Дозировка
При шизофрении и сходных психотических расстройствах рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг 1 раз/ Зипрексу можно принимать независимо от приема пищи. Терапевтические дозы колеблются в диапазоне 5-20 мг/ Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Увеличение дозы свыше стандартной, составляющей 10 мг/, рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. При острой мании при биполярном расстройстве рекомендуемая начальная доза препарата составляет 15 мг 1 раз/ Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне 5-20 мг/ Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния больного. Увеличение дозы свыше стандартной, составляющей 15 мг/, рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу следует постепенно, с интервалами минимум 24 ч. Пациентам пожилого возраста, а также при почечной недостаточности тяжелой степени или недостаточности функции печени средней степени тяжести препарат назначают в начальной дозе 5 мг/ Уменьшение начальной дозы рекомендуется для пациентов с комбинацией факторов (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), при которых возможно замедление метаболизма оланзапина.
Передозировка
Симптомы передозировки Очень частыми (частота > 10%) симптомами при передозировке оланзапина были тахикардия, возбуждение/агрессивность, расстройство артикуляции, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы). Другие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, артериальную гипертензию или гипотензию, аритмии (< 2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при острой передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 2000 мг. Медицинская помощь при передозировке Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Могут быть показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание\0009желудка,\0009назначение активированного угля). Совместное назначение активированного угля показало
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, с отпечатанной идентификационной надписью "LILLY 4117" на одной стороне
Состав
Активный компонент: оланзапин 10.00 мг; Вспомогательные вещества ядра таблеток:лактозы моногидрат 312,0 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза: гидроксипропилцеллюлоза экстра тонкая -30:70) 16,00 мг, кросповидон 20,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 40,00 мг, магния стеарат (растительный) 2,00 мг;
Вспомогательные вещества оболочки таблеток: гипромеллоза 8,00 мг, краситель белый смесь YS-1-18027-A (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80)\000916,32 мг, воск карнаубский следы,чернила голубые пищевые (шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, индигокармин) следы.
Фармакологическое действие
Оланзапин является антипсихотическим средством (нейролептиком) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем. В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ2А/С, 5НТЗ, 5НТ6; дофаминовым Dl, D2, D3, D4, D5; мускариновым Ml-5; адренергическим а1 и гистаминовым Н1 рецепторам. В экспериментах на животных было выявлено наличие антагонизма оланзапина по тношению к 5НТ, дофаминовым и холинергическим рецепторам. В условиях in vitro и in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5НТ2 рецепторов, в сравнении с дофаминовыми D2 рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А 10) дофаминергических нейронов, и в то же время оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую
активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении «анксиолитического» теста. Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (бред, галлюцинации и др.), так и негативных расстройств.
Фармакокинетика
После перорального приема оланзапин хорошо всасывается и его максимальная концентрация в плазме достигается через 5-8 часов. Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне от 1 мг до 20 мг показано, что концентрации оланзапина в плазме изменяются линейно и пропорционально дозе. Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления.
Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-дезметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. Оба метаболита в исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом - оланзапином. У здоровых добровольцев после перорального приема средний период полувыведения составил 33 часа (21-54 часа для 5-95%), а средний клиренс оланзапина в плазме - 26 л/ч (12-47 л/ч для 5-95%). Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от курения, пола и возраста (см. таблицу): Однако степень изменений периода полувыведения и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами. Достоверных различий между средними значениями периода полувыведения и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводится с мочой, в основном в форме метаболитов. У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени. При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл, с белками плазмы связывается около 93% оланзапина. Оланзапин в основном связывается с альбумином и с а1-кислотным-гликопротеином. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено. Активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 не влияет на метаболизм оланзапина.
Побочные действия
Со стороны ЦНС: нарушение походки (у больных с деменцией альцгеймеровского типа), сонливость, акатизия, головокружение; редко - судорожные припадки, ЗНС.
Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, периферические отеки.
Со стороны эндокринной системы: увеличение содержания пролактина (клинические проявления гиперпролактинемии отмечалось редко, в большинстве случаев нормализация уровня пролактина происходила без отмены оланзапина); в единичных случаях - гипергликемия, диабетическая кома, диабетический кетоацидоз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия; редко - брадикардия.
Со стороны пищеварительной системы: запоры, сухость во рту, повышение аппетита, повышение активности АЛТ и АСТ; редко - гепатит.
Дерматологические реакции: редко - фотосенсибилизация, сыпь.
Со стороны мочеполовой системы: редко - приапизм.
Со стороны системы кроветворения: эозинофилия; редко - лейкопения, тромбоцитопения.
Прочие: астения.
Наиболее частыми (> 1%) побочными эффектами, связанными с приемом оланзапина\0009во время\0009клинических
исследований, были сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение концентрации пролактина, холестерина, глюкозы,\0009триглицеридов,\0009глюкозурия,
повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, преходящее бессимптомное повышение активности аминотрансфераз печени, сыпь, астения, утомляемость, лихорадка, артралгия, увеличение активности щелочной фосфатазы, высокая активность гамма-глутамилтрансферазы, высокая концентрация мочевой кислоты, увеличение активности креатинфосфокиназы, отек.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Клиническое улучшение при лечении антипсихотическим средством может занимать от нескольких дней до нескольких недель и требует тщательного наблюдения за пациентом.
