Дозировка
Препарат принимают внутрь. При применении препарата Визарсин® с пищей действие препарата может развиться позже, чем при применении его натощак. Рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут, принимается примерно за 1 ч до предполагаемой сексуальной активности. В зависимости от эффективности и переносимости дозу препарата Визарсин® можно увеличить до 100 мг/сут или снизить до 25 мг/сут. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/сут. Максимальная рекомендуемая частота применения препарата составляет 1 раз/сут. Коррекция дозы препарата Визарсин® у пациентов пожилого возраста не требуется. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется, при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) дозу препарата Визарсин® следует снизить до 25 мг/сут. У пациентов с нарушениями функции печени (например, цирроз печени) доза составляет 25 мг/сут.
Передозировка
Симптомы: головная боль, приливы крови к коже лица, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения. Лечение: проведение симптоматической терапии. Гемодиализ неэффективен.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "50" на одной стороне.
Состав
1 таб.
силденафила цитрат 70.24 мг, что соответствует содержанию силденафила 50 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (авицел PH101) - 73.76 мг, кальция дигидрофосфат - 102 мг, кроскармеллоза натрия - 12 мг, гипромеллоза - 9 мг, целлюлоза микрокристаллическая (авицел PH102) - 30 мг, магния стеарат - 3 мг.
Состав оболочки: опадрай II 31К58875 белый - 10 мг (гипромеллоза - 28%, лактозы моногидрат - 40%, титана диоксид - 24%, триацетин - 8%).
Фармакологическое действие
Препарат для лечения эректильной дисфункции. Силденафил является мощным селективным ингибитором циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5). Восстанавливает нарушенную эректильную функцию за счет усиления притока крови к половому члену.
Физиологический процесс, лежащий в основе эрекции полового члена, включает в себя высвобождение оксида азота (NO) в кавернозном теле под действием сексуальной стимуляции. NO активирует фермент гуанилатциклазу и повышает содержание цГМФ, которая расслабляет гладкомышечные клетки кавернозного тела и способствует увеличению притока крови. Силденафил оказывает периферическое воздействие на эрекцию. Не обладает прямым расслабляющим действием на изолированное кавернозное тело у человека, но усиливает релаксирующее действие NO. При активации связи NO/цГМФ, которое происходит под действием сексуальных стимулов, подавление ФДЭ5 силденафилом приводит к повышению цГМФ в кавернозном теле. Таким образом, для развития желаемого фармакологического действия силденафила необходима сексуальная стимуляция.
Исследования in vitro показали, что силденафил селективен в отношении ФДЭ5, участвующей в процессе развития эрекции. Его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных фосфодиэстераз. Он в 10 раз менее эффективен в отношении ФДЭ6, которая принимает участие в фотопередаче в сетчатке. В максимальных рекомендуемых дозах он в 80 раз менее селективен в отношении ФДЭ1, в 700 раз - в отношении ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ9, ФДЭ10 и ФДЭ11.
Активность силденафила в отношении ФДЭ5 примерно в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭЗ, цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, участвующей в сокращении сердца. Силденафил вызывает небольшое транзиторное снижение АД, которое в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. Среднее максимальное снижение систолического АД в положении лежа после приема силденафила внутрь в дозе 100 мг составляет 8.4 мм рт.ст. Соответствующее изменение диастолического АД составляет 5.5 мм рт.ст. Это снижение АД обусловлено сосудорасширяющими свойствами силденафила, возможно, связанного с повышением уровня цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов. Однократное применение силденафила внутрь в дозе до 100 мг не сопровождалось клинически значимыми изменениями на ЭКГ у здоровых добровольцев.
Силденафил не оказывает влияния на сердечный выброс и не изменяет кровоток через стенозированные артерии.
Фармакокинетика
Всасывание
Силденафил быстро всасывается. Cmax в плазме крови при приеме внутрь натощак достигается в среднем в течение 60 мин (30-120 мин). Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 40% (25-63%). После приема внутрь AUC и Сmах силденафила увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне рекомендованных доз (25-100 мг).
При приеме силденафила с жирной пищей снижается скорость его всасывания, Tmax увеличивается в среднем на 60 мин, Сmах снижается в среднем на 29%.
Распределение
Vd силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Поскольку силденафил (и его основной циркулирующий N-десметильный метаболит) на 96% связывается с белками плазмы крови, средняя концентрация в плазме крови свободной фракции силденафила составляет 18 нг/мл (38 нМ). У здоровых добровольцев менее 0.0002% дозы (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме через 90 мин после однократного приема силденафила в дозе 100 мг.
Метаболизм
Силденафил метаболизируется главным образом в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Этот метаболит обладает профилем селективности к фосфодиэстеразам, аналогичным профилю силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет примерно 50% от активности основного вещества. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40% концентрации силденафила. N-десметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму.
