Дозировка
Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией и/или радиотерапией Выбор режима дозирования определяется эметогенностью противоопухолевой терапии. Взрослые При умеренной эметогенной химиотерапии или радиотерапии препарат вводят в дозе 8 мг в/в (струйно медленно) или в/м непосредственно перед началом химио- или радиотерапии. Пациентам, получающим высокоэметогенную химиотерапию, например, цисплатин в высоких дозах, Зофран® может назначаться в виде однократной в/в или в/м инъекции в дозе 8 мг непосредственно перед проведением химиотерапии. Зофран® в дозе от 8 мг до 32 мг необходимо вводить только путем в/в инфузии после растворения препарата в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или в другом совместимом инфузионном растворе в течение 15 мин и более. Другой способ заключается во введении Зофрана в дозе 8 мг медленно в/в или в/м непосредственно перед химиотерапией с последующим назначением двух инъекций препарата в/в или в/м в дозе 8 мг с интервалом 2-4 ч или использовании постоянной инфузии препарата со скоростью 1 мг/ч в течение 24 ч. В случае проведения высокоэметогенной противоопухолевой терапии эффективность Зофрана может быть усилена дополнительным однократным в/в введением дексаметазона фосфата натрия в дозе 20 мг до начала химиотерапии. Пероральные или ректальные лекарственные формы Зофрана рекомендованы для предотвращения отсроченной или продолжающейся рвоты по истечении первых суток после проведения химиотерапии. Дети и подростки (в возрасте от 6 мес до 17 лет) Детям с площадью поверхности тела менее 0.6 м2 начальную дозу 5 мг/м2 вводят в/в непосредственно перед проведением химиотерапии, с последующим приемом Зофрана внутрь в дозе 2 мг (в форме сиропа) через 12 ч. В течение 5 дней после курса лечения терапию продолжают, принимая Зофран® внутрь в дозе 2 мг 2 Детям с площадью поверхности тела 0.6-1.2 м2 Зофран® вводят в/в однократно в дозе 5 мг/м2 непосредственно перед проведением химиотерапии, с последующим приемом препарата внутрь в дозе 4 мг через 12 ч. Прием Зофрана® внутрь в дозе 4 мг 2 может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии. Детям с площадью поверхности тела более 1.2 м2 начальную дозу 8 мг вводят в/в непосредственно перед проведением химиотерапии, с последующим приемом препарата внутрь в дозе 8 мг через 12 ч. Прием Зофрана внутрь в дозе 8 мг 2 может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии. В качестве альтернативы детям в возрасте 6 мес и старше Зофран® вводят в/в однократно в дозе 0.15 мг/кг (не более 8 мг) непосредственно перед проведением химиотерапии. Эту дозу можно вводить повторно каждые 4 ч, всего не более трех доз в общей сложности. Прием Зофрана внутрь в дозе 4 мг 2 может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии. Дозы не должны превышать рекомендованные для взрослых. Другие категории пациентов У пациентов пожилого возраста изменения режима дозирования не требуется.
Передозировка
В настоящее время мало данных о передозировке ондансетрона. В большинстве наблюдаемых случаев симптомы передозировки совпадали с нежелательными реакциями, возникающими при приеме Зофрана в рекомендованных дозах
Лекарственная форма
Раствор для в/в и в/м введения прозрачный, бесцветный, практически свободный от посторонних включений.
Состав
ондансетрона гидрохлорида дигидрат 2.5 мг
что соответствует содержанию ондансетрона 2 мг
Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат, натрия хлорид, вода д/и.
Фармакологическое действие
Противорвотный препарат, селективный антагонист серотониновых 5НТ3-рецепторов.
Ондансетрон является сильнодействующим высокоселективным антагонистом 5НТ3-рецепторов. Механизм подавления тошноты и рвоты точно не известен. При лучевой терапии и использовании химиотерапевтических препаратов возможно высвобождение серотонина (5НТ) в тонком кишечнике, вызывающего рвотный рефлекс через активацию 5НТ3-рецепторов и возбуждение афферентных окончаний блуждающего нерва. Ондансетрон блокирует инициацию этого рефлекса. Активация афферентных окончаний блуждающего нерва, в свою очередь, может вызвать выброс 5НТ в заднем поле дна четвертого желудочка (area postrema), и, следовательно, запустить рвотный рефлекс через центральный механизм. Таким образом, действие ондансетрона по подавлению тошноты и рвоты, спровоцированных цитотоксической химиотерапией и радиотерапией, по всей видимости, осуществляется благодаря антагонистическому воздействию на 5HТ3-рецепторы нейронов, расположенных как на периферии, так и в центральной нервной системе.
