Дозировка
Препарат принимают внутрь. Рекомендуемая доза препарата Випидия составляет 25 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии или в дополнение к метформину, тиазолидиндиону, производным сульфонилмочевины или инсулину, или в качестве трехкомпонентной комбинации с метформином, тиазолидиндионом или инсулином. Препарат Випидия может приниматься независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой. В случае если пациент пропустил прием препарата Випидия, он должен принять пропущенную дозу как можно быстрее. Недопустим прием двойной дозы препарата Випидия в один и тот же день. При назначении препарата Випидия в дополнение к метформину или тиазолиднндиоиу дозу последних препаратов следует оставить без изменения. При комбинировании препарата Випидия с производным сульфонилмочевины или инсулином дозу последних целесообразно уменьшить для снижения риска развития гипогликемии. В связи с риском развития гипогликемии следует соблюдать осторожность при назначении трехкомпонентной комбинации препарата Випидия с метформином и тиазолидиндионом. В случае развития гипогликемии возможно рассмотреть уменьшение дозы метформина или тиазолидиндиона. Эффективность и безопасность алоглиптина при приеме в тройной комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины не исследовались. Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина от >50 до <80 мл/мин) коррекции дозы препарата Випидия не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина от >30 до <50 мл/мин) доза препарата Випидия составляет 12.5 мг 1 раз в сутки. Алоглиптин не должен применяться у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе (клиренс креатинина от <30 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала лечения препаратом Випидия и периодически в процессе лечения. Пациенты с печеночной недостаточностью Не требуется коррекции дозы препарата Випидия у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Препарат не исследовался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайла-Пью), поэтому он не должен применяться у данной группы пациентов. Пациенты старше 65 лет Не требуется коррекции дозы препарата Випидия у пациентов старше 65 лет. Тем не менее следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной группы пациентов.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальные, двояковыпуклые, с нанесенными чернилами надписями "TAK" и "ALG-12.5" на одной стороне.
Состав
таб.
алоглиптина бензоат 17 мг,
что соответствует содержанию алоглиптина 12.5 мг
Вспомогательные вещества: маннитол - 96.7 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 22.5 мг, гипролоза - 4.5 мг, кроскармеллоза натрия - 7.5 мг, магния стеарат - 1.8 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910 - 5.34 мг, титана диоксид - 0.6 мг, краситель железа оксид желтый - 0.06 мг, макрогол-8000 - следовые количества, чернила серые F1 (шеллак - 26%, краситель железа оксид черный - 10%, этанол - 26%, бутанол - 38%) - следовые количества.
Фармакологическое действие
Алоглиптин является сильнодействующим и высокоселективным ингибитором ДПП-4 (дипептидазы-4). Его избирательность в отношении ДПП-4 более чем в 10 000 раз превосходит его действие в отношении других родственных ферментов, включая ДПП-8 и ДПП-9. ДПП-4 является основным ферментом, участвующим в быстром разрушении гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП).
Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также ингибирует секрецию глюкагона и уменьшает продукцию глюкозы печенью. Поэтому повышая концентрацию инкретинов, алоглиптин увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и уменьшает секрецию глюкагона при повышенной концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина НbА1С и уменьшению концентрации глюкозы в плазме крови как натощак, так и постпрандиальной глюкозы.
Фармакокинетика
Фармакокинетика алоглиптина схожа у здоровых лиц и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Всасывание
Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Одновременный прием с пищей с высоким содержанием жиров не оказывал влияние на площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) алоглиптина, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пиши. У здоровых лиц после однократного перорального приема до 800 мг алоглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением средней максимальной концентрации (среднее TCmax) в интервале от 1 до 2 часов с момента приема.
Ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не наблюдалось клинически значимой кумуляции алоглиптина после многократного приема.
AUC алоглиптина пропорционально увеличивается при однократном приеме в терапевтическом диапазоне доз от 6.25 мг до 100 мг. Коэффициент вариабельности AUC алоглиптина среди пациентов небольшой (17%). AUC(0-inf) алоглиптина после однократного приема была схожа с AUC (0-24) после приема такой же дозы один раз в сутки в течение 6 дней. Это указывает на отсутствие временной зависимости в кинетике алоглиптина после многократного приема.
Распределение
После однократного внутривенного введения алоглиптина в дозе 12.5 мг у здоровых добровольцев объем распределения в терминальной фазе составлял 417 л, что указывает на то, что алоглиптин хорошо распределяется в тканях. Связь с белками плазмы составляет примерно 20-30 %.
Метаболизм
Алоглиптин не подвергается интенсивному метаболизму, от 60 до 70 % алоглиптина выводится в неизмененном виде почками.
После введения 14С-меченного алоглиптина внутрь были определены два основных метаболита: N-деметилированный алоглиптин, М-I (< 1 % исходного вещества), и N-ацетилированный алоглиптин, М-II (<6% исходного вещества). М-I является активным метаболитом и высокоселективным ингибитором ДПП-4, схожим по действию с самим алоглиптином; М-II не проявляет ингибирующую активность по отношению к ДПП-4 или другим ДПП ферментам.
