Дозировка
Препарат принимают внутрь во время еды. Рекомендуемая стартовая доза для взрослых составляет 40 мг 2 В последующем дозу подбирают с учетом клинического состояния. При необходимости суточная доза может быть повышена до максимальной в течение 3 дней. Максимальная суточная доза составляет 160 мг (по 80 мг 2). Коррекции режима дозирования у лиц пожилого возраста, у курящих пациентов и при нарушении функции почек не требуется. У пациентов с легкими или умеренно выраженными нарушениями функции печени целесообразно снизить дозу препарата. Опыт применения зипрасидона у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует, поэтому у этой категории пациентов препарат следует применять с осторожностью.
Лекарственная форма
Капсулы твердые желатиновые, размер №4, с "замком", голубым корпусом и голубой крышечкой, с надписью "ZDX 40" на корпусе и надписью "Pfizer" на крышечке
Состав
зипрасидон (в форме гидрохлорида моногидрата)40 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат.
Фармакологическое действие
Антипсихотический препарат (нейролептик).
Исследования связывания с рецепторами
Обладает высоким сродством к допаминовым D2-рецепторам и значительно более выраженным сродством к серотониновым 5HT2A-рецепторам. Зипрасидон взаимодействует также с серотониновыми 5HT2С-, 5HTID-, 5HT1A-рецепторами; сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо со сродством к D2-рецепторам или превышает его. Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным переносчикам серотонина и норадреналина, а также к гистаминовым H1-рецепторам и альфа1-адренорецепторам. Антагонизм к этим рецепторам связывают соответственно с сонливостью и ортостатической гипотензией.
Зипрасидон практически не взаимодействует с мускариновыми м1-холинорецепторами, проявление антагонизма к которым связывают с ухудшением памяти.
Исследования функции рецепторов
Зипрасидон является антагонистом как серотониновых 5HT2A-рецепторов, так и допаминовых D2-рецепторов. Антипсихотическая активность препарата, по-видимому, частично обусловлена блокадой обоих типов рецепторов.
Зипрасидон является мощным антагонистом 5HT2С-, 5HTID-рецепторов и мощным агонистом 5HT1A-рецепторов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах. Серотонинергическая активность зипрасидона и его влияние на обратный захват нейротрансмиттеров в нейронах связывают с антидепрессивной активностью. Блокада 5HT1A- рецепторов обусловливает анксиолитический эффект зипрасидона. Мощный антагонизм к 5НТ2С-рецепторам определяет антипсихотическую активность.
Исследования с применением ПЭТ у людей
По данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) степень блокады серотониновых 5HT2A-рецепторов через 12 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 40 мг составила 80%, а допаминовых D2-рецепторов - 50%.
Фармакокинетика
Фармакокинетика зипрасидона линейная при приеме препарата в дозах от 40 до 80 мг 2 после еды.
Всасывание
При приеме зипрасидона внутрь во время еды Cmax достигается в течение 6-8 ч. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг при приеме после еды составляет 60%, при приеме натощак всасывание зипрасидона снижается на 50%.
Распределение
При приеме препарата 2 равновесное состояние достигается в течение 3 дней. Продолжительность удерживания равновесного состояния зависит от дозы. Vd в равновесном состоянии - 1.5 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет 99% и не зависит от концентрации.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь зипрасидон в значительной степени метаболизируется, в неизмененном виде с мочой и калом выводится небольшая часть дозы (<1% и <4% соответственно). В равновесном состоянии T1/2 составляет 6.6 ч, клиренс зипрасидона при в/в введении - 7.5 мл/мин/кг. Полагают, что существует 3 пути биотрансформации зипрасидона, которые приводят к образованию четырех основных метаболитов - бензизотиазолпиперазин (БИТП) сульфоксида, БИТП сульфона, зипрасидона сульфоксида и S-метилдигидрозипрасидона. Примерно 20% выводится с мочой и примерно 66% - с калом. Доля неизмененного зипрасидона от общего содержания препарата и его метаболитов в сыворотке составляет около 44%. CYP3А4 катализирует окислительное превращение зипрасидона. S-метилгидрозипрасидон образуется в результате двух реакций, катализируемых альдегидоксидазой и тиометилтрансферазой.
Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидон сульфоксид обладают сходными свойствами, которые могут обусловить удлинение интервала QT. S-метилдигидрозипрасидон выводится главным образом с калом, а также подвергается дальнейшему метаболизму с участием CYP3A4, зипрасидон сульфоксид выводится почками и также метаболизируется с участием CYP3А4.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Назначение кетоконазола в дозе 400 мг/ (ингибитора CYP3А4) приводит к увеличению концентрации зипрасидона в сыворотке крови приблизительно на 40%. Концентрация S-метилдигидрозипрасидона в сыворотке увеличивается на 55% во время приема кетоконазола. Дополнительного удлинения интервала QTc не отмечено.
Клинически значимой зависимости фармакокинетики зипрасидона от возраста или пола, курения при приеме внутрь не отмечено.
Значимых изменений фармакокинетики зипрасидона при приеме внутрь у пациентов с тяжелыми и умеренными нарушениями функции почек не выявлено. Неизвестно, повышаются ли у таких пациентов концентрации метаболитов в сыворотке крови.
У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) на фоне цирроза концентрации зипрасидона в сыворотке крови были на 30% выше, чем у здоровых пациентов, а терминальный T1/2 примерно на 2 ч больше.
Побочные действия
Нежелательные явления, отмеченные в ходе клинических испытаний, встречавшиеся более чем у 1% пациентов, принимавших зипрасидон
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: астения, головная боль, экстрапирамидный синдром, бессонница или сонливость, тремор, нечеткость зрения, психомоторное возбуждение, акатизия, головокружение, дистонические реакции. Крайне редко появлялись судороги (менее чем у 1% больных, получавших зипрасидон). Индекс нарушения движений (Movement Disorder Burden Score), отражающий выраженность экстрапирамидных симптомов при применении зипрасидона, значительно ниже (р<0.05), чем при применении галоперидола или рисперидона. Сопоставимые изменения наблюдались при применении шкалы оценки акатизии (Simpson Angus and Barnes akathisia scales). Кроме того, при лечении галоперидолом и рисперидоном частота акатизии и применения антихолинергических средств была выше, чем при лечении зипрасидоном.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС): при применении антипсихотических средств наблюдали случаи ЗНС, который является редким, но потенциально смертельным осложнением. Клиническими проявлениями ЗНС являются повышение температуры тела (гиперпирексия), мышечная ригидность, изменение психического статуса и нестабильность вегетативной нервной системы (аритмия, изменение АД, тахикардия, профузное потоотделение, нарушение ритма сердца). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Зипрасидон вызывает небольшое удлинение интервала QT, поэтому Зелдокс® следует с осторожностью назначать пациентам с брадикардией, электролитными нарушениями, т.к. это может привести к удлинению интервала QT или развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии. Если интервал QT превышает 500 мсек, рекомендуется отменить Зелдокс®.
При применении Зелдокса у пациентов, имеющих в анамнезе судорожные состояния, следует соблюдать осторожность.
Зипрасидон оказывает первичное действие на ЦНС, поэтому необходимо соблюдать осторожность при его применении в сочетании с другими препаратами центрального действия, включая средства, действующие на допаминергические и серотонинергические системы.
Во время лечения зипрасидоном прием алкоголя не рекомендуется.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность применения зипрасидона у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалась.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, следует соблюдать осторожность. Пациенты должны быть предупреждены о возможном возникновении сонливости на фоне приема Зелдокса.
Показания
— профилактика и лечение шизофрении и других психических расстройств. Препарат эффективен в терапии продуктивных и негативных симптомов, а также аффективных расстройств (у больных, получавших зипрасидон в дозе 60 мг и 80 мг 2 отмечено статистически достоверное улучшение по шкале MADRS /р<0.05/ по сравнению с плацебо) при шизофрении.