Ондансетрон не влияет на концентрацию пролактина в плазме крови.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его многократном введении.
Всасывание
Ондансетрон обладает одинаковым системным воздействием при в/м и в/в введении.
Распределение
Ондансетрон обладает умеренной способностью связываться с белками плазмы (70-76%). Распределение ондансетрона сходно при в/м и в/в введении у взрослых. Vd в состоянии равновесия составляет около 140 л.
Метаболизм
Ондансетрон метаболизируется, главным образом, в печени при участии нескольких ферментов. Отсутствие фермента CYP2D6 (полиморфизм спартеин/дебризохинового типа) не оказывает влияния на фармакокинетику ондансетрона.
Выведение
Ондансетрон выводится из системного кровотока, в основном, посредством метаболизма в печени. Менее 5% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. T1/2 ондансетрона как после в/м, так и после в/в введения составляет приблизительно 3 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика ондансетрона зависит от пола пациентов. У женщин отмечаются меньший системный клиренс и Vd (показатели скорректированы по массе тела), чем у мужчин.
В клиническом исследовании дети в возрасте от 1 до 24 мес (51 пациент) получали ондансетрон в дозе 0.1 мг/кг либо 0.2 мг/кг до хирургического вмешательства. У пациентов в возрасте от 1 до 4 мес клиренс был приблизительно на 30% меньше, чем у пациентов в возрасте от 5 до 24 мес, но сопоставим с данным показателем у пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (с коррекцией показателей в зависимости от массы тела). T1/2 в группе пациентов в возрасте 1-4 м в среднем составлял 6.7 ч; в возрастных группах 5-24 мес и 3-12 лет - 2.9 ч. У пациентов в возрасте от 1 до 4 мес коррекции дозы не требуется, поскольку применяется однократное в/в введение ондансетрона для лечения послеоперационной тошноты и рвоты у данной категории пациентов. Различия фармакокинетических параметров частично объясняются более высоким Vd у пациентов в возрасте от 1 до 4 мес.
В исследовании у детей в возрасте 3-12 лет (21 пациент), подвергавшихся плановым хирургическим вмешательствам под общей анестезией, абсолютные значения клиренса и Vd ондансетрона после однократного в/в введения в дозе 2 мг (от 3 до 7 лет) или 4 мг (от 8 до 12 лет) были снижены в сравнении со значениями у взрослых. Оба параметра повышались линейно в зависимости от массы тела, у пациентов в возрасте 12 лет эти значения приближались к значениям у взрослых. При коррекции значений клиренса и Vd в зависимости от массы тела эти параметры были близки в различных возрастных группах. Расчет дозы с учетом массы тела (0.1 мг/кг, максимально до 4 мг) компенсирует эти изменения и системную экспозицию ондансетрона у детей.
Был проведен популяционный фармакокинетический анализ у 74 пациентов в возрасте от 6 до 48 мес, которым в/в вводился ондансетрон в дозе 0.15 мг/кг каждые 4 ч в количестве 3 доз для купирования тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, и у 41 пациента в возрасте от 1 до 24 мес после хирургических вмешательств, ко
Побочные действия
Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности немедленного типа, в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; иногда - судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз /судорога взора/ и дискинезия) при отсутствии стойких клинических последствий; редко — головокружение во время быстрого в/в введения.
Со стороны органа зрения: редко - преходящие расстройства зрения (затуманенное зрение), главным образом, во время в/в введения; очень редко - транзиторная слепота, главным образом, во время в/в введения. Большинство случаев слепоты благополучно разрешились в течение 20 мин. Большинство пациентов получали химиотерапевтические препараты, содержащие цисплатин. В некоторых случаях транзиторная слепота была кортикального генеза.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение АД; часто - чувство жара или приливы; очень редко - транзиторные изменения ЭКГ, включая удлинение интервала QТ, преимущественно, при в/в введении.
Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; иногда — бессимптомное повышение печеночных проб (в основном, наблюдалось у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).
Местные реакции: часто - местные реакции в месте в/в введения.
Прочие: иногда - икота.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности к ондансетрону у пациентов, имеющих в анамнезе повышенную чувствительность к другим селективным антагонистам 5НТ3-рецепторов.
Поскольку известно, что ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстой кишке, в случае применения препарата у пациентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регулярное наблюдение.
Зофран® не следует вводить в одном шприце или в одном инфузионном растворе с другими лекарственными препаратами.