Суицид. Риск совершения суицидальной попытки пациентами с шизофренией и биполярным расстройством первого типа обусловлен самими\0009указанными
заболеваниями. В связи с этим на фоне проведения фармакотерапии требуется тщательное наблюдение за теми пациентами, у которых риск суицида особенно высок. При назначении оланзапина следует стремиться к минимизации количества таблеток, принимаемых пациентом, с тем, чтобы уменьшить риск передозировки. Злокачественный нейролептический синдром Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая оланзапин. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мышц, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение активности креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного\0009нейролептического синдрома или значительное необъяснимое повышение температуры тела без других симптомов злокачественного
нейролептического синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.
Поздняя дискинезия
В сравнительных исследованиях продолжительностью свыше 6 недель лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем применение галоперидола. Однако следует учитывать увеличение риска поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата. Психоз, связанный с деменцией и/или нарушениями поведения Оланзапин не показан для лечения психоза, связанного с деменцией и/или нарушениями поведения и не рекомендован для применения у данной группы пациентов из-за высокого уровня смертности и риска нарушения мозгового кровообращения. В плацебо-контролируемых исследованиях (продолжительность 6-12 недель) у пожилых пациентов (средний возраст 78 лет) с психозом, связанным с деменцией и/или нарушениями поведения, отмечалось в два раза более высокая частота случаев смерти у пациентов в группе оланзапина по сравнению с группой плацебо (3,5% и 1,5% соответственно). Более высокий уровень смертности не связан с дозой оланзапина (средняя доза 4,4 мг) или продолжительностью лечения. Факторы риска, которые могут влиять на предрасположенность этой группы пациентов к более высокой смертности при лечении оланзапином, включают возраст > 65 лет, дисфагию, седацию, недостаточное питание (истощение), обезвоживание, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).
Цереброваскулярные нежелательные явления (например,\0009инсульт, транзиторная
ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечались в тех же исследованиях оланзапина у пожилых пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях отмечалась в три раза более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина по сравнению с группой плацебо (1,3% против 0.4% соответственно). Все пациенты с цереброваскулярными нарушениями имели предшествующие факторы риска развития цереброваскулярных\0009нежелательных
явлений: возраст > 75 лет, сосудистая или смешанная деменция, отмечавшийся ранее случай цереброваскулярного нежелательного явления или транзиторной ишемической атаки, артериальная гипертония, курение, а также сопутствующие заболевания и/или приём препаратов, по времени связанные с цереброваскулярными\0009нежелательными явлениями. В ходе данных исследований эффективность оланзапина не была установлена.
Болезнь Паркинсона
Не рекомендуется применение оланзапина при лечении психозов, индуцированных приемом агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона.
В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма и галлюцинации отмечались очень часто (>10 %) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Эффективность при лечении психотических симптомов оланзапином у пациентов с болезнью Паркинсона не превышала плацебо. В данных клинических исследованиях пациенты должны были применять\0009противопаркинсонические
средства (агонисты дофамина) в наиболее низкой эффективной дозе и продолжать их прием в той же дозе на протяжении всего исследования. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг в сутки и могла быть увеличена до 15 мг в сутки по рекомендации врача.
Нарушения функции печени В отдельных случаях прием оланзапина, как правило, на ранних этапах терапии, сопровождался\0009транзиторным,
асимптоматическим повышением оказателей печеночных аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) в сыворотке крови. Отмечались редкие случаи гепатита. В очень редких случаях отмечался печеночный холестаз и иные сочетанные повреждения печени. Особая предосторожность необходима при увеличении активности аспартатаминотрансферазы и/или аланинаминотрансферазы в сыворотке крови у пациентов с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. Гипергликемия и сахарный диабет У пациентов с шизофренией отмечается более высокая распространенность диабета. Как и при приеме некоторых других антипсихотических препаратов отмечались случаи гипергликемии, диабета, обострения ранее существовавшего диабета, кетоацидоза и диабетической комы. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета в соответствии со следующими указаниями: измерение исходной концентрации глюкозы крови, через 12 недель после начала приема оланзапина и впоследствии ежегодно. У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, в том числе препарат Зипрекса®, необходимо проверять наличие признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия, слабость). Пациентам с сахарным диабетом или факторами риска возникновения сахарного диабета необходим регулярный мониторинг концентрации глюкозы крови. Необходимо проводить регулярный контроль массы тела: перед началом лечения, через 4, 8 и 12 недель после начала приема оланзапина и впоследствии каждые 3 месяца.
Изменение липидного профиля В ходе\0009плацебо-контролируемых исследований у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения липидного спектра (см. «Побочное действие»), особенно у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития расстройства липидного обмена. У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, в том числе препарат Зипрекса®, необходимо регулярно проверять липидный профиль в соответствии с рекомендациями: перед началом лечения, через 12 недель после начала приема оланзапина и впоследствии каждые 5 лет. Внезапная сердечная смерть По результатам постмаркетинговых наблюдений оланзапина были зафиксированы случаи внезапной смерти. Ретроспективное наблюдательное исследование выявило примерно двукратное увеличение риска внезапной смерти в группе оланзапина по сравнению с группой пациентов, не получавших нейролептики. В этом исследовании данные результаты по оланзапину были сопоставимы с таковыми по другим атипичным нейролептикам, включенным в анализ. Спонтанные сообщения о внезапной смерти в ходе постмаркетинговых наблюдений встречались редко.
Судороги
Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. Случаи судорог нечасто встречались у пациентов, принимающих оланзапин, и в большинстве этих случаев, в анамнезе пациентов имелись судороги или факторы риска по развитию судорог. Гематологические изменения Как и в случае применения других нейролептиков, следует проявлять осторожность при терапии оланзапином пациентов с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов в периферической крови, обусловленным различными причинами; с признаками угнетения или токсического нарушения функции костного мозга под воздействием лекарственных средств в анамнезе; с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе; с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием.