Противопоказания
— удлинение интервала QT (в т.ч. врожденный синдром удлиненного интервала QT);
— недавно перенесенный острый инфаркт миокарда;
— декомпенсированная сердечная недостаточность;
— аритмии, требующие приема антиаритмических средств IA и III класса;
— беременность;
— лактация (грудное вскармливание);
— повышенная чувствительность к зипрасидону или любому неактивному компоненту препарата.
Лекарственное взаимодействие
При совместном применении зипрасидона и лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT (включая антиаримические препараты IA и III класса), повышается риск развития удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии (эта комбинация противопоказана).
При совместном применении зипрасидона с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, возможно взаимное усиление этого действия (такая комбинация требует осторожности).
Зипрасидон не оказывает ингибирующего влияния на CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19. Концентрации зипрасидона, вызывающие ингибирование CYP2D6 и CYP3A4 in vitro, пo крайней мере в 1000 paз превышали концентрацию препарата, которая могла бы ожидаться in vivo. Это указывает на отсутствие вероятности клинически значимого взаимодействия между зипрасидоном и лекарственными средствами, метаболизирующимися этими изоферментами.
(2845)
Дозування
Препарат приймають внутрішньо під час їжі. Рекомендована стартова доза для дорослих становить 40 мг 2 У подальшому дозу підбирають з урахуванням клінічного стану. При необхідності добова доза може бути підвищена до максимальної протягом 3 днів. Максимальна добова доза становить 160 мг (по 80 мг 2). Корекції режиму дозування у осіб літнього віку, у пацієнтів-курців і при порушенні функції нирок не потрібно. У пацієнтів з незначними або помірно вираженими порушеннями функції печінки доцільно знизити дозу пре��арата. Досвід застосування зипрасидона у хворих з тяжкою печінковою недостатністю відсутній, тому в цієї категорії пацієнтів препарат слід застосовувати з обережністю.
Лікарська форма
Капсули тверді желатинові, розмір №4, з "замком", блакитним корпусом та блакитною кришечкою з написом "ZDX 40" на корпусі і написом "Pfizer" на кришціСклад
зипрасидон (у формі гідрохлориду моногідрату)40 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, магнію стеарат.Фар��акологическое дія
Антипсихотичний засіб (нейролептик).
Дослідження зв'язування з рецепторами
Володіє високою спорідненістю до допаминовым D2-рецепторів і значно більш вираженою спорідненістю до 5HT2A серотонінових-рецепторів. Зипрасидон взаємодіє також з серотониновыми 5НТ2С-, 5HTID-, 5HT1A-рецепторами; спорідненість препарату до цим рецепторам можна порівняти зі спорідненістю до D2-рецепторів або перевищує його. Зипрасидон має помірну спорідненість до нейрональным переносників серотоніну і норадреналіну, а також до гістамінівим Н1-рецепторами та альфа1-адренорецепторами. Антагонізм до цих рецепторів пов'язують відповідно з сонливістю та ортостатичною гіпотензією.
Зипрасидон практично не взаємодіє з мускариновими м1-холінорецепторами, прояв антагонізму до яких пов'язують з погіршенням пам'яті.
Дослідження функції рецепторів
Зипрасидон є антагоністом як 5HT2A серотонінових-рецепторів, так і допамінових D2-рецепторів. Антипсихотическая активність препарату, мабуть, частково обумовлена блокадою обох типів р��цепторов.
Зипрасидон є потужним антагоністом 5НТ2С-, 5HTID-рецепторів і потужним агоністом 5HT1A-рецепторів та інгібує зворотне захоплення норадреналіну і серотоніну в нейронах. Серотонинергическая активність зипрасидона і його вплив на зворотне захоплення нейротрансмітерів в нейронах пов'язують з антидепресивний активністю. Блокада 5HT1A - рецепторів зумовлює анксіолітичний ефект зипрасидона. Потужний антагонізм до 5НТ2С-рецепторів визначає антипсихотическую активність.
