Дозировка
Препарат принимают внутрь. При применении препарата Визарсин® с пищей действие препарата может развиться позже, чем при применении его натощак. Рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут, принимается примерно за 1 ч до предполагаемой сексуальной активности. В зависимости от эффективности и переносимости дозу препарата Визарсин® можно увеличить до 100 мг/сут или снизить до 25 мг/сут. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/сут. Максимальная рекомендуемая частота применения препарата составляет 1 раз/сут. Коррекция дозы препарата Визарсин® у пациентов пожилого возраста не требуется. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется, при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) дозу препарата Визарсин® следует снизить до 25 мг/сут. У пациентов с нарушениями функции печени (например, цирроз печени) доза составляет 25 мг/сут.
Передозировка
Симптомы: головная боль, приливы крови к коже лица, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения. Лечение: проведение симптоматической терапии. Гемодиализ неэффективен.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "50" на одной стороне.
Состав
1 таб.
силденафила цитрат 70.24 мг,что соответствует содержанию силденафила\000950 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (авицел PH101) - 73.76 мг, кальция дигидрофосфат - 102 мг, кроскармеллоза натрия - 12 мг, гипромеллоза - 9 мг, целлюлоза микрокристаллическая (авицел PH102) - 30 мг, магния стеарат - 3 мг.
Состав оболочки: опадрай II 31К58875 белый - 10 мг (гипромеллоза - 28%, лактозы моногидрат - 40%, титана диоксид - 24%, триацетин - 8%).
Фармакологическое действие
репарат для лечения эректильной дисфункции. Силденафил является мощным селективным ингибитором циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5). Восстанавливает нарушенную эректильную функцию за счет усиления притока крови к половому члену.
Физиологический процесс, лежащий в основе эрекции полового члена, включает в себя высвобождение оксида азота (NO) в кавернозном теле под действием сексуальной стимуляции. NO активирует фермент гуанилатциклазу и повышает содержание цГМФ, которая расслабляет гладкомышечные клетки кавернозного тела и способствует увеличению притока крови. Силденафил оказывает периферическое воздействие на эрекцию. Не обладает прямым расслабляющим действием на изолированное кавернозное тело у человека, но усиливает релаксирующее действие NO. При активации связи NO/цГМФ, которое происходит под действием сексуальных стимулов, подавление ФДЭ5 силденафилом приводит к повышению цГМФ в кавернозном теле. Таким образом, для развития желаемого фармакологического действия силденафила необходима сексуальная стимуляция.
Исследования in vitro показали, что силденафил селективен в отношении ФДЭ5, участвующей в процессе развития эрекции. Его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных фосфодиэстераз. Он в 10 раз менее эффективен в отношении ФДЭ6, которая принимает участие в фотопередаче в сетчатке. В максимальных рекомендуемых дозах он в 80 раз менее селективен в отношении ФДЭ1, в 700 раз - в отношении ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ9, ФДЭ10 и ФДЭ11.
Активность силденафила в отношении ФДЭ5 примерно в 4000 раз превосходит его активность в отношении ФДЭЗ, цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, участвующей в сокращении сердца. Силденафил вызывает небольшое транзиторное снижение АД, которое в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. Среднее максимальное снижение систолического АД в положении лежа после приема силденафила внутрь в дозе 100 мг составляет 8.4 мм рт.ст. Соответствующее изменение диастолического АД составляет 5.5 мм рт.ст. Это снижение АД обусловлено сосудорасширяющими свойствами силденафила, возможно, связанного с повышением уровня цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов. Однократное применение силденафила внутрь в дозе до 100 мг не сопровождалось клинически значимыми изменениями на ЭКГ у здоровых добровольцев.
Силденафил не оказывает влияния на сердечный выброс и не изменяет кровоток через стенозированные артерии.
Фармакокинетика
Всасывание
Силденафил быстро всасывается. Cmax в плазме крови при приеме внутрь натощак достигается в среднем в течение 60 мин (30-120 мин). Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 40% (25-63%). После приема внутрь AUC и Сmах силденафила увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне рекомендованных доз (25-100 мг).
При приеме силденафила с жирной пищей снижается скорость его всасывания, Tmax увеличивается в среднем на 60 мин, Сmах снижается в среднем на 29%.
Распределение
Vd силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Поскольку силденафил (и его основной циркулирующий N-десметильный метаболит) на 96% связывается с белками плазмы крови, средняя концентрация в плазме крови свободной фракции силденафила составляет 18 нг/мл (38 нМ). У здоровых добровольцев менее 0.0002% дозы (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме через 90 мин после однократного приема силденафила в дозе 100 мг.
