CYP3A4. Супутня терапія сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 у терапевтичних дозах (наприклад, ітраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, інгібіторами протеази ВІЛ, боцепревиром, телапревиром, нефазодоном або препаратами, що містять кобицистат) протипоказана. Якщо уникнути короткочасного лікування сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 не можна, терапію препаратом Зокор® слід перервати на период їх застосування (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ; ВЗАЄМОДІЮ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

- Гемфіброзил, циклоспорин або даназол. Одночасне застосування цих препаратів з препаратом Зокор® протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ; ВЗАЄМОДІЮ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Інші лікарські засоби

- Інші фібрати. У пацієнтів, які приймають фібрати, крім гемфиброзила (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ) або фенофибрата, доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу. При одночасному застосуванні симвастатіна і фенофибрата ризик розвитку міопатії не перевищує суму ризиків при лікуванні кожним препаратом окремо. Призначати фенофібрат у комбінації із симвастатином слід обережно, так як обидва препарати можуть викликати розвиток міопатії. Приєднання терапії фібратами до терапії симвастатином, як правило, приводить до невеликого додаткового зниження концентрації ХС ЛПНЩ, однак дозволяє досягти більш вираженого зниження концентрації ТГ і підвищення концентрації ХСЛПВП. У невеликих коротких клінічних дослідженнях, в яких обидва викл��рата застосовували під ретельним наглядом, комбінована терапія фібратами з симвастатином не супроводжувалася розвитком міопатії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

- Аміодарон. У пацієнтів, які приймають аміодарон, доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

- Блокатори "повільних" кальцієвих каналів. У пацієнтів, які приймають верапаміл, днлтиазем або амлодипін, доза симвастатнна не повинна перевищувати 20 мг на добу (див. ВЗАЄМОДІЮ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

- Ломитапид. У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають ломитапид, доза симвастатнна не повинна перевищувати 40 мг на добу (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

- Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A4. При одночасному застосуванні препаратів, що володіють помірною інгібуючої активності відносно ізоферменту CYP3A4, і симвастатнна, особливо у високих дозах, може підвищитися ризик розвитку міопатії. При одночасному застосуванні симвастатнн�� з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 може знадобитися корекція дози симвастатнна.

- Фузидова кислота. Одночасне застосування фузидової кислоти і симвастатнна може підвищити ризик розвитку міопатії (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Не рекомендується одночасне застосування симвастатнна і фузидової кислоти. Якщо застосування системних препаратів фузидової кислоти вважається необхідним, препарат Зокор® повинен бути скасовано на період проведення даної терапії. У виняткових випадках, коли не��бходима тривала терапія системними препаратами фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, можливість одночасного застосування препарату Зокор® і фузидової кислоти повинна розглядатися індивідуально в кожному окремому випадку і комбінована терапія має проводитися під ретельним медичним наглядом.

- Нікотинова кислота (у ліпідснизуючих дозах не менш 1 г/добу). При одночасному застосуванні препарату Зокор® та нікотинової кислоти у ліпідснизуючих дозах (не менше 1 г/добу) описані випадки розвитку ��иопатии/рабдоміолізу. У клінічному дослідженні (медіана тривалості спостереження 3,9 років) за участю пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних захворювань і добре контрольованої концентрацією ХС-ЛПНЩ із застосуванням симвастатину в дозі 40 мг/добу з або без езетімібу 10 мг/добу було показано відсутність додаткового позитивного ефекту на наслідки серцево-судинних захворювань при одночасному застосуванні нікотинової кислоти в ліпідснизуючих дозах (не менше 1 г/добу). Таким чином, перевага одночасного застосування симвастатіна з нікотиновою кислотою в ліпідснизуючих дозах (не менше 1 г/добу) має бути ретельно зважено щодо потенційних ризиків комбінованої терапії. Крім того, в даному дослідженні частота розвитку міопатії становить приблизно 0,24% серед пацієнтів китайської національності при прийомі симвастатину в дозі 40 мг або симвастатину/езетімібу в дозі 40/10 мг порівняно з 1,24% серед пацієнтів китайської національності при прийомі симвастатину в дозі 40 мг або симвастатину/езетімібу в дозі 40/10 мг одночасно з ларопипрантом/никотинової кислотою уповільненого вивільнення у дозі 40 мг/2 р. Незважаючи на те, що в даному клінічному дослідженні єдиними представниками монголоїдної раси були пацієнти китайської національності, не рекомендується одночасне застосування симвастатину з нікотиновою кислотою в ліпідснизуючих дозах (не менше 1 г/добу) у пацієнтів монголоїдної раси, оскільки частота розвитку міопатії вище у пацієнтів китайської національності, ніж у пацієнтів інших національностей (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).