Использование в педиатрии
В настоящее время имеются ограниченные данные применения ондансетрона у детей в возрасте младше 1 мес.
влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Зофран® не обладает седативным эффектом и не влияет на способность пациентов управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Показания
предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией или радиотерапией, а также послеоперационной тошноты и рвоты.
Противопоказания
— беременность;
— лактация (грудное вскармливание);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями сердечного ритма и проводимости, пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы и пациентов со значительными электролитными нарушениями (очень редко при в/в введении Зофрана были зарегистрированы транзиторные изменения ЭКГ, включая удлинение интервала QТ).
Лекарственное взаимодействие
Нет данных о том, что ондансетрон индуцирует или ингибирует метаболизм других препаратов, часто назначаемых в комбинации с ним.
По данным специальных исследований установлено, что ондансетрон не взаимодействует с этанолом, темазепамом, фуросемидом, трамадолом и пропофолом.
Ондансетрон метаболизируется несколькими изоферментами системы цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2). В связи с многообразием изоферментов, способных метаболизировать ондансетрон, ингибирование изоферментов или уменьшение активности одного из изоферментов (например, при генетическом дефиците CYP2D6) обычно компенсируется другими изоферментами, в результате чего изменения общего клиренса ондансетрона или отсутствуют, или незначительны и практически не требуют коррекции дозы.
У больных, получающих мощные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин и рифампицин), концентрация ондансентрона в крови была пониженной.
(3911)
Дозування
Нудота і блювання, що спричинені хіміотерапією та/або радіотерапією Вибір режиму дозування визначається эметогенностью протипухлинної терапії. Дорослі При помірній эметогенной хіміотерапії або радіотерапії препарат вводять у дозі 8 мг в/в (струминно повільно) або в/м безпосередньо перед початком хіміотерапії або радіотерапії. Пацієнтам, які отримують високоеметогенну хіміотерапію, наприклад, цисплатин у високих дозах, Зофран® може призначатись у вигляді одноразової в/в або в/м ін'єкції в дозі 8 мг безпосередньо перед проведенням хіміотерапії. Зофран® у дозі від 8 мг до 32 мг необхідно вводити тільки шляхом в/в інфузії після розчинення препарату у 50-100 мл 0.9% розчину натрію хлориду або в іншому сумісному інфузійному розчині протягом 15 хв і більше. Інший спосіб полягає у введенні Зофрана в дозі 8 мг повільно в/в або в/м безпосередньо перед хіміотерапією з подальшим призначенням двох ін'єкцій препарату в/в або в/м у дозі 8 мг з інтервалом 2-4 год або використанні постійної інфузії препарату зі швидкістю 1 мг/год протягом 24 год У разі проведення высокоэметогенно�� протипухлинної терапії ефективність Зофрана може бути посилена додатковим одноразовим в/в введенням дексаметазону фосфату натрію в дозі 20 мг до початку хіміотерапії. Пероральні або ректальні лікарські форми Зофрана рекомендовані для запобігання відстроченої або триваючої блювання після перших діб після проведення хіміотерапії. Діти та підлітки (віком від 6 міс. до 17 років) Дітям з площею поверхні тіла менше 0.6 м2 початкову дозу 5 мг/м2 вводять в/в безпосередньо перед проведенням хіміотерапії, з наступ.ующим прийомом Зофрана всередину в дозі 2 мг (у формі сиропу) через 12 год. протягом 5 днів після курсу лікування терапію продовжують, приймаючи Зофран® внутрішньо у дозі 2 мг 2 Дітям з площею поверхні тіла 0.6-1.2 м2 Зофран® вводять в/в одноразово в дозі 5 мг/м2 безпосередньо перед проведенням хіміотерапії, з наступним прийомом препарату всередину в дозі 4 мг через 12 год. Прийом Зофрана® внутрішньо у дозі 4 мг 2 може бути продовжено ще протягом 5 днів після проведення курсу хіміотерапії. Дітям з площею поверхні тіла більше 1.2 м2 початкову дозу 8 мг вводять в/в непос��едственно перед проведенням хіміотерапії, з наступним прийомом препарату внутрішньо в дозі 8 мг через 12 год. Прийом Зофрана всередину в дозі 8 мг 2 може бути продовжено ще протягом 5 днів після проведення курсу хіміотерапії. В якості альтернативи дітям у віці 6 міс і старше Зофран® вводять в/в одноразово в дозі 0.15 мг/кг (не більше 8 мг, безпосередньо перед проведенням хіміотерапії. Цю дозу можна вводити повторно кожні 4 год, всього не більше трьох доз в цілому. Прийом Зофрана всередину в дозі 4 мг 2 може бути продовжено ще протягом 5 днів після ��роведения курсу хіміотерапії. Дози не повинні перевищувати рекомендовані для дорослих. Інші категорії пацієнтів У пацієнтів літнього віку зміни режиму дозування не потрібна.Передозування
В даний час мало даних про передозування ондансетрону. У більшості спостережуваних випадків симптоми передозування збігалися з небажаними реакціями, що виникають при прийомі Зофрана в рекомендованих дозах
Лікарська форма
Розчин для в/в і в/м введення прозорий, безбарвний, практично вільний від сторонніх у��винятків.Склад
ондансетрону гідрохлориду дигідрат 2.5 мг
що відповідає змісту ондансетрону 2 мг
Допоміжні речовини: лимонної кислоти моногідрат, натрію цитрат, натрію хлорид, вода д/в.Фармакологічна дія
Протиблювотний препарат, селективний антагоніст серотонінових 5НТ3-рецепторів.