Метаболизм
Силденафил метаболизируется главным образом в печени под действием микросомальных изоферментов цитохрома Р450: CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силденафила. Этот метаболит обладает профилем селективности к фосфодиэстеразам, аналогичным профилю силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет примерно 50% от активности основного вещества. Концентрация метаболита в плазме крови составляет около 40% концентрации силденафила. N-десметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму.
Выведение
Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, конечный Т1/2 - 3-5 ч. Конечный Т1/2 метаболита составляет около 4 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, с калом (примерно 80% дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 13% дозы).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У здоровых пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его активного N-десметил-метаболита в плазме крови примерно на 90% выше, чем у молодых (18-45 лет). Из-за различий в связывании с белками плазмы крови, обусловленных возрастом, соответствующее повышение концентрации силденафила в плазме крови составляет 40%.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени (КК 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменялась. Среднее значение AUC и Сmах N-десметильного метаболита увеличивались на 126% и 73% соответственно, по сравнению со здоровыми пациентами такого же возраста. Вследствие высокой индивидуальной вариабельности эти различия не достигли статистической значимости. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению значения AUC (100%) и Сmах (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.
У пациентов с циррозом печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и Сmах (47%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.
Побочные действия
Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).
Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности (в т.ч. кожная сыпь).
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - сонливость, гипестезия; редко - цереброваскулярные нарушения, обморок; неизвестно - транзиторные ишемические атаки, судороги.
Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения, преходящие нарушения цветового восприятия (хроматопсия); нечасто - поражение конъюнктивы, нарушение слезообразования; неизвестно - передняя ишемическая невропатия неартериального генеза (NAION), окклюзия сосудов сетчатки, сужение полей зрения.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - головокружение, шум в ушах; редко - глухота*.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы крови к коже лица; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий; неизвестно - желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, внезапная остановка сердца.
Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; редко - носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия; нечасто - рвота, тошнота, сухость во рту.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия.
Со стороны половой системы: неизвестно - приапизм, длительная эрекция.
Со стороны организма в целом: нечасто - боль в груди, общая слабость.
* Внезапное снижение или потеря слуха отмечались в небольшом количестве случаев в ходе постмаркетингового применения или в ходе клинических исследований всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Перед назначением лекарственной терапии необходимо тщательно оценить анамнез и провести клиническое обследование для диагностики эректильной дисфункции и выявления ее возможных причин.
Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции следует оценить состояние пациента. Силденафил оказывает системное сосудорасширяющее действие, приводящее к небольшому и преходящему снижению АД. Перед применением силденафила следует тщательно оценить риск возможных нежелательных вазодилатирующих эффектов у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (например, аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением автономной регуляции АД.
Визарсин® усиливает гипотензивное действие нитратов.
При постмаркетинговом применении силденафила были отмечены серьезные сердечно-сосудистые события, включающие инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную коронарную смерть, желудочковые аритмии, геморрагический инсульт, транзиторные ишемические атаки, артериальную гипертензию или гипотензию. У большинства из этих пациентов, но не у всех, присутствовали предрасполагающие факторы сердечно-сосудистого риска. Многие отмеченные явления развивались в течение короткого промежутка времени после приема силденафила даже в отсутствие сексуальной активности. Невозможно точно определить, связаны ли эти явления непосредственно с описанными или другими факторами.
Препараты для лечения сексуальной дисфункции, включая силденафил, необходимо с осторожностью применять у пациентов с анатомическими деформациями полового члена (такими как ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), а также у пациентов с состояниями, предрасполагающими к приапизму (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
Безопасность и эффективность силденафила в комбинации с другими препаратами, предназначенными для лечения нарушений эрекции, не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.
На фоне применения силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 были отмечены случаи расстройства зрения и развития передней ишемической оптической невропатии неартериального генеза. Пациентов необходимо информировать о том, что в случае потери зрения или внезапного его ухудшения необходимо прекратить применение препарата Визарсин® и немедленно обратиться к врачу.
Силденафил следует применять с осторожностью пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, поскольку одновременное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической артериальной гипотензии у отдельных восприимчивых пациентов. Артериальная гипотензия чаще всего развивается через 4 ч после применения силденафила. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у таких пациентов, силденафил следует начинать принимать только после того, как будет достигнута стабилизация гемодинамики на фоне приема альфа-адреноблокаторов. Применение силденафила следует начинать с дозы 25 мг. Кроме этого, следует разъяснить пациенту, что можно предпринять в случае развития артериальной гипотензии.
Исследования с тромбоцитами человека показали, что силденафил потенцирует противосвертывающий эффект натрия нитропруссида in vitro. Отсутствует информация о безопасности применения силденафила у пациентов с кровотечениями или активными пептическими язвами. Поэтому силденафил может применяться у таких пациентов только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
Препарат Визарсин® содержит лактозу, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата с непереносимостью лактозы, недостаточностью лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Препарат Визарсин® не предназначен для применения у женщин.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводились исследования по изучению влияния на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами, однако из-за возможности нарушения зрения, головокружения, следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.