В клинических исследованиях применение оланзапина у пациентов с клозапин-зависимой нейтропенией\0009или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.
Отмена терапии
В случае одномоментной отмены оланзапина редко (> 0,01% и < 0,1%) сообщалось о резком развитии потливости, бессонницы, тремора, тревоги, тошноты и рвоты. Продолжительность интервала QT В клинических исследованиях нечасто (от 0,1% до 1%) отмечалось клинически значимое удлинение интервала QT (интервал QT с корректировкой Фридериция [QTcF] > 500 мс у пациентов с исходным показателем QTcF<500 мс) у пациентов, получавших оланзапин, на фоне отсутствия значимых различий с плацебо по частоте возникновения нежелательных явлений со стороны сердца. Однако, так же как и при применении других антипсихотических средств, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении оланзапина в сочетании с препаратами, способными удлинять интервал QT, особенно у пациентов пожилого возраста, с врожденным удлинением интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией и гипомагниемией. Общая активность в отношении центральной нервной системы (ЦНС)
С учётом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем. Постуральная гипотензия Постуральная гипотензия нечасто
наблюдалась в клинических исследованиях оланзапина у пожилых. Так же, как и при использовании других антипсихотических средств, в случае назначения оланзапина пациентам старше 65 лет рекомендуется периодически осуществлять контроль артериального давления.
Тромбоэмболия Нечасто (> 0,1% и < 1%) сообщалось о случаях временной связи между развитием венозной тромбоэмболии и терапией оланзапином. Наличие причинно-следственной связи между приемом
оланзапина и венозной тромбоэмболией не установлено. Однако\0009учитывая, что у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, требуется проводить совокупную оценку всех возможных факторов риска развития данного осложнения, в том числе, иммобилизации пациентов, и принимать необходимые меры по профилактике.
Лактоза
Таблетки препарата Зипрекса® содержат в своем составе лактозу. Пациентам с редкой наследственной\0009непереносимостью
галактозы, лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать оланзапин. Антихолинергическая активность Несмотря на то, что оланзапин проявлял антихолинергическую активность в исследованиях in vitro, при проведении клинических исследований терапия оланзапином
редко сопровождалась антихолинергическими побочнымиэффектами. Однако клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной\0009железы,
паралитической непроходимостью
кишечника, закрытоугольной глаукомой и подобными состояниями.
Дофаминергический антагонизм В условиях in vitro оланзапин проявляет
антагонизм в отношении дофамина и, как и другие нейролептики, теоретически может подавлять действие леводопы и агонистов дофамина.
Показания
Шизофрения у взрослых. Оланзапин показан для лечения обострений, поддерживающей и длительной противорецидивной терапии больных шизофренией и другими подобными психотическими расстройствами.
Биполярное аффективное расстройство у взрослых. Оланзапин в виде монотерапии или в комбинации с литием или вальпроатом показан для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз.
Оланзапин показан дляпредотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых оланзапин был эффективен при лечении маниакальной фазы. В комбинации с флуоксетином\0009оланзапин показан для лечения депрессивных состояний, связанных с биполярным расстройством.
Противопоказания
Установленная повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Противопоказан лицам до 18 лет.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозно-галактозная мальабсорбци.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность
Из-за недостаточного опыта применения оланзапина во время беременности, препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.
У новорожденных, чьи матери принимали нейролептики (включая оланзапин) в III триместре беременности, существует риск развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и симптомы синдрома «отмены», различные по тяжести и продолжительности. Сообщалось о случаях развития возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости,респираторного дистресс-синдрома и нарушения питания. В связи с этим новорожденные должны находиться под наблюдением.
Грудное вскармливание
В исследовании было выявлено, что оланзапин проникает в грудное молоко. Средняя дозировка, получаемая ребенком (мг/кг) при достижении равновесной концентрации у матери, составляла 1,8% дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью во время терапии оланзапином.
Лекарственное взаимодействие
Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении изофермента CYP1A2. Клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у пациентов, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности изофермента CYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Оланзапин не является потенциальным ингибитором активности изофермента CYP1A2. поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, в основном метаболизируемых при участии изофермента CYP1А2, не изменяется.
В клинических исследованиях показано, что однократное введение дозы оланзапина на фоне терапии следующими препаратами не сопровождалось подавлением метаболизма указанных лекарственных средств: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (изоферменты CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), варфарином (изофермент CYP2C19), теофиллином (изофермент CYP1A2) или диазепамом (изоферменты CYP3A4, CYP2C19).
Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина в сочетании с литием или биперидином.
На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось. Однако прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например, седативного действия.
Изучалось воздействие лекарственных препаратов на абсорбцию перорального оланзапина. Однократная доза алюминий-или магний- содержащего антацида или циметидина не нарушала биодоступность оланзапина при приеме внутрь.Одновременное применение активированного угля снижало
биодоступность оланзапина при приеме внутрь на 50-60%.
Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение максимальной концентрации оланзапина в среднем на 16% и снижение клиренса оланзапина в среднем на 16%. Степень влияния этого фактора значительно уступает выраженности индивидуальных различий в указанных показателях, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его назначении в комбинации с флуоксетином.