Вплив на печінка

У деяких дорослих пацієнтів, які приймали препарат Зокор®, спостерігалося стійке підвищення активності "печінкових" ферментів (більш ніж у 3 рази вище ВМН). При припинення або переривання терапії препаратом Зокор® активність "печінкових" трансаміназ звичайно поступово поверталася до вихідного рівня. Підвищення активності "печінкових" трансаміназ не було пов'язано з жовтяницею або іншою клінічною симптоматикою. Реакцій підвищеної чутливості виявлено не було. Деякі з зазначених вище пацієнтів і��їли відхилення в результатах функціональних печінкових проб до початку лікування препаратом Зокор® та/або зловживали алкоголем.

Перед початком лікування, а потім відповідно до клінічних показань, всім пацієнтам рекомендується проводити дослідження функції печінки. Пацієнтам, у яких планується підвищити дозу препарату Зокор® до 80 мг на добу, слід проводити додаткові дослідження функції печінки перш, ніж перейти до прийому зазначеної дози, потім через 3 місяці після початку його застосування і далі регулярно повт��рять (наприклад, 1 раз у півроку) протягом першого року лікування. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам з підвищеною активністю "печінкових" трансаміназ. Цим пацієнтам необхідно повторити дослідження функції печінки найближчим часом і в подальшому проводити регулярно до нормалізації активності "печінкових" трансаміназ. У тих випадках, коли активність "печінкових" трансаміназ наростає, особливо при стійкому перевищенні ВМН в 3 рази, препарат слід відмінити. Причиною підвищення активності аланинаминотрансферази (АЛТ) може бути пошкодження м'язів, тому зростання активності АЛТ і КФК може вказувати на розвиток міопатії (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ, Міопатія/Рабдоміоліз).

Були отримані рідкісні післяреєстраційні повідомлення про фатальних і нефатальних випадки розвитку печінкової недостатності у пацієнтів, які приймають статини, в тому числі симвастатин. Якщо при лікуванні препаратом Зокор® розвивається важке ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею, необхідно негайно припинити терапію. Якщо інший причини розвитку даної патології не було виявлено, повторне призначення препарату Зокор® протипоказано.

У пацієнтів, які зловживають алкоголем і/або пацієнтів з порушенням функції печінки препарат слід застосовувати з особливою обережністю. Активне захворювання печінки або нез'ясоване підвищення активності "печінкових" трансаміназ є протипоказаннями до призначення препарату Зокор®.

В процесі лікування препаратом Зокор®, як і при лікуванні іншими гіполіпідемічними засобами, спостерігалося помірне (пр��вышающее ВМН менш ніж у 3 рази) збільшення активності "печінкових" трансаміназ. Ці зміни з'являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами та не вимагали припинення лікування.

Офтальмологічне обстеження

Дані сучасних тривалих клінічних досліджень не містять інформації щодо несприятливого впливу препарату Зокор® на кришталик ока людини.

Застосування у дітей та підлітків віком 10-17 років

Беость і ефективність застосування препарату Зокор® у дітей і підлітків віком 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією були оцінені у контрольованих клінічних дослідженнях з участю хлопців 10-17 років і дівчат 10-17 років не менше ніж через 1 рік після менархе. У пацієнтів дитячого віку, що приймали препарат Зокор®, профіль небажаних явищ був порівнянний з таким у пацієнтів, які приймали плацебо. Застосування препарату Зокор® у дозі більше 40 мг на добу не вивчався у пацієнтів дитячого та підліткового віку. В данному дослідженні не спостерігалося помітного впливу прийому препарату Зокор® на зріст і статеве дозрівання юнаків і дівчат або якогось впливу на тривалість менструального циклу у дівчат. Дівчата мають бути проконсультовані щодо належних методи контрацепції під час лікування препаратом Зокор® (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ; ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ВАГІТНОСТІ І В ПЕРІОД ГРУДНОГО ВИГОДОВУВАННЯ). Застосування препарату Зокор® не вивчався у дітей молодше 10 років і у дівчат 10-17 років до менархе.

Застосування у пацієнтів літнього віку
> У пацієнтів у віці старше 65 років ефективність препарату Зокор®, оцінена за рівнем зниження концентрації ЗХС і ХС ЛПНЩ, була подібною ефективністю, що спостерігалася в популяції в цілому. Достовірного збільшення частоти небажаних явищ або зміни лабораторних показників не спостерігалося. Однак у клінічному дослідженні застосування препарату Зокор® у дозі 80 мг на добу у пацієнтів старше 65 років спостерігався підвищений ризик розвитку міопатії порівняно з пацієнтами віком до 65 років.

Вплив на здатність керувати transpose. пор. і хутро.:

Препарат Зокор® не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Тим не менш, при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами, слід брати до уваги, що у післяреєстраційному періоді повідомлялося про рідкісні випадки розвитку запаморочення.