Показания
— лечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.
Силденафил эффективен только при наличии сексуальной стимуляции.
Противопоказания
одновременное применение с донаторами оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любой лекарственной форме, т.к. силденафил может усиливать гипотензивное действие нитратов (учитывая известное влияние силденафила на NO/цГМФ);
— применение у мужчин, которым не рекомендуется сексуальная активность (например, пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия или тяжелая сердечная недостаточность);
— снижение зрения вследствие передней ишемической оптической невропатии неартериального генеза (NAION), независимо от того, связана она или нет с применением ингибиторов ФДЭ5;
— установленная врожденная дистрофия сетчатки, в т.ч. пигментный ретинит (retinitis pigmentosa);
— выраженные нарушения функции печени;
— артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.);
— недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда;
— детский и подростковый возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата.
По зарегистрированному показанию препарат Визарсин® не предназначен для применения у женщин.
С осторожностью следует назначать препарат при непереносимости лактозы, недостаточности лактазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции; заболеваниях сердечно-сосудистой системы; синдроме множественной системной атрофии; анатомической деформации полового члена; приапизме; серповидно-клеточной анемии; множественной миеломе; лейкозе; одновременном применении альфа-адреноблокаторов.
Применение при беременности и кормлении грудью
По зарегистрированному показанию препарат Визарсин® не предназначен для применения у женщин.
Лекарственное взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила
Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома Р450 - CYP3А4 (основной путь) и CYP2С9 (второстепенный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила.
Одновременное применение ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, пиметидин) и силденафила снижает его клиренс.
Ритонавир повышает AUC силденафила в 11 раз; одновременное применение этих лекарственных препаратов не рекомендуется. При необходимости одновременного применения с ритонавиром максимальная разовая доза препарата Визарсин® не должна превышать 25 мг, а кратность применения - 1 раз в 48 ч.
При одновременном применении силденафила (100 мг 1 раз/сут) и ингибитора ВИЧ-протеазы и ингибитора изофермента CYP3A4 саквинавира, на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови (1200 мг 3 раза/сут), Сmах силденафила повышается на 140%, a AUC - на 210%. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира. Более сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, предположительно, могут вызывать более выраженные изменения фармакокинетики силденафила.
Применение силденафила в дозе 100 мг 1 раз/сут одновременно с эритромицином, специфическим ингибитором СYР3А4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови (по 500 мг 2 раза/сут в течение 5 дней), приводит к увеличению AUC силденафила на 182%. У здоровых мужчин-добровольцев азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не влиял на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости выведения и Т1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Циметидин (в дозе 800 мг), неспецифический ингибитор CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (в дозе 50 мг) здоровыми добровольцами вызывал повышение концентрации силденафила в плазме на 56%.
Грейпфрутовый сок, слабый ингибитор CYP3A4, может умеренно повышать плазменные концентрации силденафила.
Однократное применение антацидов (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.
Хотя специальные фармакокинетические исследования со всеми препаратами не проводились, популяционный фармакокинетический анализ не выявил изменений фармакокинетики силденафила при одновременном применении с такими ингибиторами изофермента CYP2C9 , как толбутамид, варфарин, фенитоин, с ингибиторами изофермента CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты), тиазидными и аналогичными диуретиками, петлевыми и калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами или индукторами изофермента CYP450 (такими как рифампицин, барбитураты).
Никорандил представляет собой гибрид нитрата и активатора калиевых каналов. Из-за наличия нитратного компонента он может вступать в нежелательное взаимодействие с силденафилом.
Влияние силденафила на другие лекарственные препараты
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ИК50 >150 мкмоль). При применении силденафила в рекомендуемых дозах его Сmах в плазме крови составляют около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что Визарсин® может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.
Отсутствуют данные о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстераз, такими как теофиллин или дипиридамол.
Учитывая известное влияние силденафила на NO/цГМФ, он может усиливать гипотензивное действие нитратов, поэтому его одновременное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой лекарственной форме противопоказано.
Одновременное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической артериальной гипотензии у отдельных восприимчивых пациентов. Артериальная гипотензия чаще всего развивается через 4 ч после приема силденафила. В трех специальных исследованиях по лекарственному взаимодействию у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты (ДГП) со стабильной гемодинамикой на фоне приема доксазозина (в дозах 4 мг и 8 мг) одновременно вводился силденафил (в дозах 25 мг, 50 мг, или 100 мг). Во всех трех исследованиях наблюдалось среднее дополнительное снижение АД в положении лежа на 7/7 мм рт.ст., 9/5 мм рт.ст., и 8/4 мм рт.ст. и дополнительное снижение АД в положении стоя на 6/6 мм рт.ст., 11/4 мм рт.ст., и 4/5 мм рт.ст., соответственно. При одновременном применении силденафила и доксазозина у пациентов со стабильной гемодинамикой на фоне приема доксазозина отмечены редкие случаи развития симптоматической постуральной гипотензии. В этих описанных случаях развивалось головокружение или ощущение легкости, но без развития обморочных состояний. Чтобы уменьшить вероятность развития ортостатической гипотензии, необходимо добиться стабильного состояния при терапии альфа-адреноблокаторами перед началом применения силденафила.