Флувоксамин, ингибитор изофермента CYP1A2, снижает клиренс оланзапина. Результатом этого является среднее увеличение Стах (максимальной
концентрации) оланзапина при введении флувоксамина на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин, среднее увеличение AUC (площади под кривой) оланзапина составляет 52% и 108% соответственно. Малые дозы оланзапина необходимо назначать пациентам, которые совместно получают лечение
флувоксамином.
В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования\0009глюкуронида\0009вальпроата
(основной путь метаболизма вальпроата). Вальпроат также незначительно влияет на метаболизм оланзапина in vitro. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроатом маловероятно.
По данным исследований in vitro, с использованием микросом печени человека, оланзапин также продемонстрировал крайне малый потенциал в подавлении активности следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A.
Необходимо проявлять осторожность при применении оланзапина у пациентов, употребляющих алкоголь или получающих лекарственные препараты, которые вызывают угнетение центральной нервной системы.
Совместное применение оланзапина с противопаркинсоническими средствами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.
Следует проявлять осторожность при применении оланзапина совместно с препаратами, способными удлинять интервал QTc.
(2852)
Дозування
При шизофренії та подібних психотичних розладах рекомендована початкова доза препарату становить 10 мг 1 раз/ Зипрексу можна приймати незалежно від прийому їжі. Терапевтичні дози коливаються в діапазоні 5-20 мг/ Добову дозу необхідно підбирати індивідуально залежно від клінічного стану хворого. Збільшення дози понад стандартної, яка становить 10 мг/, рекомендується проводити лише після відповідного клінічного обстеження пацієнта. При гострої манії при біполярному розладі рекомендована початкова доза препарату становить 15 мг 1 раз/ Терапевтичні дози оланзапина коливаються в діапазоні 5-20 мг/ Добову дозу необхідно підбирати індивідуально залежно від клінічного стану хворого. Збільшення дози понад стандартної, що становить 15 мг/, рекомендується проводити лише після відповідного клінічного обстеження пацієнта. Збільшувати дозу слід поступово, з інтервалами щонайменше 24 год. Пацієнтам літнього віку, а також при нирковій недостатності тяжкого ступеня або недостатності функції печінки средней ступеня тяжкості препарат призначають у початковій дозі 5 мг/ Зменшення початкової дози рекомендується для пацієнтів з комбінацією факторів (хворі жіночої статі, старечого віку, некурящі), при яких можливе уповільнення метаболізму оланзапина.Передозування
Симптоми передозування Дуже часті (частота > 10%) симптомами при передозуванні оланзапина були тахікардія, збудження/агресивність, розлад артикуляції, різні екстрапірамідні розлади і порушення свідомості різного ступеня тяжкості (від седативного еффекта до коми). Інші клінічно значущі наслідки передозування оланзапина включали делірій, судоми, злоякісний нейролептичний синдром, пригнічення дихання, аспірацію, артеріальну гіпертензію або гіпотензію, аритмія (< 2% випадків передозування) та зупинку серця і дихання. Мінімальна доза при гострому передозуванні з летальним результатом становила 450 мг, максимальна доза при гострому передозуванні із сприятливим результатом (виживання) - 2000 мг. Медична допомога при передозуванні Специфічного антидоту для оланзапина не існували��участь. Не рекомендується провокування блювання. Можуть бути показані стандартні процедури при передозуванні (промивання\0009желудка,\0009назначение активованого вугілля). Спільне призначення активованого вугілля показало
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, круглі, з видрукуваної ідентифікаційної написом "LILLY 4117" на одній стороніСклад
Активний компонент: оланзапін 10.00 мг; Допоміжні речовини ядра таблеток:лактози моногідрат 312,0 мг, гипролоза (гідроксипропілцелюлоза: гідро��сипропилцеллюлоза екстра тонка -30:70) 16,00 мг, кросповідон 20,0 мг, целюлоза мікрокристалічна 40,00 мг, магнію стеарат (рослинний) 2,00 мг;
Допоміжні речовини оболонки таблеток: гіпромелоза 8,00 мг, барвник білий суміш YS-1-18027-A (гіпромелоза, титану діоксид, макрогол 400, полісорбат 80)\000916,32 мг, віск карнаубський сліди,чорнила голубі харчові (шелак, етанол, ізопропанол, бутанол, пропіленгліколь, аміак водний, індигокармін) сліди.Фармакологічна дія
Оланзапін є антипсихотичним засобом (нейролептиком) з широким спектром фармакологічних впливу на ряд рецепторних систем. У доклінічних дослідженнях встановлено спорідненість оланзапина до серотонінових 5-НТ2А/С, 5НТЗ, 5НТ6; дофаминовым Dl, D2, D3, D4, D5; мускаринових Ml-5; адренергічною а1 і гістамінових Н1 рецепторів. В експериментах на тваринах було виявлено наявність антагонізму оланзапина за тношению до 5НТ, дофаминовым і холінергічними рецепторами. В умовах in vitro та in vivo оланзапін має більш вираженою спорідненістю і активністю відносно серотонінових 5НТ2 рецепторів, порівняно з дофаміновими D2 рецепторами. За даними електрофізіологічних досліджень оланзапін селективно зменшує збудливість мезолімбічних (а10) дофамінергічних нейронів, і в той же час чинить незначну дію на стриарные (А9) нервові шляхи, які беруть участь у регуляції моторних функцій. Оланзапін знижує умовний захисний рефлекс (тест, що характеризує антипсихотическую
активність) в більш низьких дозах, ніж дози, що спричиняють каталепсію (розлад, що відображає побічний вплив на моторну функцію). На відміну від інших нейролептиків, ола��запин посилює противотревожный ефект при проведенні «анксіолітичного» тесту. Оланзапін забезпечує статистично достовірну редукцію як продуктивних (марення, галюцинації і ін), так і негативних розладів.Фармакокінетика
Після перорального прийому оланзапін добре всмоктується і його максимальна концентрація в плазмі досягається через 5-8 годин. Всмоктуваність оланзапина не залежить від прийому їжі. У дослідженнях з різними дозами в діапазоні від 1 мг до 20 мг показано, що концентрації оланзапина в плазмі змінюються лінійно і ��ропорционально дозі. Оланзапін метаболізується в печінці в результаті процесів кон'югації і окислення.