Ондансетрон є сильнодіючим високоселективним антагоністом 5НТ3-рецепторів. Механізм придушення нудоти і блювоти точно не відомий. При променевій терапії та використання хіміотерапевтичних препаратів можливе вивільнення серотоніну (5НТ) у тонкому кишечнику, викликає блювотний рефлекс через активацію 5НТ3-рецепторів і збудження аферентних закінчень блукаючого нерва. Ондансетрон блокує ініціацію цього рефлексу. Активація аферентних закінчень блукаючого нерва, в свою чергу, може викликати викид 5НТ в задньому полі дна четвертого шлуночка (area postrema), і, отже, запустити блювотний рефлекс через центральний механізм. Таким чином, дія ондансетрону з придушення нудоти і блювоти, спровокованих цитотокс��чеський хіміотерапією і радіотерапією, по всій видимості, здійснюється завдяки антагонистическому дії на 5НТ3-рецептори нейронів, розташованих як на периферії, так і в центральній нервовій системі.
Ондансетрон не впливає на концентрацію пролактину в плазмі крові.Фармакокінетика
Фармакокінетичні параметри ондансетрону не змінюються при його багаторазовому введенні.
Всмоктування
Ондансетрон володіє однаковим системним впливом при в/м та в/в введенні.
Розподіл
Ондансетрон пробладает помірною здатністю зв'язуватися з білками плазми (70-76%). Розподіл ондансетрону подібно при в/м і в/в введення у дорослих. Vd в стані рівноваги становить близько 140 л.
Метаболізм
Ондансетрон метаболізується, головним чином, у печінці за участі декількох ферментів. Відсутність ферменту CYP2D6 (поліморфізм спартеїн/дебризохинового типу) не чинить впливу на фармакокінетику ондансетрону.
Виведення
Ондансетрон виводиться із системного кровотоку, в основному, за допомогою метаболізму в печінці. Менее 5% введеної дози виводиться в незміненому вигляді з сечею. T1/2 ондансетрону після в/м, так і після в/в введення становить приблизно 3 ч.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Фармакокінетика ондансетрону залежить від статі пацієнтів. У жінок відзначаються менший системний кліренс і Vd (скориговані показники по масі тіла), ніж у чоловіків.
У клінічному дослідженні діти у віці від 1 до 24 міс (51 пацієнт) отримували ондансетрон у дозі 0.1 мг/кг або 0.2 мг/кг до хірургічного втручання. У пацієнтів збіластея від 1 до 4 міс кліренс був приблизно на 30% менше, ніж у пацієнтів у віці від 5 до 24 міс, але порівняти з даним показником у пацієнтів у віці від 3 до 12 років (з корекцією показників в залежності від маси тіла). T1/2 у групі пацієнтів у віці 1-4 м в середньому становив 6.7 год; у вікових групах 5-24 міс і 3-12 років - 2.9 ч. У пацієнтів у віці від 1 до 4 міс корекції дози не потрібно, оскільки застосовується одноразове в/в введення ондансетрону для лікування післяопераційних нудоти і блювання у даної категорії пацієнтів. Відмінності фармакоки��етичних параметрів частково пояснюються більш високим Vd у пацієнтів у віці від 1 до 4 міс.