Не было выявлено значимого взаимодействия при одновременном применении силденафила (в дозе 50 мг) и толбутамида (в дозе 250 мг) или варфарина (в дозе 40 мг), которые метаболизируются с участием CYP2C9.
Силденафил (в дозе 50 мг) не потенцирует увеличение времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой (в дозе 150 мг).
Силденафил (в дозе 50 мг) не потенцирует гипотензивный эффект этанола у здоровых добровольцев при максимальном содержании этанола в крови 80 мг/дл.
Обобщение имеющихся данных по следующим лекарственным препаратам: диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, вазодилататоры и антигипертензивные средства центрального действия, блокаторы адренергических нейронов, блокаторы кальциевых каналов и блокаторы альфа-адренорецепторов, не выявили различий в профиле неблагоприятных реакций у пациентов, одновременно принимавших силденафил или плацебо. В специально проведенном исследовании силденафил (в дозе 100 мг) применялся одновременно с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией, и дополнительно снижал систолическое АД в положении лежа, в среднем, на 8 мм рт.ст., а диастолическое АД - на 7 мм рт.ст. Это дополнительное снижение АД оказалось таким же, как при применении только силденафила у здоровых добровольцев.
(2449)
Дозування
Препарат приймають внутрішньо. При застосуванні препарату Визарсин® з їжею, дія препарату може розвинутися пізніше, ніж при застосуванні його натще. Рекомендована доза становить 50 мг/добу, приймається приблизно за 1 год до передбачуваної сексуальної активності. Залежно від ефективності і переносимості дозу препарату Визарсин® можна збільшити до 100 мг/добу або знизити до 25 мг/добу. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг/добу. Максимальна рекомендована частота застосування препарату становить 1 раз/добу. Корекція доз�� препарату Визарсин® у пацієнтів літнього віку не потрібна. При нирковій недостатності легкого та середнього ступеня тяжкості (КК 30-80 мл/хв) корекція дози не потрібна, при нирковій недостатності тяжкого ступеня (КК менше 30 мл/хв) дозу препарату Визарсин® слід знизити до 25 мг/добу. У пацієнтів з порушеннями функції печінки (наприклад, цироз печінки) доза складає 25 мг/добу.Передозування
Симптоми: головний біль, припливи крові до шкіри обличчя, запаморочення, диспепсія, закладеність носа, порушення зору. Лікування: проведення симпто��атической терапії. Гемодіаліз неефективний.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору, овальні, двоопуклі, з гравіруванням "50" на одному боці.Склад
1 таб.
силденафілу цитрат 70.24 мг,що відповідає вмісту силденафілу\000950 мг
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (авицел PH101) - 73.76 мг, кальцію дигідрофосфат - 102 мг, натрію кроскармелоза - 12 мг, гіпромелоза - 9 мг, целюлоза мікрокристалічна (авицел PH102) - 30 мг, магнію стеарат - 3 мг.
Склад оболонки: опадрай II 31К58875 білий - 10 мг (гіпромелоза - 28%, лактози моногідрат - 40%, титану діоксид - 24%, триацетин - 8%).Фармакологічна дія
репарат для лікування еректильної дисфункції. Силденафіл є потужним селективним інгібітором циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфічної фосфодіестерази 5-го типу (ФДЭ5). Відновлює порушену еректильну функцію за рахунок посилення припливу крові до статевого члена.
Фізіологічний процес, що лежить в основі ерекції статевого члена, включає в себе вивільнення оксиду азот�� (NO) у кавернозному тілі під дією сексуальної стимуляції. NO активує фермент гуанілатциклазу і підвищує вміст цГМФ, яка розслабляє гладком'язові клітини кавернозного тіла і сприяє збільшенню припливу крові. Силденафіл чинить периферичну вплив на ерекцію. Не володіє прямим розслаблюючим дією на ізольоване кавернозное тіло людини, але посилює релаксуючу дію NO. При активації зв'язку NO/цГМФ, що відбувається під дією сексуальних стимулів, придушення ФДЭ5 силденафілом призводить �� підвищення цГМФ у кавернозному тілі. Таким чином, для розвитку бажаного фармакологічної дії силденафілу необхідна сексуальна стимуляція.