Основним циркулюючим метаболітом є 10-N-глюкуронід, який теоретично не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Ізоферменти CYP1A2 і CYP2D6 цитохрому Р450 беруть участь в утворенні N-дезметил і 2-гідроксиметил метаболітів оланзапина. Обидва метаболіти в дослідженнях на тварин мали значно менш виражену фармакологічну активність in vivo, ніж оланзапін. Основна фармакологічна активність препарату проусловлена вихідною речовиною - оланзапином. У здорових добровольців після перорального застосування середній період напіввиведення становить 33 години (21-54 години для 5-95%), а середній кліренс оланзапина у плазмі - 26 л/год (12-47 л/год для 5-95%). Фармакокінетичні показники оланзапина варіюють залежно від куріння, статі і віку (див. таблицю): Однак ступінь змін періоду напіввиведення та кліренсу під впливом кожного з зазначених факторів значно поступається ступеня відмінностей цих показників між окремими особами. Достовірних відмінностей між середн��мі значеннями періоду напіввиведення та кліренсу оланзапина в плазмі у осіб з тяжкими порушеннями функції нирок, у порівнянні з особами з нормальною функцією нирок, не встановлено. Близько 57% міченого радіоізотопами оланзапина виводиться з сечею, в основному у формі метаболітів. У курців осіб з незначними порушеннями функції печінки кліренс оланзапина нижче, ніж у некурящих без порушення функції печінки. При концентрації в плазмі від 7 до 1000 нг/мл, з білками плазми зв'язується близько 93% оланзапина. Оланзапін в основному зв'язується з альбуміном і з ��1-кислотним-глікопротеїном. У дослідженні з участю осіб європейського, японського та китайського походження відмінностей у фармакокінетиці оланзапина, пов'язаних з расовою приналежністю, не встановлено. Активність ізоферменту CYP2D6 цитохрому Р450 не впливає на метаболізм оланзапина.Побічні дії
З боку ЦНС: порушення ходи (у хворих з деменцією альцгеймеровского типу), сонливість, акатизія, запаморочення; рідко - судомні напади, ЗНС.
З боку обміну речовин: збільшення маси тіла, периферичні набряки.
З боку ендокринної системи: збільшення вмісту пролактину (клінічні прояви гіперпролактинемії зазначалося рідко, в більшості випадків нормалізація рівня пролактину відбувалася без відміни оланзапина); у поодиноких випадках - гіперглікемія, діабетична кома, діабетичний кетоацидоз.
З боку серцево-судинної системи: ортостатична гіпотензія; рідко - брадикардія.
З боку травної системи: запори, сухість у роті, підвищення апетиту, підвищення активності АЛТ і АСТ; рідко - гепатит.
Дерм��тологические реакції: рідко - фотосенсибілізація, висип.
З боку сечостатевої системи: рідко - пріапізм.
З боку системи кровотворення: еозинофілія; рідко - лейкопенія, тромбоцитопенія.
Інші: астенія.
Найбільш частими (> 1%) побічними ефектами, пов'язаними з прийомом оланзапина\0009во час\0009клинических
досліджень, були сонливість, збільшення маси тіла, еозинофілія, підвищення концентрації пролактину, холестерину, глюкози,\0009триглицеридов,\0009глюкозурия,
підвищення апетиту, головокружение, акатизія, паркінсонізм, лейкопенія, нейтропенія, дискінезія, ортостатична гіпотензія, антихолінергічні ефекти, безсимптомне минуще підвищення активності амінотрансфераз печінки, висипання, астенія, стомлюваність, пропасниця, артралгія, збільшення активності лужної фосфатази, висока активність гамма-глутамілтрансферази, висока концентрація сечової кислоти, збільшення активності креатинфосфокінази, набряк.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Клінічне поліпшення при лікуванні антипсихотичним засобом може займати від декількох днів до декількох тижнів і вимагає ретельного спостереження за пацієнтом.
Суїцид. Ризик скоєння суїцидальної спроби пацієнтами з шизофренією і біполярним розладом першого типу обумовлений самими\0009указанными
захворюваннями. У зв'язку з цим на тлі проведення фармакотерапії потрібне ретельне спостереження за тими пацієнтами, у яких ризик суїциду особливо високий. При призначенні оланзапина слід прагнути до мінімізації кількості таблеток, що приймаються пацієнтом, з тим, щоб зменшити�� ризик передозування. Злоякісний нейролептичний синдром Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС) може розвиватися при лікуванні будь-якими нейролептиками, включаючи оланзапін. Клінічні прояви злоякісного нейролептичного синдрому включають значне підвищення температури тіла, ригідність м'язів, зміна психічного статусу і вегетативні порушення (нестабільний пульс або артеріальний тиск, тахікардія, аритмії, підвищене потовиділення). Додаткові ознаки можуть включати збільшення активності креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність. Клінічні прояви злоякісного\0009нейролептического синдрому або значне незрозуміле підвищення температури тіла без інших симптомів злоякісного
нейролептичного синдрому вимагають скасування всіх нейролептиків, включаючи оланзапін.