В исследованиях in vivo было выявлено, что CYP2D6 и CYP3A4 участвуют в ограниченном метаболизме алоглиптина.
Также исследования in vitro показывают, что алоглиптин не индуцирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 и не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в концентрациях, достигаемых при рекомендуемой дозе 25 мг алоглиптина. В условиях in vitro алоглиптин может в небольшой степени индуцировать CYP3A4, однако в условиях invivoалоглиптин не индуцирует CYP3A4.
Алоглиптин не ингибирует почечные транспортеры органических анионов человека первого (ОАТ1), третьего (ОАТЗ) типов и почечные транспортеры органических катионов человека второго (ОСТ2) типа.
Алоглиптин существует преимущественно в виде (R)-энантиомера (>99 %) и в условиях in vivo или в небольших количествах, или вообще не подвергается хиральному преобразованию в (S)-энантиомер. (S)-энантиомер не обнаруживается при приеме алоглиптина в терапевтических дозах.
Выведение
После перорального приема 14С-меченного алоглиптина 76% общей радиоактивности было выведено почками и 13% - через кишечник. Средний почечный клиренс алоглиптина (170 мл/мин) больше, чем средняя скорость клубочковой фильтрации (около 120 мл/мин), что позволяет предположить, что алоглиптин частично выводится за счет активной почечной экскреции. Средний терминальный T1/2 составляет приблизительно 21 ч.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Исследование алоглиптина в дозе 50 мг в сутки было проведено у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с формулой Кокрофта-Голта: пациенты с легкой (клиренс креатинина от 50 до 80 мл/мин), средней степени тяжести (клиренс креатинина от 30 до 50 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), а также пациенты с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе.
AUC алоглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью увеличивалась приблизительно в 1.7 раз по сравнению с контрольной группой. Тем не менее данное увеличение AUC находилось в пределах допустимого отклонения для контрольной группы, поэтому коррекция дозы препарата у таких пациентов не требуется (см. Способ применения и дозы).
Увеличение AUC алоглиптина приблизительно в два раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Приблизительно четырехкратное увеличение AUC отмечалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности но сравнению с контрольной группой. (Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности проводили гемодиализ сразу же после приема алоглиптина. Около 7% дозы удалялось из организма в течение 3-х часового сеанса диализа.)
Таким образом, для достижения терапевтической концентрации алоглиптина в плазме крови, сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, необходима коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (см. Способ применения и дозы). Алоглиптин не рекомендуется принимать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, а также с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности AUC и Cmax. алоглиптина уменьшаются приблизительно на 10% и 8%, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные значения клинически не значимы. Таким образом, коррекция дозы препарата при легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Нет клинических данных о применении алоглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, см. Способ применения и дозы).
Другие группы пациентов
Возраст (65-81 лет), пол, раса, масса тела пациентов не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетичсские параметры алоглиптина. Коррекции дозы препарата не требуется (см. Способ применения и дозы).
Фармакокинетика у детей до 18 лет не исследовалась.
Побочные действия
Частота побочных эффектов препарата расценивается следующим образом:
Очень частые: > 1/10
Частые: > 1/100, < 1/10
Нечастые: > 1/1000, < 1/100
Редкие: > 1/10 000, < 1/1000
Очень редкие: < 1/10 000
Частота не установлена (данные постмаркетииговых наблюдений)
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: боль в эпигастральной области, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Частота не установлена: острый панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Частота не установлена: нарушение функции печени, в том числе печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто: зуд, сыпь.
Частота не установлена: эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, крапивница.
Инфекционные или паразитарные заболевания:
Часто: инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Частота не установлена: реакции гиперчувствителыюсти, включая анафилактическую реакцию.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Применение с другими гипогликемическими препаратами
С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы производных сульфонилмочевины. инсулина или комбинации пиоглитазона (тиазолидиндиона) с метформином при одновременном применении с препаратом Випидия (см. Способ применения и дозы).
Неизученные комбинации
Эффективность и безопасность применения препарата Випидия в комбинации с ингибиторами натрий-зависимых котранспортеров глюкозы 2 или аналогами глюкагоноподобного пептида и в тройной комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины не исследовались.
Почечная недостаточность
Т.к. пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести требуется проводить коррекцию дозы препарата Випидия, рекомендуется проводить оценку функции почек до начала и периодически в течение лечения (см. Способ применения и дозы).
Препарат Випидия не должен применяться у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа (см. Способ применения и дозы).
Острый панкреатит
Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут, 12,5 мг/сут, препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 3, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием препарата Випидия прекращают; при подтверждении острого панкреатита прием препарат не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема препарата Випидия у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.
Печеночная недостаточность
Были получены постмаркетинговые сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность при приеме алоглиптина. Их связь с применением препарата не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно ооследовать на наличие возможных отклонений функции печени. Если обнаружены отклонения в функции печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть возможность прекращения лечения препаратом.