У дослідженні у дітей у віці 3-12 років (21 пацієнт), що піддавалися плановим хірургічним втручанням під загальною анестезією, абсолютні значення кліренсу і Vd ондансетрону після однократного в/в введення в дозі 2 мг (від 3 до 7 років) або 4 мг (від 8 до 12 років) були знижені в порівнянні зі значеннями у дорослих. Обидва параметра підвищувалися лінійно залежно від маси тіла, у пацієнтів у віці 12 років ці значення наближалися до значень у дорослих. При корекції значень кліренсу і Vd залежно від маси тіла ці параметри були близькі в різних вікових групах. Розрахунок дози з урахуванням маси тіла (0.1 мг/кг, максимально до 4 мг) компенсує ці зміни і системну експозицію ондансетрону у дітей.
Було проведено популяційний фармакокінетичний аналіз у 74 пацієнтів у віці від 6 до 48 міс, яким в/в вводився ондансетрон у дозі 0.15 мг/кг кожні 4 год у кількості 3 доз для купірування нудоти і блювання, спричинених хіміотерапією, і у 41 пацієнта у віці від 1 до 24 міс після хирургичес��їх втручань, доПобічні дії
З боку імунної системи: рідко - реакції гіперчутливості негайного типу, в ряді випадків тяжкого ступеня, включаючи анафілаксію.
З боку нервової системи: дуже часто - головний біль; іноді - судоми, рухові розлади (включаючи екстрапірамідні симптоми, такі як дистонія, окулогірний криз /судома погляду/ і дискінезія) при відсутності стійких клінічних наслідків; рідко — запаморочення під час швидкого в/в введення.
З боку органу зору: рідко - прехо��люблячі розлади зору (затуманений зір), головним чином, під час в/в введення; дуже рідко - транзиторна сліпота, головним чином, під час в/в введення. Більшість випадків сліпоти благополучно вирішилися протягом 20 хв. Більшість пацієнтів отримували хіміотерапевтичні препарати, що містять цисплатин. У деяких випадках транзиторна сліпота була кортикального генезу.
З боку серцево-судинної системи: іноді - аритмії, біль у грудній клітці, як що супроводжується, так і не супроводжується зниженням сегмента ST, брадикардія, зниження АТ; часто - відчуття жару або припливи; дуже рідко - транзиторні зміни ЕКГ, включаючи подовження інтервалу QT, переважно, при в/в введенні.
З боку травної системи: часто - запор; іноді — безсимптомне підвищення печінкових проб (в основному, спостерігалися у пацієнтів, які отримують хіміотерапію цисплатином).
Місцеві реакції: часто - місцеві реакції в місці в/в введення.
Інші: іноді - гикавка.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Є повідомлення про виникнення реакцій гіперчутливості до ондансетрону у пацієнтів, які мають в анамнезі підвищену чутливість до інших селективних антагоністів 5НТ3-рецепторів.
Оскільки відомо, що ондансетрон збільшує час проходження вмісту по товстій кишці, у разі застосування препарату у пацієнтів з симптомами підгострій кишкової непрохідності необхідно регулярне спостереження.
Зофран® не слід вводити в одному шприці або в одному інфузійному розчині з іншими лікарськими препаратами.
Використання в педіатрії
Нині є обмежені дані застосування ондансетрону у дітей у віці до 1 міс.
вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Зофран® не володіє седативним ефектом і не впливає на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.Свідчення
попередження і усунення нудоти і блювання, спричинених цитостатической хіміотерапією або радіотерапією, а також післяопераційної нудоти та блювання.Протипоказання
— вагітність;
— лактація (грудне вигодовування);
— підвищена чутливість до компонентів препарату.
З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів з порушеннями серцевого ритму і провідності, пацієнтів, які отримують антиаритмічні засоби і бета-адреноблокатори і пацієнтів зі значними електролітними порушеннями (дуже рідко при в/в введенні Зофрана були зареєстровані транзиторні зм��вання ЕКГ, включаючи подовження інтервалу QT).Лікарська взаємодія
Немає даних про те, що ондансетрон індукує або інгібує метаболізм інших препаратів, часто призначаються в комбінації з них.
За даними спеціальних досліджень встановлено, що ондансетрон не взаємодіє з етанолом, темазепамом, фуросемідом, трамадолом та пропофолом.
Ондансетрон метаболізується кількома ізоферментами системи цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2D6 та CYP1A2). У зв'язку з різноманіттям ізоферментів здатні метаболізувати онданс��трон, інгібування ізоферментів або зменшення активності одного з ізоферментів (наприклад, генетичний дефіцит CYP2D6) зазвичай компенсується іншими ізоферментами, в результаті чого зміни загального кліренсу ондансетрону або відсутні, або незначні і практично не потребують корекції дози.
У хворих, які отримують потужні індуктори CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін і рифампіцин), концентрація ондансентрона в крові була зниженою.