Пізня дискінезія
У порівняльних дослідженнях тривалістю понад 6 тижнів лікування оланзапином достовірно рідше супроводжувалося розвитком дискінезії, що вимагає медикамен��озной корекції, ніж застосування галоперидолу. Однак слід враховувати збільшення ризику пізньої дискінезії при тривалій терапії нейролептиками. При розвитку ознак пізньої дискінезії рекомендується зниження дози або відміна оланзапина. Симптоми пізньої дискінезії можуть наростати або маніфестувати після відміни препарату. Психоз, пов'язаний з деменцією та/або порушеннями поведінки Оланзапін не показаний для лікування психозу, пов'язаного з деменцією та/або порушеннями поведінки і не рекомендований для застосування у цієї групи пацієнтів з-за високого рівня смертності та ризику порушення мозкового кровообігу. У плацебо-контрольованих дослідженнях (тривалість 6-12 тижнів) у літніх пацієнтів (середній вік 78 років) з психозом, пов'язаним з деменцією та/або порушеннями поведінки, зазначалося в два рази більш висока частота випадків смерті у пацієнтів у групі оланзапина порівняно з групою плацебо (3,5% та 1,5% відповідно). Більш високий рівень смертності не пов'язаний з дозою оланзапина (середня доза 4,4 мг) або тривалістю лікування. Фактори ризику, які можуть впливати на схильність цієї групи пацієнтів до більш високої смертності при лікуванні оланзапином, включають вік > 65 років, дисфагію, седацию, недостатнє харчування (виснаження), зневоднення, поєднане застосування з бензодіазепінами або наявність патології легенів (наприклад, пневмонія з аспірацією або без неї).
Цереброваскулярні небажані явища (наприклад,\0009инсульт, транзиторна
ішемічна атака), включаючи летальні випадки, відзначалися в тих же дослідженнях оланзапина у літніх пацієнтів. У плацебо-контролюючийваних дослідженнях відзначалася в три рази більш висока частота цереброваскулярних небажаних явищ у пацієнтів у групі оланзапина порівняно з групою плацебо (1,3% проти 0.4% відповідно). Всі пацієнти з цереброваскулярними порушеннями мали попередні фактори ризику розвитку цереброваскулярних\0009нежелательных
явищ: вік > 75 років, судинна або змішана деменція, відзначався раніше випадок цереброваскулярного небажаного явища або транзиторної ішемічної атаки, артеріальна гіпертонія, куріння, а ттакож супутні захворювання та/або прийом препаратів, з часу пов'язані з цереброваскулярними\0009нежелательными явищами. У ході даних досліджень ефективність оланзапина не була встановлена.
Хвороба Паркінсона
Не рекомендується застосування оланзапина при лікуванні психозів, індукованих прийомом агоністів дофамінових рецепторів при хворобі Паркінсона.
У клінічних дослідженнях у пацієнтів з психозом, індукованим прийомом препарату (агоніста дофамінових рецепторів) при хворобі Паркінсона, посилення зимптомов паркінсонізму та галюцинації виникають дуже часто (>10 %) і з більш високою частотою, ніж у групі плацебо. Ефективність при лікуванні психотичних симптомів оланзапином у пацієнтів з хворобою Паркінсона не перевищувала плацебо. В даних клінічних дослідженнях пацієнти повинні були застосовувати\0009противопаркинсонические
кошти (агоністи дофаміну) в найнижчій ефективній дозі та продовжувати їх прийом в тій же дозі протягом усього дослідження. Початкова доза оланзапина становила 2,5 мг на добу і могла бути збільшеннядо 15 мг на добу за рекомендацією лікаря.
Порушення функції печінки В окремих випадках прийом оланзапина, як правило, на ранніх етапах терапії, супроводжувався\0009транзиторным,
асимптоматическим підвищенням оказателей печінкових амінотрансфераз (аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази) в сироватці крові. Відзначалися окремі випадки гепатиту. У дуже рідкісних випадках відзначався печінковий холестаз та інші поєднані пошкодження печінки. Особлива обережність необхідна при збільшенні активності аспартатаминотрансферази та/або аланінамінотрансферази в сироватці крові у пацієнтів із недостатністю функції печінки, із обмеженим функціональним резервом печінки або у пацієнтів, які отримують лікування потенційно гепатотоксичними препаратами. Гіперглікемія і цукровий діабет У пацієнтів з шизофренією відзначається більш висока поширеність діабету. Як і при прийомі інших антипсихотичних препаратів відмічалися випадки гіперглікемії, діабету, загострення раніше існуючого діабету, кетоацидозу та діабетичної коми. Рекомендується т��ательный клінічний моніторинг пацієнтів з діабетом та пацієнтів з факторами ризику розвитку діабету у відповідності з наступними вказівками: вимірювання вихідної концентрації глюкози крові, через 12 тижнів після початку прийому оланзапина і згодом щорічно. У пацієнтів, що приймають антипсихотичні препарати, в тому числі препарат Зипрекса®, необхідно перевіряти наявність ознак і симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, полифагия, слабкість). Пацієнтам з цукровим діабетом або факторами ризику виникнення сахарногпро діабету необхідний регулярний моніторинг концентрації глюкози крові. Необхідно проводити регулярний контроль маси тіла: перед початком лікування, через 4, 8 і 12 тижнів після початку прийому оланзапина і згодом через кожні 3 місяці.