Дослідження in vitro продемонстрували, що силденафіл селектівен відносно ФДЭ5, яка бере участь у процесі розвитку ерекції. Його активність відносно ФДЭ5 перевершує активність відносно інших відомих фосфодіестерази. Він в 10 разів менш ефективний відносно ФДЭ6, яка бере участь у фотопередаче в сітківці. У максимальних рекомендованих дозах він у 80 разів менше селектівен в отношен��і ФДЭ1, у 700 разів - відносно ФДЭ2, ФДЭ3, ФДЭ4, ФДЭ7, ФДЭ8, ФДЭ9, ФДЭ10 і ФДЭ11.
Активність силденафілу відносно ФДЭ5 приблизно у 4000 раз перевищує його активність щодо ФДЭЗ, цАМФ-специфічної фосфодіестерази, яка бере участь у скороченні серця. Силденафіл викликає невелике транзиторне зниження артеріального тиску, яке у більшості випадків не має клінічних проявів. Середнє максимальне зниження систолічного артеріального тиску у положенні лежачи після прийому силденафілу внутрішньо у дозі 100 мг становить 8.4 мм рт.ст. Відповідну зміну диастолическ��го ПЕКЛО становить 5.5 мм рт.ст. Це зниження АТ зумовлено судинорозширювальними властивостями силденафілу, можливо, пов'язаного з підвищенням рівня цГМФ в гладком'язових клітинах судин. Одноразове застосування силденафілу внутрішньо у дозі до 100 мг не супроводжувалось клінічно значимими змінами на ЕКГ у здорових добровольців.
Силденафіл не впливає на серцевий викид і не змінює кровотік через стенозированные артерії.Фармакокінетика
Всмоктування
Силденафіл швидко всмоктується. Cmax в плазмі крові при прийомі внутр�� натщесерце досягається в середньому протягом 60 хв (30-120 хв). Абсолютна біодоступність у середньому становить близько 40% (25-63%). Після прийому всередину AUC і Смах силденафілу збільшуються пропорційно дозі в діапазоні рекомендованих доз (25-100 мг).
При прийомі силденафілу з жирною їжею знижується швидкість його всмоктування, Tmax збільшується в середньому на 60 хв, Смах знижується в середньому на 29%.
Розподіл
Vd силденафілу у рівноважному стані становить у середньому 105 л. Оскільки силденафіл та його основний циркулюючий N-десметильный ��етаболит) на 96% зв'язується з білками плазми крові, середня концентрація в плазмі крові вільної фракції силденафілу становить 18 нг/мл (38 нМ). У здорових добровольців менш 0.0002% дози (в середньому 188 нг) виявлено в спермі через 90 хв після одноразового прийому силденафілу в дозі 100 мг.
Метаболізм
Силденафіл метаболізується головним чином у печінці під дією мікросомальних ізоферментів цитохрому Р450: CYP3A4 (основний шлях) та СУР2С9 (другорядний шлях). Основний циркулюючий активний метаболіт утворюється в результаті N-деметил��вання силденафілу. Цей метаболіт має профілем селективності до фосфодиэстеразам, аналогічним профілем силденафілу, а його активність відносно ФДЭ5 in vitro становить приблизно 50% від активності основного речовини. Концентрація метаболіту в плазмі крові становить приблизно 40% від концентрації силденафілу. N-десметильный метаболіт піддається подальшому метаболізму.
Виведення
Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год, кінцевий Т1/2 - 3-5 ч. Кінцевий Т1/2 метаболіту становить близько 4 год Після прийому внутрішньо силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з калом (приблизно 80% дози) і меншою мірою з сечею (приблизно 13% дози).
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
У здорових пацієнтів похилого віку (65 років і старше) кліренс силденафілу знижений, а концентрація вільного силденафілу та його активного N-десметил-метаболіту в плазмі крові приблизно на 90% вище, ніж у молодих (18-45 років). Із-за відмінностей у зв'язуванні з білками плазми крові, обумовлених віком, відповідне підвищення концентрації силденафілу в плазмі крові становить 40%.
У пациентов з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня (КК 30-80 мл/хв) фармакокінетика силденафілу після одноразового прийому внутрішньо у дозі 50 мг не змінювалася. Середнє значення AUC і Смах N-десметильного метаболіту збільшувалися на 126% і 73% відповідно, у порівнянні зі здоровими пацієнтами такого ж віку. Внаслідок високої індивідуальної варіабельності ці відмінності не досягли статистичної значимості. При нирковій недостатності тяжкого ступеня (КК 30 мл/хв) кліренс силденафілу знижується, що призводить до приблизно дворазовому збільшення значення AUC (100%) та Смах (88%) у порівнянні з такими показниками при нормальній функції нирок у пацієнтів тієї ж вікової групи.