Выведение
Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, конечный Т1/2 - 3-5 ч. Конечный Т1/2 метаболита составляет около 4 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, с калом (примерно 80% дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 13% дозы).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У здоровых пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его активного N-десметил-метаболита в плазме крови примерно на 90% выше, чем у молодых (18-45 лет). Из-за различий в связывании с белками плазмы крови, обусловленных возрастом, соответствующее повышение концентрации силденафила в плазме крови составляет 40%.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени (КК 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменялась. Среднее значение AUC и Сmах N-десметильного метаболита увеличивались на 126% и 73% соответственно, по сравнению со здоровыми пациентами такого же возраста. Вследствие высокой индивидуальной вариабельности эти различия не достигли статистической значимости. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению значения AUC (100%) и Сmах (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.
У пациентов с циррозом печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и Сmах (47%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.
Побочные действия
Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).
Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности (в т.ч. кожная сыпь).
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, гипестезия; редко - цереброваскулярные нарушения, обморок; неизвестно - транзиторные ишемические атаки, судороги.
Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения, преходящие нарушения цветового восприятия (хроматопсия); нечасто - поражение конъюнктивы, нарушение слезообразования; неизвестно - передняя ишемическая невропатия неартериального генеза (NAION), окклюзия сосудов сетчатки, сужение полей зрения.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - головокружение, шум в ушах; редко - глухота*.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы крови к коже лица; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий; неизвестно - желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, внезапная остановка сердца.
Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; редко - носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия; нечасто - рвота, тошнота, сухость во рту.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия.
Со стороны половой системы: неизвестно - приапизм, длительная эрекция.
Со стороны организма в целом: нечасто - боль в груди, общая слабость.
* Внезапное снижение или потеря слуха отмечались в небольшом количестве случаев в ходе постмаркетингового применения или в ходе клинических исследований всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Перед назначением лекарственной терапии необходимо тщательно оценить анамнез и провести клиническое обследование для диагностики эректильной дисфункции и выявления ее возможных причин.
Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции следует оценить состояние пациента. Силденафил оказывает системное сосудорасширяющее действие, приводящее к небольшому и преходящему снижению АД. Перед применением силденафила следует тщательно оценить риск возможных нежелательных вазодилатирующих эффектов у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (например, аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением автономной регуляции АД.
Визарсин® усиливает гипотензивное действие нитратов.
При постмаркетинговом применении силденафила были отмечены серьезные сердечно-сосудистые события, включающие инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную коронарную смерть, желудочковые аритмии, геморрагический инсульт, транзиторные ишемические атаки, артериальную гипертензию или гипотензию. У большинства из этих пациентов, но не у всех, присутствовали предрасполагающие факторы сердечно-сосудистого риска. Многие отмеченные явления развивались в течение короткого промежутка времени после приема силденафила даже в отсутствие сексуальной активности. Невозможно точно определить, связаны ли эти явления непосредственно с описанными или другими факторами.
Препараты для лечения сексуальной дисфункции, включая силденафил, необходимо с осторожностью применять у пациентов с анатомическими деформациями полового члена (такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), а также у пациентов с состояниями, предрасполагающими к приапизму (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
Безопасность и эффективность силденафила в комбинации с другими препаратами, предназначенными для лечения нарушений эрекции, не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.
На фоне применения силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 были отмечены случаи расстройства зрения и развития передней ишемической оптической невропатии неартериального генеза. Пациентов необходимо информировать о том, что в случае потери зрения или внезапного его ухудшения необходимо прекратить применение препарата Визарсин® и немедленно обратиться к врачу.
Силденафил следует применять с осторожностью пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, поскольку одновременное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической артериальной гипотензии у отдельных восприимчивых пациентов. Артериальная гипотензия чаще всего развивается через 4 ч после применения силденафила. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у таких пациентов, силденафил следует начинать принимать только после того, как будет достигнута стабилизация гемодинамики на фоне приема альфа-адреноблокаторов. Применение силденафила следует начинать с дозы 25 мг. Кроме этого, следует разъяснить пациенту, что можно предпринять в случае развития артериальной гипотензии.
Исследования с тромбоцитами человека показали, что силденафил потенцирует противосвертывающий эффект натрия нитропруссида in vitro. Отсутствует информация о безопасности применения силденафила у пациентов с кровотечениями или активными пептическими язвами. Поэтому силденафил может применяться у таких пациентов только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Препарат Визарсин® содержит лактозу, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата с непереносимостью лактозы, недостаточностью лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Препарат Визарсин® не предназначен для применения у женщин.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводились исследования по изучению влияния на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами, однако из-за возможности нарушения зрения, головокружения, следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.
Показания
— лечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.
Силденафил эффективен только при наличии сексуальной стимуляции.
Противопоказания
— одновременное применение с донаторами оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любой лекарственной форме, т.к. силденафил может усиливать гипотензивное действие нитратов (учитывая известное влияние силденафила на NO/цГМФ);
— применение у мужчин, которым не рекомендуется сексуальная активность (например, пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность);
— снижение зрения вследствие передней ишемической оптической невропатии неартериального генеза (NAION), независимо от того, связана она или нет с применением ингибиторов ФДЭ5;
— установленная врожденная дистрофия сетчатки, в т.ч. пигментный ретинит (retinitis pigmentosa);
— выраженные нарушения функции печени;
— артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.);
— недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда;
— детский и подростковый возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата.