Зміна ліпідного профілю У ході\0009плацебо-контрольованих досліджень у пацієнтів, які отримували оланзапін, спостерігалися небажані зміни ліпідного спектру (див. «Побічна дія»), особливо у пацієнтів з дислипидемией і у пацієнтів з факторами ризику розвитку розлади ліпідного обміну. У пац��нтів, що приймають антипсихотичні препарати, в тому числі препарат Зипрекса®, необхідно регулярно перевіряти ліпідний профіль у відповідності з рекомендаціями: перед початком лікування, через 12 тижнів після початку прийому оланзапина і згодом кожні 5 років. Раптова серцева смерть За результатами постмаркетингових спостережень оланзапина були зафіксовані випадки раптової смерті. Ретроспективне наглядова дослідження виявило приблизно дворазове збільшення ризику раптової смерті у групі оланзапина порівняно з групою пациентов, не отримували нейролептики. У цьому дослідженні дані результати по оланзапину були порівнянні з такими за іншим атипових нейролептиків, включених в аналіз. Спонтанні повідомлення про раптову смерть у ході постмаркетингових спостережень зустрічалися рідко.
Судоми
Оланзапін слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з судомами в анамнезі або схильних до впливу факторів, що знижують поріг судомної готовності. Випадки судом зустрічалися нечасто у пацієнтів, що приймають оланзапін, і в більшості цих випадків, в анамнезі пацієнтів були судоми або фактори ризику розвитку судом. Гематологічні зміни Як і у випадку застосування інших нейролептиків, слід проявляти обережність при терапії оланзапином пацієнтів зі зниженим кількістю лейкоцитів і/або нейтрофілів у периферичній крові, зумовленим різними причинами; з ознаками пригнічення або токсичного порушення функції кісткового мозку під впливом лікарських засобів в анамнезі; з пригніченням функції кісткового мозку, обумовленого супутнім захворюванням, радіотерапією або хіміотерапією в анамнезі; з гиперэозинофилией або миелопролиферативным захворюванням.
У клінічних дослідженнях застосування оланзапина у пацієнтів з клозапін-залежної нейтропенією\0009или агранулоцитозом в анамнезі не супроводжувалося рецидивами зазначених розладів.
Скасування терапії
У разі одномоментної відміни оланзапина рідко (> 0,01% і < 0,1%) повідомлялось про різке розвитку пітливість, безсоння, тремор, тривоги, нудоти і блювоти. Тривалість інтервалу QT У клінічних дослідженнях��дованиях нечасто (від 0,1% до 1%) відзначалося клінічно значуще подовження інтервалу QT (інтервал QT з коригуванням Фридериция [QTcF] > 500 мс у пацієнтів з вихідним показником QTcF<500 мс) у пацієнтів, які отримували оланзапін, на тлі відсутності значущих відмінностей з плацебо щодо частоти виникнення небажаних явищ з боку серця. Однак, так само як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів, рекомендується дотримуватись обережності при призначенні оланзапина у поєднанні з препаратами, які можуть подовжувати інтервал QT, особливо у пацієнтів літнього віку з природженим подовженням інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією міокарда, гіпокаліємією і гіпомагніємією. Загальна активність відносно центральної нервової системи (ЦНС)
З урахуванням основної дії оланзапина на ЦНС, слід дотримуватися обережності при застосуванні оланзапина в поєднанні з іншими лікарськими препаратами центральної дії і алкоголем. Постуральна гіпотензія Постуральна гіпотензія нечасто
спостерігалася в клінічних дослідженнях оланзапина у літніх. Так само, як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів, у разі призначення оланзапина пацієнтам старше 65 років рекомендується періодично здійснювати контроль артеріального тиску.
Тромбоемболія Нечасто (> 0,1% та < 1%) повідомлялось про випадки тимчасової зв'язку між розвитком венозної тромбоемболії і терапією оланзапином. Наявність причинно-наслідкового зв'язку між прийомом
оланзапина і венозною тромбоемболією не встановлено. Однак\0009учитывая, що у пацієнтів із шизофренією часто є набуті фактори рис��а венозної тромбоемболії, потрібно проводити сукупну оцінку всіх можливих факторів ризику розвитку даного ускладнення, в тому числі, іммобілізації пацієнтів, і приймати необхідні заходи з профілактики.
Лактоза
Таблетки препарату Зипрекса® містять у своєму складі лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою\0009непереносимостью
галактози, лактазною недостатністю глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати оланзапін. Антихолинергическая активність Незважаючи на те, що оланзапін виявляв ан��ихолинергическую активність у дослідженнях in vitro, при проведенні клінічних досліджень терапія оланзапином
рідко супроводжувалася антихолінергічними побочнымиэффектами. Однак клінічний досвід застосування оланзапина у пацієнтів з супутніми захворюваннями обмежений, тому рекомендується проявляти обережність при призначенні оланзапина пацієнтам із клінічно значущою гіпертрофією передміхурової\0009железы,
паралітичною непрохідністю
кишечника, закритокутовою глаукомою та подібними стан��мі.
Дофаминергический антагонізм В умовах in vitro оланзапін виявляє
антагонізм щодо дофаміну і, як і інші нейролептики, теоретично може пригнічувати дію леводопи та агоністів дофаміну.Свідчення
Шизофренія у дорослих. Оланзапін показаний для лікування загострень, підтримуючої та тривалої протирецидивної терапії хворих шизофренією та іншими подібними психотичними розладами.