У пацієнтів з цирозом печінки (клас А і В за шкалою Чайлд-Пью) кліренс силденафілу знижується, що призводить до підвищення AUC (84%) та Cmax (47%) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки тієї ж вікової групи. Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалась.Побічні дії
Класифікація частоти розвитку побічних ефектів (ВООЗ): дуже част�� (>1/10), часто (від >1/100 до <1/10), нечасто (від >1/1000 до <1/100), рідко (від >1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000, включаючи окремі повідомлення).
Алергічні реакції: реакції підвищеної чутливості (у т. ч. шкірні висипання).
З боку нервової системи: дуже часто - головний біль; часто - запаморочення; нечасто - сонливість, гіпестезія; рідко - цереброваскулярні порушення, непритомність; невідомо - транзиторні ішемічні атаки, судоми.
З боку органу зору: часто - порушення зору, минущі порушення колірного восприя��ія (хроматопсия); нечасто - ураження кон'юнктиви, порушення слезообразования; невідомо - передня ішемічна невропатія неартериального генезу (NAION), оклюзія судин сітківки, звуження полів зору.
З боку органу слуху та вестибулярного апарату: нечасто - запаморочення, шум у вухах; рідко - глухота*.
З боку серцево-судинної системи: часто - припливи крові до шкіри обличчя; нечасто - відчуття серцебиття, тахікардія; рідко - артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь; не��звестно - шлуночкова аритмія, нестабільна стенокардія, раптова зупинка серця.
З боку дихальної системи: часто - закладеність носа; рідко - носова кровотеча.
З боку травної системи: часто - диспепсія; нечасто - блювання, нудота, сухість у роті.
З боку кістково-м'язової системи: нечасто - міалгія.
З боку статевої системи: невідомо - пріапізм, тривала ерекція.
З боку організму в цілому: нечасто - біль у грудях, загальна слабкість.
* Раптове зниження або втрата слуху ��тмечались в невеликій кількості випадків у ході постмаркетингового застосування або в ході клінічних досліджень всіх інгібіторів ФДЭ5, включаючи силденафіл.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Перед призначенням медикаментозної терапії необхідно ретельно оцінити анамнез і провести клінічне обстеження для діагностики еректильної дисфункції та виявлення її можливих причин.
Сексуальна активність становить певний ризик за наявності захворювань серцево-судинної системи, тому перед початком будь терапії з приводу порушень ерекції слід оцінити стан пацієнта. Силденафіл чинить системне судинорозширювальну дію, що приводить до невеликого і минущого зменшення артеріального тиску. Перед застосуванням силденафілу слід ретельно оцінити ризик можливих небажаних вазодилатирующих ефектів у пацієнтів з відповідними захворюваннями, особливо на фоні сексуальної активності. Підвищена сприйнятливість до вазодилататорам спостерігається у пацієнтів з обструкцією вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад, стеноз аортальнимом, гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією), а також з рідко зустрічається синдром множинної системної атрофії, що проявляється тяжким порушенням автономної регуляції АТ.
Визарсин® посилює гіпотензивну дію нітратів.
При постмаркетинговому застосуванні силденафілу були відзначені серйозні серцево-судинні події, що включають інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову коронарну смерть, шлуночкові аритмії, геморагічний інсульт, транзиторні ішемічні атаки, артеріальну гиперт��нзию або гіпотензію. У більшості з цих пацієнтів, але не у всіх, були присутні сприятливі фактори серцево-судинного ризику. Багато зазначені явища розвивалися протягом короткого проміжку часу після прийому силденафілу навіть у відсутність сексуальної активності. Неможливо точно визначити, чи пов'язані ці явища безпосередньо з описаними або іншими факторами.
Препарати для лікування сексуальної дисфункції, включаючи силденафіл необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам з анатомічними деформаціями�� статевого члена (такими як ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні), а також у пацієнтів зі станами, що призводять до приапизму (такими як серповидно-клітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).
Безпека та ефективність силденафілу в комбінації з іншими препаратами, призначеними для лікування порушень ерекції, не вивчалися, тому застосування таких комбінацій не рекомендується.
На тлі застосування силденафілу та інших інгібіторів ФДЭ5 були відзначені випадки розлади зору і розвирозвитку передньої ішемічної оптичної невропатії неартериального генезу. Пацієнтів необхідно інформувати про те, що у випадку втрати зору або його раптового погіршення необхідно припинити застосування препарату Визарсин® і негайно звернутися до лікаря.
Силденафіл слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають альфа-адреноблокатори, оскільки одночасне застосування силденафілу і альфа-адреноблокаторів може призвести до симптоматичної артеріальної гіпотензії у окремих сприйнятливих пацієнтів. Артеріальна�� гіпотензія найчастіше розвивається через 4 год після застосування силденафілу. Щоб звести до мінімуму ризик розвитку постуральної гіпотензії у таких пацієнтів силденафіл слід починати приймати тільки після того, як буде досягнута стабілізація гемодинаміки на тлі прийому альфа-адреноблокаторів. Застосування силденафілу слід починати з дози 25 мг. Крім цього, слід роз'яснити пацієнту, що можна зробити у випадку розвитку артеріальної гіпотензії.