По зарегистрированному показанию препарат Визарсин® не предназначен для применения у женщин.
С осторожностью следует назначать препарат при непереносимости лактозы, недостаточности лактазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции; заболеваниях сердечно-сосудистой системы; синдроме множественной системной атрофии; анатомической деформации полового члена; приапизме; серповидно-клеточной анемии; множественной миеломе; лейкозе; одновременном применении альфа-адреноблокаторов.
Применение при беременности и кормлении грудью
По зарегистрированному показанию препарат Визарсин® не предназначен для применения у женщин.
Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени (например, цирроз печени) доза составляет 25 мг/сут.
При выраженных нарушениях функции печени применение препарата противопоказано.
Применение при нарушениях функции почек
При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется, при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) дозу препарата Визарсин® следует снизить до 25 мг/сут.
Применение у детей
Применение препарата противопоказано в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Коррекция дозы препарата Визарсин® у пациентов пожилого возраста не требуется.
Лекарственное взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила
Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома Р450 - CYP3А4 (основной путь) и CYP2С9 (второстепенный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила.
Одновременное применение ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, пиметидин) и силденафила снижает его клиренс.
Ритонавир повышает AUC силденафила в 11 раз; одновременное применение этих лекарственных препаратов не рекомендуется. При необходимости одновременного применения с ритонавиром максимальная разовая доза препарата Визарсин® не должна превышать 25 мг, а кратность применения - 1 раз в 48 ч.
При одновременном применении силденафила (100 мг 1 раз/сут) и ингибитора ВИЧ-протеазы и ингибитора изофермента CYP3A4 саквинавира, на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови (1200 мг 3 раза/сут), Сmах силденафила повышается на 140%, a AUC - на 210%. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира. Более сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, предположительно, могут вызывать более выраженные изменения фармакокинетики силденафила.
Применение силденафила в дозе 100 мг 1 раз/сут одновременно с эритромицином, специфическим ингибитором СYР3А4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови (по 500 мг 2 раза/сут в течение 5 дней), приводит к увеличению AUC силденафила на 182%. У здоровых мужчин-добровольцев азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не влиял на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости выведения и Т1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Циметидин (в дозе 800 мг), неспецифический ингибитор CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (в дозе 50 мг) здоровыми добровольцами вызывал повышение концентрации силденафила в плазме на 56%.
Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор CYP3A4, может умеренно повышать плазменные концентрации силденафила.
Однократное применение антацидов (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.
Хотя специальные фармакокинетические исследования со всеми препаратами не проводились, популяционный фармакокинетический анализ не выявил изменений фармакокинетики силденафила при одновременном применении с такими ингибиторами изофермента CYP2C9 , как толбутамид, варфарин, фенитоин, с ингибиторами изофермента CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты), тиазидными и аналогичными диуретиками, петлевыми и калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами или индукторами изофермента CYP450 (такими как рифампицин, барбитураты).
Никорандил представляет собой гибрид нитрата и активатора калиевых каналов. Из-за наличия нитратного компонента он может вступать в нежелательное взаимодействие с силденафилом.
Влияние силденафила на другие лекарственные препараты
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ИК50 >150 мкмоль). При применении силденафила в рекомендуемых дозах его Сmах в плазме крови составляют около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что Визарсин® может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.
Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстераз, такими как теофиллин или дипиридамол.
Учитывая известное влияние силденафила на NO/цГМФ, он может усиливать гипотензивное действие нитратов, поэтому его одновременное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой лекарственной форме противопоказано.
Одновременное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической артериальной гипотензии у отдельных восприимчивых пациентов. Артериальная гипотензия чаще всего развивается через 4 ч после приема силденафила. В трех специальных исследованиях по лекарственному взаимодействию у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты (ДГП) со стабильной гемодинамикой на фоне приема доксазозина (в дозах 4 мг и 8 мг) одновременно вводился силденафил (в дозах 25 мг, 50 мг, или 100 мг). Во всех трех исследованиях наблюдалось среднее дополнительное снижение АД в положении лежа на 7/7 мм рт.ст., 9/5 мм рт.ст., и 8/4 мм рт.ст. и дополнительное снижение АД в положении стоя на 6/6 мм рт.ст., 11/4 мм рт.ст., и 4/5 мм рт.ст., соответственно. При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов со стабильной гемодинамикой на фоне приема доксазозина отмечены редкие случаи развития симптоматической постуральной гипотензии. В этих описанных случаях развивалось головокружение или ощущение легкости, но без развития обморочных состояний. Чтобы уменьшить вероятность развития ортостатической гипотензии, необходимо добиться стабильного состояния при терапии альфа-адреноблокаторами перед началом применения силденафила.