Біполярний афективний розлад у дорослих. Оланзапін у вигляді монотерапії або в комбінації з літієм або вальпроатом показаний для лікування гострих маніакальних або змішаних епізодів при біполярному афективному розладі з/без психотичних проявів та з/без швидкої зміни фаз.
Оланзапін показаний дляпредотвращения рецидивів у пацієнтів з біполярним розладом, у яких оланзапін був ефективний при лікуванні маніакальної фази. У комбінації з флуоксетином\0009оланзапин показаний для лікування депресивних станів, пов'язаних з біполярним розладом.Протипоказання
Встановлена підвищена чутливість до будь-якого з к��мпонентов препарату.
Протипоказаний особам до 18 років.
Дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбци.
Застосування в період вагітності і годування груддю
Вагітність
Із-за недостатнього досвіду застосування оланзапина під час вагітності препарат слід призначати під час вагітності тільки в тому випадку, якщо потенційна користь для пацієнтки значно перевищує потенційний ризик для плода. Пацієнти повинні бути попереджені, що в разі настання або пл��вання вагітності в період лікування оланзапином, їм необхідно повідомити про це свого лікаря.
У новонароджених, чиї матері приймали нейролептики (включаючи оланзапін) в III триместрі вагітності, існує ризик розвитку небажаних реакцій, включаючи екстрапірамідні розлади та симптоми синдрому «відміни», різні по тяжкості і тривалості. Повідомлялося про випадки розвитку збудження, гіпертонії, гіпотонії, тремтіння, сонливості,респіраторного дистрес-синдрому та порушення харчування. У зв'язку з цим новоро��затверджені повинні перебувати під наглядом.
Грудне вигодовування
У дослідженні було виявлено, що оланзапін проникає в грудне молоко. Середня доза, отримувана дитиною (мг/кг) при досягненні рівноважної концентрації у матері, становила 1,8% дози оланзапина матері (мг/кг). Не рекомендується годування груддю під час терапії оланзапином.Лікарська взаємодія
Метаболізм оланзапина може змінюватися під дією інгібіторів або індукторів ізоферментів цитохрому Р450, що виявляють специфічну активність ��тношении ізоферменту CYP1A2. Кліренс оланзапина підвищується у пацієнтів-курців та у пацієнтів, які приймають карбамазепін (у зв'язку зі збільшенням активності ізоферменту CYP1A2). Відомі потенційні інгібітори ізоферменту CYP1A2 можуть знижувати кліренс оланзапина. Оланзапін не є потенційним інгібітором активності ізоферменту CYP1A2. тому при прийомі оланзапина фармакокінетика лікарських засобів, таких як теофілін, в основному метаболизируемых за участю ізоферменту CYP1A2, не змінюється.
У клінічних дослідженнях показано, що одноразове введення дози оланзапина на тлі терапії такими препаратами не супроводжувалося пригніченням метаболізму зазначених лікарських засобів: имипрамином або його метаболітом дезипрамином (ізоферменти CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), варфарином (ізофермент CYP2C19), теофіліном (ізофермент CYP1A2) або діазепамом (ізоферменти CYP3A4, CYP2C19).
Не виявлено також ознак лікарської взаємодії при застосуванні оланзапина у поєднанні з літієм або биперидином.
На тлі стійкої концентрації оланзапина зміни фармакокінетики этано��а не відзначалося. Однак прийом етанолу разом з оланзапином може супроводжуватися посиленням фармакологічних ефектів оланзапина, наприклад, седативної дії.
Вивчався вплив лікарських препаратів на абсорбцію перорального оланзапина. Одноразова доза алюміній або магній - містить антациду або циметидину не порушувала біодоступність оланзапина при прийомі всередину.Одночасне застосування активованого вугілля знижувало
біодоступність оланзапина при прийомі всередину на 50-60%.
Флуоксетин (60 мг однократно або 60 мг щоденно протягом 8 днів) спричиняє збільшення максимальної концентрації оланзапина в середньому на 16% і зниження кліренсу оланзапина в середньому на 16%. Ступінь впливу цього чинника значно поступається вираженості індивідуальних відмінностей у зазначених показниках, тому зазвичай не рекомендується змінювати дозу оланзапина при його призначенні в комбінації з флуоксетином.
Флувоксамін, інгібітор ізоферменту CYP1A2, зменшує кліренс оланзапина. Результатом цього є середнє збільшення Стах (максимальної
концентраціі) оланзапина при введенні флувоксаміну на 54% у некурящих жінок і на 77% у чоловіків-курців, середнє збільшення AUC (площі під кривою) оланзапина становить 52% та 108% відповідно. Малі дози оланзапина необхідно призначати пацієнтам, які спільно отримують лікування
флувоксаміном.
У дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки людини показано, що оланзапін незначно пригнічує процес утворення\0009глюкуронида\0009вальпроата
(основний шлях метаболізму вальпроату). Вальпроат також незначний вплив��ет на метаболізм оланзапина in vitro. Тому клінічно значуще фармакокінетична взаємодія між оланзапином і вальпроатом малоймовірно.
За даними досліджень in vitro з використанням мікросом печінки людини, оланзапін також продемонстрував вкрай малий потенціал у придушенні активності наступних ізоферментів цитохрому Р450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A.
Необхідно проявляти обережність при застосуванні оланзапина у пацієнтів, що вживають алкоголь, або які отримують лікарські препарати, які викликають угнетение центральної нервової системи.
Спільне застосування оланзапина з протипаркінсонічними засобами у пацієнтів з хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується.
Слід проявляти обережність при застосуванні оланзапина спільно з препаратами, які можуть подовжувати інтервал QTc.