Свідчення

Пацієнти з ішемічною хворобою серця або з високим ризиком ІХС

У пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (за наявності гіперліпідемії або без неї), наприклад, у п��циентов цукровий діабет, пацієнтів з інсультом або іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів із захворюваннями периферичних судин або пацієнтів з ІХС або схильністю до ІХС препарат Зокор® показаний для:

- Зниження ризику загальної смертності за рахунок зниження смертності в результаті ІХС.

- Зменшення ризику серйозних судинних та коронарних ускладнень:

- нефатальный інфаркт міокарда,

- коронарна смерть,

- інсульт,

- процедури реваскуляризації.

- Уменьш��ня ризику необхідності проведення хірургічних втручань по відновленню коронарного кровотоку (аорто-коронарне шунтування і черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика).

- Зменшення ризику необхідності проведення хірургічних втручань по відновленню периферичного кровотоку та інших видів некоронарной реваскуляризації.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

- Захворювання печінки в активній фазі або стійке підвищення активності "п��ченочных" трансаміназ у плазмі крові неясної етіології.

- Вагітність або період годування груддю.

- Вік до 18 років (за винятком дітей і підлітків 10-17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) (див. ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ).

- Непереносимість лактози, дефіциту лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція.

- Супутнє лікування сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (ітраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази, боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном і препаратами, що містять кобицистат) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ; особливості застосування, Міопатія/Рабдоміоліз).

- Супутнє лікування гемфіброзилом, циклоспорином або даназолом (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ; особливості застосування, Міопатія/Рабдоміоліз).

З обережністю:

Пацієнти, які перенесли рабдоміоліз під час терапії препаратом Зокор® з ускладненим анамнезом (порушення функції нирок, як правило, внаслідок сахарного діабету) вимагають більш ретельного спостереження, і терапія симвастатином повинна бути тимчасово припинена у пацієнтів за кілька днів до виконання великих хірургічних втручань, а також у післяопераційному періоді; у пацієнтів зі стійкою підвищеною активністю сироваткових трансаміназ (перевищує у 3 рази верхню межу норми) препарат слід відмінити; при тяжкій нирковій недостатності (КК < 30 мл/хв) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату у дозах >10мг на добу і, у випадку необхідний��ності, слід призначати їх з обережністю; при зловживанні алкоголем до початку лікування.

Вагітність та лактація:

Препарат Зокор® протипоказаний вагітним. Так як безпечність для вагітних не доведена і немає даних, що лікування препаратом під час вагітності приносить очевидну користь, прийом препарату слід негайно припинити при настанні вагітності. Зокор® слід призначати жінкам дітородного віку лише у тих випадках, коли ймовірність вагітності дуже мала. Застосування препарату Зокор® у врім'я вагітності може знизити концентрацію мевалоната (попередник у біосинтезі холестерину) у плода. Атеросклероз є хронічним захворюванням і зазвичай припинення прийому гіполіпідемічних препаратів під час вагітності має незначний вплив на довгострокові ризики, пов'язані з первинною гіперхолестеринемією. У зв'язку з цим препарат Зокор® не повинен застосовуватися у жінок, які вагітні, намагаються завагітніти або підозрюють, що вони вагітні. Лікування препаратом Зокор® повинно бути призупинено на весь срок вагітності або вагітність не діагностована, а сама жінка попереджена про можливу небезпеку для плода (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).

Дані про виділення симвастатину і його метаболітів з грудним молоком відсутні. При необхідності призначення препарату Зокор® жінки в період лактації слід враховувати, що багато лікарських препаратів виділяються з грудним молоком, і є загроза розвитку серйозних несприятливих реакцій. Внаслідок цього при годуванні груддю прийом препарату слід припинити.

Лікарська взаємодія

Протипоказані комбінації лікарських засобів

Протипоказана супутня терапія наступними лікарськими засобами.

Сильні інгібітори ізоферменту CYP3A4. Симвастатин метаболізується ізоферментом CYP3A4, але не інгібує активність цього изофермепта. Це дозволяє припустити, що прийом симвастатину не чинить впливу на концентрацію в плазмі крові лікарських засобів, що метаболізуються під дією ізоферменту CYP3A4. Сильні інгібітори ізоферменту CYP3A4 збільшують ризик розвитку миопатії за рахунок зниження швидкості виведення симвастатину. Одночасне застосування сильних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, ітраконазолу, кегокопазола, позаконазола, вориконазола, еритроміцину, кларитроміцину, телітроміцину, інгібіторів ВІЛ-протеази, боцепревира, телапревира, нефазодона, препаратів, що містять кобицистат) і симвастатину протипоказане (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ; особливості застосування, Міопатія/Рабдоміоліз).

Гемфіброзил, циклоспорин або даназол.