Не было выявлено значимого взаимодействия при одновременном применении силденафила (в дозе 50 мг) и толбутамида (в дозе 250 мг) или варфарина (в дозе 40 мг), которые метаболизируются с участием CYP2C9.
Силденафил (в дозе 50 мг) не потенцирует увеличение времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой (в дозе 150 мг).
Силденафил (в дозе 50 мг) не потенцирует гипотензивный эффект этанола у здоровых добровольцев при максимальном содержании этанола в крови 80 мг/дл.
Обобщение имеющихся данных по следующим лекарственным препаратам: диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, вазодилататоры и антигипертензивные средства центрального действия, блокаторы адренергических нейронов, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы альфа-адренорецепторов, не выявили различий в профиле неблагоприятных реакций у пациентов, одновременно принимавших силденафил или плацебо. В специально проведенном исследовании силденафил (в дозе 100 мг) применялся одновременно с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией, и дополнительно снижал систолическое АД в положении лежа, в среднем, на 8 мм рт.ст., а диастолическое АД - на 7 мм рт.ст. Это дополнительное снижение АД оказалось таким же, как при применении только силденафила у здоровых добровольцев.
При одновременном применении индинавира, саквинавира, ритонавира повышается Cmax в плазме крови и AUC силденафила, что обусловлено ингибированием изофермента CYP3A4 под влиянием индинавира, саквинавира, ритонавира.
Можно ожидать, что более сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол или итраконазол, будут повышать концентрацию сильденафила в плазме крови
При одновременном применении с нитратами усиливается гипотензивное действие нитратов.
Описан случай развития симптомов рабдомиолиза после однократного приема дозы силденафила у пациента, получающего симвастатин
(2450)
Дозування
Препарат приймають внутрішньо. При застосуванні препарату Визарсин® з їжею, дія препарату може розвинутися пізніше, ніж при застосуванні його натще. Рекомендована доза становить 50 мг/добу, приймається приблизно за 1 год до передбачуваної сексуальної активності. Залежно від ефективності і переносимості дозу препарату Визарсин® можна збільшити до 100 мг/добу або знизити до 25 мг/добу. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг/добу. Максимальна рекомендована частота застосування препарату становить 1 раз/добу. Корекція доз�� препарату Визарсин® у пацієнтів літнього віку не потрібна. При нирковій недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості (КК 30-80 мл/хв) корекція дози не потрібна, при нирковій недостатності тяжкого ступеня (КК менше 30 мл/хв) дозу препарату Визарсин® слід знизити до 25 мг/добу. У пацієнтів з порушеннями функції печінки (наприклад, цироз печінки) доза складає 25 мг/добу.Передозування
Симптоми: головний біль, припливи крові до шкіри обличчя, запаморочення, диспепсія, закладеність носа, порушення зору. Лікування: проведення симпто��атической терапії. Гемодіаліз неефективний.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, овальні, двоопуклі, з гравіруванням "50" на одному боці.Склад
1 таб.
силденафілу цитрат 70.24 мг, що відповідає вмісту силденафілу 50 мг
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (авицел PH101) - 73.76 мг, кальцію дигідрофосфат - 102 мг, натрію кроскармелоза - 12 мг, гіпромелоза - 9 мг, целюлоза мікрокристалічна (авицел PH102) - 30 мг, магнію стеарат - 3 мг.
r /> Склад оболонки: опадрай II 31К58875 білий - 10 мг (гіпромелоза - 28%, лактози моногідрат - 40%, титану діоксид - 24%, триацетин - 8%).Фармакологічна дія
Препарат для лікування еректильної дисфункції. Силденафіл є потужним селективним інгібітором циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфічної фосфодіестерази 5-го типу (ФДЭ5). Відновлює порушену еректильну функцію за рахунок посилення припливу крові до статевого члена.
Фізіологічний процес, що лежить в основі ерекції статевого члена, включає в себе вивільнення оксиду азоту (NO) у кавернозному тілі під дією сексуальної стимуляції. NO активує фермент гуанілатциклазу і підвищує вміст цГМФ, яка розслабляє гладком'язові клітини кавернозного тіла і сприяє збільшенню припливу крові. Силденафіл чинить периферичну вплив на ерекцію. Не володіє прямим розслаблюючим дією на ізольоване кавернозное тіло людини, але посилює релаксуючу дію NO. При активації зв'язку NO/цГМФ, що відбувається під дією сексуальних стимулів, придушення ФДЭ5 силденафілом призводить до підвищення цГМФ у кавернозному тілі. Таким чином, для розвитку бажаного фармакологічної дії силденафілу необхідна сексуальна стимуляція.
Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл селектівен відносно ФДЭ5, яка бере участь у процесі розвитку ерекції. Його активність відносно ФДЭ5 перевершує активність відносно інших відомих фосфодіестерази. Він в 10 разів менш ефективний відносно ФДЭ6, яка бере участь у фотопередаче в сітківці. У максимальних рекомендованих дозах він у 80 разів менше селектівен у відношенні�� ФДЭ1, у 700 разів - відносно ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ9, ФДЭ10 і ФДЭ11.