Дослідження із застосуванням ПЕТ у людей
П�� даними позитронної емісійної томографії (ПЕТ) ступінь блокади 5HT2A серотонінових-рецепторів через 12 год після одноразового прийому препарату внутрішньо в дозі 40 мг склала 80%, а допамінових D2-рецепторів - 50%.Фармакокінетика
Фармакокінетика зипрасидона лінійна при прийомі препарату в дозах від 40 до 80 мг 2 після їжі.
Всмоктування
При прийомі зипрасидона внутрішньо під час їжі Cmax досягається протягом 6-8 год. Абсолютна біодоступність дози 20 мг при прийомі після їжі становить 60%, при прийомі натщесерце всмоктування зипрасидона знижується на 50%.r />
Розподіл
При прийомі препарату 2 рівноважний стан досягається протягом 3 днів. Тривалість утримування рівноважного стану залежить від дози. Vd в рівноважному стані - 1.5 л/кг, Зв'язування з білками плазми становить 99% і не залежить від концентрації.
Метаболізм і виведення
При прийомі всередину зипрасидон значною мірою метаболізується, в незміненому вигляді з сечею і калом виводиться невелика частина дози (<1% і <4% відповідно). У рівноважному стані T1/2 становить 6.6 год, кліренс зипрасидвона при в/в введенні - 7.5 мл/хв/кг Вважають, що існує 3 шляхи біотрансформації зипрасидона, які призводять до утворення чотирьох основних метаболітів - бензизотиазолпиперазин (БИТП) сульфоксиду, БИТП сульфону, зипрасидона сульфоксиду і S-метилдигидрозипрасидона. Приблизно 20% виводиться із сечею та приблизно 66% - з калом. Частка незміненого зипрасидона від загального вмісту препарату і його метаболітів у сироватці становить близько 44%. СУР3А4 каталізує окислювальне перетворення зипрасидона. S-метилгидрозипрасидон утворюється в результаті дв��х реакцій, що каталізуються альдегидоксидазой і тиометилтрансферазой.
Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон і зипрасидон сульфоксид володіють схожими властивостями, які можуть спричинити подовження інтервалу QT. S-метилдигидрозипрасидон виводиться головним чином з калом, а також піддається подальшому метаболізму за участю CYP3A4, зипрасидон сульфоксид виводиться нирками і також метаболізується за участю СУР3А4.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Призначення кетоконазолу в дозі 400 мг/ (інгібітора CYP3A4) приводить до збільшення концентрації зипрасидона в сироватці крові приблизно на 40%. Концентрація S-метилдигидрозипрасидона в сироватці збільшується на 55% під час прийому кетоконазолу. Додаткового подовження інтервалу QTc не відзначено.
Клінічно значущої залежності фармакокінетики зипрасидона від віку чи статі, куріння при прийомі всередину не відзначено.
Значущих змін фармакокінетики зипрасидона при прийомі всередину у пацієнтів з важкими та помірними порушеннями функції нирок не виявлено. Невідомо, підвищуються у ��таких пацієнтів концентрації метаболітів у сироватці крові.
У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А або В за шкалою Чайлд-П'ю) на фоні цирозу концентрації зипрасидона в сироватці крові були на 30% вище, ніж у здорових пацієнтів, а термінальний T1/2 приблизно на 2 год більше.Побічні дії
Небажані явища, зазначені у ході клінічних випробувань, що зустрічалися більше ніж у 1% пацієнтів, що приймали зипрасидон
З боку ЦНС і периферичної нервової системи: астенія, головний біль, экстрап��рамидный синдром, безсоння або сонливість, тремор, нечіткість зору, психомоторне збудження, акатизія, запаморочення, дистонічні реакції. Вкрай рідко з'являлися судоми (менш ніж у 1% хворих, які отримували зипрасидон). Індекс порушення рухів (Movement Disorder Burden Score), що відображає вираженість екстрапірамідних симптомів при застосуванні зипрасидона, значно нижче (р<0.05), ніж при застосуванні галоперидолу або рисперидону. Зіставні зміни спостерігалися при застосуванні шкали оцінки акатизії (Simpson Angus and Barnes akathisia scales). Крім того, при лікуванні галоперидолом і рисперидоном частота акатизії і застосування антихолінергічних засобів була вище, ніж при лікуванні зипрасидоном.
Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС): застосування антипсихотичних засобів спостерігали випадки ЗНС, який є рідкісним, але потенційно смертельним ускладненням. Клінічними проявами ЗНС є підвищення температури тіла (гіперпірексія), м'язова ригідність, зміна психічного статусу та нестабільність вегетативної нервової системи (аритмія, зміна АТ, тахикарди��, профузне потовиділення, порушення ритму серця). Додаткові ознаки можуть включати підвищення рівня КФК, миоглобинурию (рабдоміоліз) та гостру ниркову недостатність.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Зипрасидон викликає невелике подовження інтервалу QT, тому Зелдокс® слід з обережністю призначати пацієнтам з брадикардією, електролітними порушеннями, оскільки це може призвести до подовження інтервалу QT або розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії. Якщо інтервал QT перевищує 500 мсек, рекомендується�� скасувати Зелдокс®.
При застосуванні Зелдокса у пацієнтів, які мають в анамнезі судомні стани, слід дотримуватися обережності.
Зипрасидон надає первинне дію на ЦНС, тому необхідно дотримуватися обережності при його застосуванні у поєднанні з іншими препаратами центральної дії, включаючи засоби, що діють на допамінергічні і серотонінергічні системи.
Під час лікування зипрасидоном прийом алкоголю не рекомендується.
Використання в педіатрії
Ефективність і безпека применения зипрасидона у пацієнтів віком до 18 років не вивчалася.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Пацієнтам, які займаються потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги і швидкості психомоторних реакцій, слід дотримуватися обережності. Пацієнти повинні бути попереджені про можливе виникнення сонливості на тлі прийому Зелдокса.Свідчення
— профілактика і лікування шизофренії та інших психічних розладів. Препарат ефективний терапії про��уктивных і негативних симптомів, а також афективних розладів (у хворих, які отримували зипрасидон в дозі 60 мг і 80 мг 2 відзначено статистично достовірне поліпшення за шкалою MADRS /р<0.05/ порівняно з плацебо) при шизофренії.Протипоказання
— подовження інтервалу QT (у т. ч. вроджений синдром подовженого інтервалу QT);
— нещодавно перенесений гострий інфаркт міокарда;
— декомпенсована серцева недостатність;
— аритмії, що вимагають прийому антиаритмічних засобів IA і III класу;
— вагітність;
— ��актация (грудне вигодовування);
— підвищена чутливість до зипрасидону або будь-якого неактивного компонента препарату.Лікарська взаємодія
При спільному застосуванні зипрасидона і лікарських засобів, що викликають подовження інтервалу QT (включаючи антиаримические препарати IA і III класу), підвищується ризик розвитку подовження інтервалу QT та пароксизмальної шлуночкової тахікардії (ця комбінація протипоказана).
При спільному застосуванні зипрасидона з лікарськими засобами, що чинять пригнічувальну дей��дію на ЦНС, можливе взаємне посилення дії цього (така комбінація вимагає обережності).
Зипрасидон не чинить інгібуючого впливу на CYP1A2, CYP2C9 або CYP2C19. Концентрації зипрасидона, що викликають пригнічення CYP2D6 і CYP3A4 in vitro, принаймні в 1000 разів перевищувала концентрацію препарату, яка могла б очікуватися in vivo. Це вказує на відсутність ймовірність клінічно значущої взаємодії між зипрасидоном та лікарськими засобами, що метаболізуються цими ізоферментами.