См. ПРОТИПОКАЗАННЯ; особливості застосування, Міопатія/Рабдоміоліз.
/> Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Інші фібрати. Ризик розвитку міопатії збільшується при одночасному застосуванні симвастатину з гемфіброзилом (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ) та іншими фибразами (крім фенофибрата). Дані гіполіпідемічні засоби здатні спричиняти міопатію в монотерапії. При одночасному застосуванні симвастатину з фенофибратом ризик розвитку міопатії не перевищував суму ризиків при монотерапії кожним препаратом (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ; особливості застосування, Міопатія/Рабдоміоліз).

Аміодарон. Ризик ��розвитку міопатії/рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аміодарону з симвастатином. У клінічному дослідженні частота розвитку міопатії у пацієнтів, що приймали одночасно симвастатин у дозі 80 мг і аміодарон, склала 6% (див. СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ І ДОЗИ: особливості застосування, Міопатія/Рабдоміоліз).

Блокатори "повільних" кальцієвих каналів. Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні верапамілу, дилтіазему або амлодипіну з симвастатином (див. СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ДОЗИ; ОСОБЛИВІ УКАЗАНИ��, Міопатія/Рабдоміоліз).

Ломитапид. Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу може підвищуватися при одночасному застосуванні ломитапида з симвастатином (див. СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ ТА ДОЗИ; особливості застосування, Міопатія/Рабдоміоліз).

Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A4 (наприклад, дронедарон). При одповременном застосуванні препаратів, що володіють помірною інгібуючої активності відносно ізоферменту CYP3A4, і симвастатину, особливо у високих дозах, може підвищитися ризик розвитку міопатії (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ, Міопатія/Рабдоміоліз). Прі одночасному застосуванні препарату Зокор®, і помірних інгібіторів ізоферментів CYP3A4 може знадобитися зниження дози препарату Зокор® .

Ранолазин (слабкий інгібітор ізоферменту CYP3A4). При одночасному застосуванні ранолазина і симвастатину може підвищитися ризик розвитку міопатії (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ, Міопатія/Рабдоміоліз). При одночасному застосуванні препарату Зокор® і ранолазина може знадобитися зниження дози препарату Зокор®.

Інгібітори транспортного білка ОАТР1В1. Гидроксикислота симвастатину є субрахункахтратом транспортного білка ОАТР1В1. Одночасне застосування інгібіторів транспортного білка ОАТР1В1 і симвастатину може призвести до збільшення плазмової концентрації гідроксикислоти симвастатину і підвищення ризику розвитку міопатії (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ; особливості застосування, Міопатія/Рабдоміоліз).

Фузидова кислота. При одночасному застосуванні фузидової кислоти і симвастатину може підвищитися ризик розвитку міопатії (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ, Міопатія/Рабдоміоліз).

Нікотинова кислота (не менше 1 г/добу). При одночасному застосуванні зимвастатина та нікотинової кислоти у ліпідснизуючих дозах (не менше 1 г/добу) описані випадки розвитку міопатії/рабдоміолізу (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ, Міопатія/Рабдоміоліз).

Колхіцин. При одночасному застосуванні колхіцину та симвастатину у пацієнтів з нирковою недостатністю описані випадки розвитку міопатії і рабдоміолізу.

При комбінованій терапії даними препаратами такі пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом.

Непрямі антикоагулянти (похідні кумарину). Симвастатин у дозі 20-40 мг на добу потенрілої ефект кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, визначений як міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) зростає від вихідного рівня 1,7 до 1,8 у здорових добровольців і від 2,6 до 3,4 у пацієнтів з гіперхолестеринемією. У пацієнтів, що приймають кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час повинен визначатися до початку терапії симвастатином, а також досить часто в початковий період лікування для виключення значних змін цього показника. Як тільки досягається стабільний показник МНВ, його подальший визначення слід проводити з інтервалами, рекомендованими для контролю пацієнтів, що отримують терапію антикоагулянтами. При зміні дози симвастатину або після його скасування також рекомендується регулярне вимірювання протромбінового часу. У пацієнтів, які не приймали антикоагулянти, терапія симвастатином не була пов'язана з виникненням кровотеч або змінами протромбінового часу.

Інші види взаємодії

Сік грейпфрута містить один або більше компонентів, які інгібують ізофермент CYP3A4 і можуть підвисить концентрацію в плазмі крові препаратів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4. При вживанні соку у звичайному кількості (1 склянка 250 мл на день) цей ефект мінімальний (спостерігається збільшення активності інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази на 13% при оцінці значення AUC) і не має клінічного значення. Проте вживання соку грейпфрута у великих обсягах значно підвищує активність інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові. У зв'язку з цим необхідно уникати вживання соку грейпфрута при терапії симвастатином (див. ОСОБЛИВІ УКАЗУНЯ, Міопатія/Рабдоміоліз).