Активність силденафілу відносно ФДЭ5 приблизно у 4000 раз перевищує його активність щодо ФДЭЗ, цАМФ-специфічної фосфодіестерази, яка бере участь у скороченні серця. Силденафіл викликає невелике транзиторне зниження артеріального тиску, яке у більшості випадків не має клінічних проявів. Середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску у положенні лежачи після прийому силденафілу внутрішньо у дозі 100 мг становить 8.4 мм рт.ст. Відповідну зміну диастолическо��про ПЕКЛО становить 5.5 мм рт.ст. Це зниження АТ зумовлено судинорозширювальними властивостями силденафілу, можливо, пов'язаного з підвищенням рівня цГМФ в гладком'язових клітинах судин. Одноразове застосування силденафілу внутрішньо у дозі до 100 мг не супроводжувалось клінічно значимими змінами на ЕКГ у здорових добровольців.
Силденафіл не впливає на серцевий викид і не змінює кровотік через стенозированные артерії.Фармакокінетика
Всмоктування
Силденафіл швидко всмоктується. Cmax в плазмі крові при прийомі всередину натщесерце досягається в середньому протягом 60 хв (30-120 хв). Абсолютна біодоступність у середньому становить близько 40% (25-63%). Після прийому всередину AUC і Смах силденафілу збільшуються пропорційно дозі в діапазоні рекомендованих доз (25-100 мг).
При прийомі силденафілу з жирною їжею знижується швидкість його всмоктування, Tmax збільшується в середньому на 60 хв, Смах знижується в середньому на 29%.
Розподіл
Vd силденафілу у рівноважному стані становить у середньому 105 л. Оскільки силденафіл та його основний циркулюючий N-десметильный м��таболит) на 96% зв'язується з білками плазми крові, середня концентрація в плазмі крові вільної фракції силденафілу становить 18 нг/мл (38 нМ). У здорових добровольців менш 0.0002% дози (в середньому 188 нг) виявлено в спермі через 90 хв після одноразового прийому силденафілу в дозі 100 мг.
Метаболізм
Силденафіл метаболізується головним чином у печінці під дією мікросомальних ізоферментів цитохрому Р450: CYP3A4 (основний шлях) та СУР2С9 (другорядний шлях). Основний циркулюючий активний метаболіт утворюється в результаті N-деметили��ования силденафілу. Цей метаболіт має профілем селективності до фосфодиэстеразам, аналогічним профілем силденафілу, а його активність відносно ФДЭ5 in vitro становить приблизно 50% від активності основного речовини. Концентрація метаболіту в плазмі крові становить приблизно 40% від концентрації силденафілу. N-десметильный метаболіт піддається подальшому метаболізму.
Виведення
Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год, кінцевий Т1/2 - 3-5 ч. Кінцевий Т1/2 метаболіту становить близько 4 год Після прийому внутрішньо силденафіл виводиться у ��іде метаболітів переважно з калом (приблизно 80% дози) і меншою мірою з сечею (приблизно 13% дози).
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
У здорових пацієнтів похилого віку (65 років і старше) кліренс силденафілу знижений, а концентрація вільного силденафілу та його активного N-десметил-метаболіту в плазмі крові приблизно на 90% вище, ніж у молодих (18-45 років). Із-за відмінностей у зв'язуванні з білками плазми крові, обумовлених віком, відповідне підвищення концентрації силденафілу в плазмі крові становить 40%.
У пациентов з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня (КК 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу після одноразового прийому внутрішньо у дозі 50 мг не змінювалася. Середнє значення AUC і Смах N-десметильного метаболіту збільшувалися на 126% і 73% відповідно, у порівнянні зі здоровими пацієнтами такого ж віку. Внаслідок високої індивідуальної варіабельності ці відмінності не досягли статистичної значимості. При нирковій недостатності тяжкого ступеня (КК 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижується, що призводить до приблизно дворазовому ��величению значення AUC (100%) та Смах (88%) у порівнянні з такими показниками при нормальній функції нирок у пацієнтів тієї ж вікової групи.
У пацієнтів з цирозом печінки (клас А і В за шкалою Чайлд-Пью) кліренс силденафілу знижується, що призводить до підвищення AUC (84%) та Cmax (47%) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки тієї ж вікової групи. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалась.Побічні дії
Класифікація частоти розвитку побічних ефектів (ВООЗ): дуже часто (>1/10), часто (від >1/100 до <1/10), нечасто (від >1/1000 до <1/100), рідко (від >1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000, включаючи окремі повідомлення).
Алергічні реакції: реакції підвищеної чутливості (у т. ч. шкірні висипання).
З боку нервової системи: дуже часто - головний біль; часто - запаморочення; нечасто - сонливість, гіпестезія; рідко - цереброваскулярні порушення, непритомність; невідомо - транзиторні ішемічні атаки, судоми.