Дослідження з тромбоцитами людини показали, що силденафіл потенцирует антизсідальної ефект натрію нітропрусиду in vitro. Відсутня інформація щодо безпеки застосування силденафілу у пацієнтів з кровотечами або активними пептичними виразками. Тому силденафіл може застосовуватися у таких пацієнтів тільки після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.
Препарат Визарсин® містить лактозу, у зв'язку з чим слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату з непереносимістю лактози, недостатністю лактази, синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.
Препарат Визарсин® не призначений для застосування у жінок.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Не проводилися дослідження щодо вивчення впливу на здатність до керування автотранспортом і роботи з механізмами, але через можливість порушення зору, запаморочення, слід уважно ставитися до індивідуального дії препарату, особливо на початку лікування та при зміні режиму дозування.Свідчення
— лікування еректильної дисфункції, яка характеризується нездатністю до досягнення або зберегтианению ерекції статевого члена, достатньої для задовільного статевого акту.
Силденафіл є ефективним тільки при наявності сексуальної стимуляції.Протипоказання
одночасне застосування з донаторами оксиду азоту (такими як амілнітрит) або нітратами у будь-якій лікарській формі, оскільки силденафіл може посилювати гіпотензивну дію нітратів (з огляду на відомий вплив силденафілу на NO/цГМФ);
— застосування у чоловіків, для яких не рекомендується сексуальна активність (наприклад, пацієнтам з тяжкими серцево-сосудистыми захворюваннями, такими як нестабільна стенокардія або тяжка серцева недостатність);
— зниження зору внаслідок передньої ішемічної оптичної невропатії неартериального генезу (NAION), незалежно від того, пов'язано воно чи ні з застосуванням інгібіторів ФДЭ5;
— встановлена вроджена дистрофія сітківки, в т. ч. пігментний ретиніт (retinitis pigmentosa);
— виражені порушення функції печінки;
— артеріальна гіпотензія (АТ менше 90/50 мм рт.ст.);
— недавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда;
— дитячий та підлітковий вік до 18 років;
— підвищена чутливість до силденафілу або до будь-якого іншого компонента препарату.
За зареєстрованим показання препарат Визарсин® не призначений для застосування у жінок.
З обережністю слід призначати препарат при непереносимості лактози, недостатності лактази, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції; захворюваннях серцево-судинної системи; синдром множинної системної атрофії; анатомічної деформації статевого члена; приапізмі; серповидно-��леточной анемії; множинній мієломі; лейкозі; одночасному застосуванні альфа-адреноблокаторів.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
За зареєстрованим показання препарат Визарсин® не призначений для застосування у жінок.Лікарська взаємодія
Вплив інших лікарських препаратів на фармакокінетику силденафілу
Метаболізм силденафілу відбувається в основному під дією ізоферментів цитохрому Р450 - CYP3A4 (основний шлях) та СУР2С9 (другорядний шлях), тому інгібітори цих изоферментов можуть зменшити кліренс силденафілу, а індуктори, відповідно, збільшити кліренс силденафілу.
Одночасне застосування інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (таких як кетоконазол, еритроміцин, пиметидин) і силденафілу знижує його кліренс.
Ритонавір підвищує AUC силденафілу в 11 разів; одночасне застосування цих лікарських засобів не рекомендується. При необхідності одночасного застосування з ритонавіром максимальна разова доза препарату Визарсин® не повинна перевищувати 25 мг, а кратність застосування - 1 раз на 48 год
/> При одночасному застосуванні силденафілу (100 мг 1 раз/добу) і інгібітору ВІЛ-протеази та інгібітор ізоферменту CYP3A4 саквінавіру, на тлі досягнення постійної концентрації саквінавіру в крові (1200 мг 3 рази/добу), Смах силденафілу підвищується на 140%, AUC - на 210%. Силденафіл не чинить впливу на фармакокінетику саквінавіру. Більш сильні інгібітори ізоферменту CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, імовірно, можуть викликати більш виражені зміни фармакокінетики силденафілу.
Застосування силденафілу у дозі 100 мг 1 раз/добу одновременно з еритроміцином, специфічним інгібітором СУР3А4, на тлі досягнення постійної концентрації еритроміцину в крові (по 500 мг 2 рази/добу протягом 5 днів) призводить до збільшення AUC силденафілу на 182%. У здорових чоловіків-добровольців азитроміцин (500 мг/добу протягом 3 днів) не впливав на AUC, Cmax, Tmax, константу швидкості виведення і Т1/2 силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту. Циметидин (у дозі 800 мг), неспецифічний інгібітор CYP3A4, при одночасному прийомі з силденафілом (у дозі 50 мг) здоровими добровольцями викликав підвищення концентр��ції силденафілу в плазмі на 56%.