З боку органу зору: часто - порушення зору, минущі порушення колірного восприят��я (хроматопсия); нечасто - ураження кон'юнктиви, порушення слезообразования; невідомо - передня ішемічна невропатія неартериального генезу (NAION), оклюзія судин сітківки, звуження полів зору.
З боку органу слуху та вестибулярного апарату: нечасто - запаморочення, шум у вухах; рідко - глухота*.
З боку серцево-судинної системи: часто - припливи крові до шкіри обличчя; нечасто - відчуття серцебиття, тахікардія; рідко - артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь; неі��вестно - шлуночкова аритмія, нестабільна стенокардія, раптова зупинка серця.
З боку дихальної системи: часто - закладеність носа; рідко - носова кровотеча.
З боку травної системи: часто - диспепсія; нечасто - блювання, нудота, сухість у роті.
З боку кістково-м'язової системи: нечасто - міалгія.
З боку статевої системи: невідомо - пріапізм, тривала ерекція.
З боку організму в цілому: нечасто - біль у грудях, загальна слабкість.
* Раптове зниження або втрата слуху про��мечались в невеликій кількості випадків у ході постмаркетингового застосування або в ході клінічних досліджень всіх інгібіторів ФДЭ5, включаючи силденафіл.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Перед призначенням медикаментозної терапії необхідно ретельно оцінити анамнез і провести клінічне обстеження для діагностики еректильної дисфункції та виявлення її можливих причин.
Сексуальна активність становить певний ризик за наявності захворювань серцево-судинної системи, тому перед початком ��юбою терапії з приводу порушень ерекції слід оцінити стан пацієнта. Силденафіл чинить системне судинорозширювальну дію, що приводить до невеликого і минущого зменшення артеріального тиску. Перед застосуванням силденафілу слід ретельно оцінити ризик можливих небажаних вазодилатирующих ефектів у пацієнтів з відповідними захворюваннями, особливо на фоні сексуальної активності. Підвищена сприйнятливість до вазодилататорам спостерігається у пацієнтів з обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад, аортальним стенозом, гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією), а також з рідко зустрічається синдром множинної системної атрофії, що проявляється тяжким порушенням автономної регуляції АТ.
Визарсин® посилює гіпотензивну дію нітратів.
При постмаркетинговому застосуванні силденафілу були відзначені серйозні серцево-судинні події, що включають інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову коронарну смерть, шлуночкові аритмії, геморагічний інсульт, транзиторні ішемічні атаки, артеріальну гиперте��зію або гіпотензію. У більшості з цих пацієнтів, але не у всіх, були присутні сприятливі фактори серцево-судинного ризику. Багато зазначені явища розвивалися протягом короткого проміжку часу після прийому силденафілу навіть у відсутність сексуальної активності. Неможливо точно визначити, чи пов'язані ці явища безпосередньо з описаними або іншими факторами.
Препарати для лікування сексуальної дисфункції, включаючи силденафіл необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам з анатомічними деформаціями пеніса (такими як ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні), а також у пацієнтів зі станами, що призводять до приапизму (такими як серповидно-клітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).
Безпека та ефективність силденафілу в комбінації з іншими препаратами, призначеними для лікування порушень ерекції, не вивчалися, тому застосування таких комбінацій не рекомендується.
На тлі застосування силденафілу та інших інгібіторів ФДЭ5 були відзначені випадки розлади зору і розвиненийія передньої ішемічної оптичної невропатії неартериального генезу. Пацієнтів необхідно інформувати про те, що у випадку втрати зору або його раптового погіршення необхідно припинити застосування препарату Визарсин® і негайно звернутися до лікаря.
Силденафіл слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають альфа-адреноблокатори, оскільки одночасне застосування силденафілу і альфа-адреноблокаторів може призвести до симптоматичної артеріальної гіпотензії у окремих сприйнятливих пацієнтів. Артеріальна гіпотензія найчастіше розвивається через 4 год після застосування силденафілу. Щоб звести до мінімуму ризик розвитку постуральної гіпотензії у таких пацієнтів силденафіл слід починати приймати тільки після того, як буде досягнута стабілізація гемодинаміки на тлі прийому альфа-адреноблокаторів. Застосування силденафілу слід починати з дози 25 мг. Крім цього, слід роз'яснити пацієнту, що можна зробити у випадку розвитку артеріальної гіпотензії.
Дослідження з тромбоцитами людини показали, що силденафіл потенціює антизсідальної ефект натрію нітропрусиду in vitro. Відсутня інформація щодо безпеки застосування силденафілу у пацієнтів з кровотечами або активними пептичними виразками. Тому силденафіл може застосовуватися у таких пацієнтів тільки після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.
Препарат Визарсин® містить лактозу, у зв'язку з чим слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату з непереносимістю лактози, недостатністю лактази, синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.