Грейпфрутовий сік, слабкий інгібітор CYP3A4, може помірно підвищувати плазмові концентрації силденафілу.
Одноразове застосування антацидів (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливає на біодоступність силденафілу.
Хоча спеціальні фармакокінетичні дослідження з усіма препаратами не проводилися, популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив змін фармакокінетики силденафілу при одночасному застосуванні з такими інгібіторами ізоферменту CYP2C9 , як толбутамід, вар��арин, фенітоїн, з інгібіторами ізоферменту CYP2D6 (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та трициклічні антидепресанти), тіазидними і аналогічними діуретиками, петльовими та калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами АПФ, блокаторами кальцієвих каналів, бета-адреноблокаторами або індукторами ізоферменту CYP450 (такі як рифампіцин, барбітурати).
Нікорандил являє собою гібрид нітрату і активатора калієвих каналів. З-за наявності нітратного компонента він може вступати в небажану взаємодію з силде��афилом.
Вплив силденафілу на інші препарати
Силденафіл є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та 3А4 (ИК50 >150 мкмоль). При застосуванні силденафілу у рекомендованих дозах його Смах в плазмі крові становить близько 1 мкмоль, тому малоймовірно, що Визарсин® може вплинути на кліренс субстратів цих ізоферментів.
Відсутні дані про взаємодію силденафілу з неспецифічними інгібіторами фосфодіестерази, такими як теофілін або дипіридамол.
Враховуючи відо��ве вплив силденафілу на NO/цГМФ, він може посилювати гіпотензивну дію нітратів, тому одночасне застосування з донаторами оксиду азоту або нітратами в будь-якій лікарській формі протипоказано.
Одночасне застосування силденафілу і альфа-адреноблокаторів може призвести до симптоматичної артеріальної гіпотензії у окремих сприйнятливих пацієнтів. Артеріальна гіпотензія найчастіше розвивається через 4 год після прийому силденафілу. У трьох спеціальних дослідженнях лікарської взаємодії у пацієнтів з доброякісною гіперплазією простати (ДГП) зі стабільною гемодинамікою на тлі прийому доксазозина (в дозах 4 мг і 8 мг) одночасно вводився силденафіл (у дозах 25 мг, 50 мг, або 100 мг). У всіх трьох дослідженнях спостерігалося середнє додаткове зниження артеріального тиску у положенні лежачи на 7/7 мм рт.ст., 9/5 мм рт.ст., і 8/4 мм рт.ст. і додаткове зниження артеріального тиску у положенні стоячи на 6/6 мм рт.ст., 11/4 мм рт.ст., і 4/5 мм рт.ст., відповідно. При одночасному застосуванні силденафілу і доксазозина у пацієнтів зі стабільною гемодинамікою на тлі прийому доксазозина від��ечены рідкісні випадки розвитку симптоматичної постуральної гіпотензії. У цих описаних випадках розвивалося запаморочення чи відчуття легкості, але без розвитку непритомних станів. Щоб зменшити ймовірність розвитку ортостатичної гіпотензії, слід досягти стабільного стану при терапії альфа-адреноблокаторами перед початком застосування силденафілу.
Не було виявлено значимої взаємодії при одночасному застосуванні силденафіл (у дозі 50 мг) і толбутаміду (у дозі 250 мг) або варфарину (у дозі 40 мг), які мет��болизируются з участю CYP2C9.
Силденафіл (у дозі 50 мг) не потенціює збільшення часу кровотечі, викликаної ацетилсаліциловою кислотою (у дозі 150 мг).
Силденафіл (у дозі 50 мг) не потенціює гіпотензивний ефект етанолу у здорових добровольців при максимальному вмісті етанолу в крові 80 мг/дл.
Узагальнення наявних даних за такими лікарських препаратів: діуретики, бета-адреноблокатори, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II, вазодилататори та антигіпертензивні засоби центральної дійств��я, блокатори адренергічних нейронів, блокатори кальцієвих каналів, блокатори альфа-адренорецепторів, не виявили розходжень у профілі несприятливих реакцій у пацієнтів, які одночасно приймали силденафіл або плацебо. У спеціально проведеному дослідженні силденафіл (у дозі 100 мг) застосовувався одночасно з амлодипіном у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, та додатково знижував систолічний АТ в положенні лежачи, в середньому, на 8 мм рт.ст., а діастолічний АТ - на 7 мм рт.ст. Це додаткове зниження АТ виявилося таким же, як при пр��зміні тільки силденафілу у здорових добровольців.