Препарат Визарсин® не ��редназначен для застосування у жінок.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Не проводилися дослідження щодо вивчення впливу на здатність до керування автотранспортом і роботи з механізмами, але через можливість порушення зору, запаморочення, слід уважно ставитися до індивідуального дії препарату, особливо на початку лікування та при зміні режиму дозування.Свідчення
— лікування еректильної дисфункції, яка характеризується нездатністю до досягнення або збереженнявживання ерекції статевого члена, достатньої для задовільного статевого акту.
Силденафіл є ефективним тільки при наявності сексуальної стимуляції.Протипоказання
— одночасне застосування з донаторами оксиду азоту (такими як амілнітрит) або нітратами у будь-якій лікарській формі, оскільки силденафіл може посилювати гіпотензивну дію нітратів (з огляду на відомий вплив силденафілу на NO/цГМФ);
— застосування у чоловіків, для яких не рекомендується сексуальна активність (наприклад, пацієнтам з тяжкими серцево-судинніими захворюваннями, такими як нестабільна стенокардія або тяжка серцева недостатність);
— зниження зору внаслідок передньої ішемічної оптичної невропатії неартериального генезу (NAION), незалежно від того, пов'язано воно чи ні з застосуванням інгібіторів ФДЭ5;
— встановлена вроджена дистрофія сітківки, в т. ч. пігментний ретиніт (retinitis pigmentosa);
— виражені порушення функції печінки;
— артеріальна гіпотензія (АТ менше 90/50 мм рт.ст.);
— недавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда;
/> — дитячий та підлітковий вік до 18 років;
— підвищена чутливість до силденафілу або до будь-якого іншого компонента препарату.
За зареєстрованим показання препарат Визарсин® не призначений для застосування у жінок.
З обережністю слід призначати препарат при непереносимості лактози, недостатності лактази, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції; захворюваннях серцево-судинної системи; синдром множинної системної атрофії; анатомічної деформації статевого члена; приапізмі; серповидно-клітинної анемії; множинній мієломі; лейкозі; одночасному застосуванні альфа-адреноблокаторів.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
За зареєстрованим показання препарат Визарсин® не призначений для застосування у жінок.
Застосування при порушеннях функції печінки
У пацієнтів з порушеннями функції печінки (наприклад, цироз печінки) доза складає 25 мг/добу.
При виражених порушеннях функції печінки застосування препарату протипоказане.
Застосування при порушеннях функції нирок
При нирковій недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості (КК 30-80 мл/хв) корекція дози не потрібна, при нирковій недостатності тяжкого ступеня (КК менше 30 мл/хв) дозу препарату Визарсин® слід знизити до 25 мг/добу.
Застосування у дітей
Застосування препарату протипоказане у дитячому та підлітковому віці до 18 років.
Застосування у літніх пацієнтів
Корекція дози препарату Визарсин® у пацієнтів літнього віку не потрібна.Лікарська взаємодія
Вплив інших лікарських препа��olan на фармакокінетику силденафілу
Метаболізм силденафілу відбувається в основному під дією ізоферментів цитохрому Р450 - CYP3A4 (основний шлях) та СУР2С9 (другорядний шлях), тому інгібітори цих ізоферментів можуть зменшити кліренс силденафілу, а індуктори, відповідно, збільшити кліренс силденафілу.
Одночасне застосування інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (таких як кетоконазол, еритроміцин, пиметидин) і силденафілу знижує його кліренс.
Ритонавір підвищує AUC силденафілу в 11 разів; одночасне застосування цих лекарственных препаратів не рекомендується. При необхідності одночасного застосування з ритонавіром максимальна разова доза препарату Визарсин® не повинна перевищувати 25 мг, а кратність застосування - 1 раз на 48 год
При одночасному застосуванні силденафілу (100 мг 1 раз/добу) і інгібітору ВІЛ-протеази та інгібітор ізоферменту CYP3A4 саквінавіру, на тлі досягнення постійної концентрації саквінавіру в крові (1200 мг 3 рази/добу), Смах силденафілу підвищується на 140%, AUC - на 210%. Силденафіл не чинить впливу на фармакокінетику саквінавіру. Більше сил��ві інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, імовірно, можуть викликати більш виражені зміни фармакокінетики силденафілу.
Застосування силденафілу у дозі 100 мг 1 раз/добу одночасно з еритроміцином, специфічним інгібітором СУР3А4, на тлі досягнення постійної концентрації еритроміцину в крові (по 500 мг 2 рази/добу протягом 5 днів) призводить до збільшення AUC силденафілу на 182%. У здорових чоловіків-добровольців азитроміцин (500 мг/добу протягом 3 днів) не впливав на AUC, Cmax, Tmax, константу швидкості виведення і Т1/2 силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту. Циметидин (у дозі 800 мг), неспецифічний інгібітор CYP3A4, при одночасному прийомі з силденафілом (у дозі 50 мг) здоровими добровольцями спричиняв підвищення концентрації силденафілу в плазмі на 56%.
Грейпфрутовий сік, слабкий інгібітор CYP3A4, може помірно підвищувати плазмові концентрації силденафілу.
Одноразове застосування антацидів (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливає на біодоступність силденафілу.
Хоча спеціальні фармакокінетичні дослідження з усіма препаратами не проводилися, популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив змін фармакокінетики силденафілу при одночасному застосуванні з такими інгібіторами ізоферменту CYP2C9 , як толбутамід, варфарин, фенітоїн, з інгібіторами ізоферменту CYP2D6 (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та трициклічні антидепресанти), тіазидними і аналогічними діуретиками, петльовими та калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами АПФ, блокаторами кальцієвих каналів, бета-адреноблокаторами або індукторами ізоферменту CYP450 (такими як рифампіцин, барбітурати).
Нікорандил являє собою гібрид нітрату і активатора калієвих каналів. З-за наявності нітратного компонента він може вступати в небажану взаємодію з силденафілом.
Вплив силденафілу на інші препарати
Силденафіл є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та 3А4 (ИК50 >150 мкмоль). При застосуванні силденафілу у рекомендованих дозах його Смах в плазмі крові становить близько 1 мкмоль, тому малоймовірно, що Визарсин® може завпливати на кліренс субстратів цих ізоферментів.
Відсутні дані про взаємодію силденафілу з неспецифічними інгібіторами фосфодіестерази, такими як теофілін або дипіридамол.
З огляду на відомий вплив силденафілу на NO/цГМФ, він може посилювати гіпотензивну дію нітратів, тому одночасне застосування з донаторами оксиду азоту або нітратами в будь-якій лікарській формі протипоказано.
Одночасне застосування силденафілу і альфа-адреноблокаторів може призвести до симптоматичної артериальної гіпотензії у окремих сприйнятливих пацієнтів. Артеріальна гіпотензія найчастіше розвивається через 4 год після прийому силденафілу. У трьох спеціальних дослідженнях лікарської взаємодії у пацієнтів з доброякісною гіперплазією простати (ДГП) зі стабільною гемодинамікою на тлі прийому доксазозина (в дозах 4 мг і 8 мг) одночасно вводився силденафіл (у дозах 25 мг, 50 мг, або 100 мг). У всіх трьох дослідженнях спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску у положенні лежачи на 7/7 мм рт.ст., 9/5 мм рт.ст., і 8/4 мм рт.ст. і додатково��ве зниження АТ в положенні стоячи на 6/6 мм рт.ст., 11/4 мм рт.ст., і 4/5 мм рт.ст., відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу і доксазозина у пацієнтів зі стабільною гемодинамікою на тлі прийому доксазозина відзначені рідкі випадки розвитку симптоматичної постуральної гіпотензії. У цих описаних випадках розвивалося запаморочення чи відчуття легкості, але без розвитку непритомних станів. Щоб зменшити ймовірність розвитку ортостатичної гіпотензії, слід досягти стабільного стану при терапії альфа-адреноблокаторами перед початком застосування силденафілу.
Не було виявлено значимої взаємодії при одночасному застосуванні силденафіл (у дозі 50 мг) і толбутаміду (у дозі 250 мг) або варфарину (у дозі 40 мг), які метаболізуються за участю СУР2С9.
Силденафіл (у дозі 50 мг) не потенціює збільшення часу кровотечі, викликаної ацетилсаліциловою кислотою (у дозі 150 мг).
Силденафіл (у дозі 50 мг) не потенціює гіпотензивний ефект етанолу у здорових добровольців при максимальному вмісті етанолу в крові 80 мг/дл.
Обобщок в ток наявних даних за такими лікарських препаратів: діуретики, бета-адреноблокатори, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II, вазодилататори та антигіпертензивні засоби центральної дії, блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів, блокатори альфа-адренорецепторів, не виявили розходжень у профілі несприятливих реакцій у пацієнтів, які одночасно приймали силденафіл або плацебо. У спеціально проведеному дослідженні силденафіл (у дозі 100 мг) застосовувався одночасно з амлодипіном у ��ациентов з артеріальною гіпертензією, та додатково знижував систолічний АТ в положенні лежачи, в середньому, на 8 мм рт.ст., а діастолічний АТ - на 7 мм рт.ст. Це додаткове зниження АТ виявилося таким же, як при застосуванні тільки силденафілу у здорових добровольців.
При одночасному застосуванні індинавіру, саквінавіру, ритонавіру підвищується Cmax у плазмі крові та AUC силденафілу, що зумовлено інгібуванням ізоферменту CYP3A4 під впливом індинавіру, саквінавіру, ритонавіру.
Можна очікувати, що більш сильні ингибит��ри ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол або ітраконазол, будуть підвищувати концентрацію силденафілу в плазмі крові
При одночасному застосуванні з нітратами посилюється гіпотензивну дію нітратів.
Описаний випадок розвитку симптомів рабдоміолізу після одноразового прийому дози силденафілу у пацієнта, який отримує симвастатин