Влияние ни способность управлять транспортными средствами и механизмами
Препарат Випидия не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее необходимо учитывать риск развития гипогликемии при применении препарата в сочетании с другими гипогликемическими препаратами (производные сульфонилмочевины, инсулин или комбинированная терапия с пиоглитазоиом и метформином) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
Передозировка
Максимальная доза алоглиптина в клинических исследованиях составляла 800 мг/сут у здоровых добровольцев и 400 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 14 дней. Это в 32 и 16 раз, соответственно, превышает рекомендуемую суточную дозу 25 мг алоглиптина. Какие-либо серьезные нежелательные явления при приеме препарата в этих дозах отсутствовали.
При передозировке может быть рекомендовано промывание желудка и симптоматическое лечение.
Алоглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 7% дозы удалялось из организма в течение 3 часового сеанса диализа. Данных об эффективности перитонеального диализа алоглиптина нет
Показания
— сахарный диабет 2 типа для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок: у взрослых в качестве монотерапии, в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к алоглиптину или к любому вспомогательному веществу, или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ДПП-4 ингибитору в анамнезе, в том числе анафилактические реакции, анафилактический шок и аигионевротический отек;
— сахарный диабет 1 типа;
— диабетический кетоацидоз;
— хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс III-IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
— тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) из-за отсутствия клинических данных о применении;
— тяжелая почечная недостаточность;
— беременность, период грудного вскармливания - в связи с отсутствием клинических данных по применению;
— детский возраст до 18 лет - в связи с отсутствием клинических данных по применению.
С осторожностью:
— острый панкреатит в анамнезе (см. Особые указания);
— у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (см. Особые указания);
— в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином (см. Особые указания);
— прием трехкомпонентной комбинации препарата Випидия с метформином и тиазолидиндионом (см. Особые указания).
Применение при беременности и кормлении грудью
Не проводилось исследований применения алоглиптина у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямого или непрямого негативного воздействия алоглиптина на репродуктивную систему. Однако в целях предосторожности применение препарата Випидия во время беременности противопоказано.
Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина в грудное молоко у людей. Исследования на животных показали, что алоглиптин проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей. В связи с этим применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.
Лекарственное взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на алоглиптин
Алоглиптин в основном выводится из организма в неизмененном виде почками, и в незначительной степени метаболизируется ферментной системой цитохрома (CYP) Р450.
В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами на фармакокинетику алоглиптина не оказывали клинически значимого эффекта следующие препараты: гемфиброзил (ингибитор CYP2C8/9), флуконазол (ингибитор CYP2C9), кетоконазол (ингибитор CYP3A4), циклоспорин (ингибитор р-гликопротеина), ингибитор а-гликозидазы, дигоксин, метформин, циметидин, пиоглитазон или аторвастатин.
Влияние алоглиптина на другие лекарственные препараты
В исследованиях in vitro показано, что алоглиптин не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450 в концентрациях, достигаемых при приеме алоглиптина в рекомендуемой дозе 25 мг. Взаимодействия с изоформами CYP450 не ожидается, и выявлено не было.
В исследованиях in vitro выявлено, что алоглиптин не является ни субстратом, ни ингибитором ОАТ1, ОАТЗ и ОСТ2. Кроме того, данные клинических исследований не указывают на взаимодействие с ингибиторами или субстратами р-гликопротеина.
В клинических исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами алоглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: кофеина, (R)- и (S)-варфарина, пиоглитазона, глибенкламида, толбутамида, декстрометорфана, аторвастатина, мидазолама, пероральных контрацептивов (норэтиндрон и этинилэстрадиол), дигоксина, фексофенадина, метформина или циметидина. Основываясь на этих данных, алоглиптин не ингибирует изоферменты системы цитохрома CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, р-гликопротеин и ОСТ2.
Алоглиптин не оказывал воздействия на протромбиновый индекс или Международное нормализованное отношение (MHO) у здоровых добровольцев при одновременном приеме с варфарином. Прием алоглиптина в комбинации с метформином, или пиоглитазоном (тиазолидиндион), или ингибитором ?-гликозидазы, или глибенкламидом (производное сульфонилмочевины) не показал клинически значимых фармакокинетических взаимодействий.
(746)
Дозування
Препарат приймають внутрішньо. Рекомендована доза препарату Випидия становить 25 мг 1 раз на добу як монотерапію або в додаток до метформіну, тиазолидиндиону, похідних сульфонілсечовини або інсуліну, або в якості трикомпонентної комбінації з метформіном, тиазолидиндионом або інсуліном. Препарат Випидия може прийматися незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи, запиваючи водою. У разі якщо пацієнт пропустив прийом препарату Випидия, він повинен прийняти пропущену дозу як можна швидше. Неприпустимий прийом подвійної дози препарату Випидия в один і той же день. При призначенні препарату Випидия на додаток до метформіну або тиазолиднндиоиу дозу останніх препаратів слід залишити без зміни. При комбінуванні препарату Випидия з похідними сульфонілсечовини або інсуліном дозу останніх доцільно зменшити для зниження ризику розвитку гіпоглікемії. У зв'язку з ризиком розвитку гіпоглікемії слід дотримуватися обережності при призначенні трикомпонентної комбінації препарату Випидия з метформином і тиазолидиндионом. У разі розвитку гіпоглікемії можливо розглянути зменшення дози метформіну або тиазолидиндиона. Ефективність і безпека алоглиптина при прийомі в потрійної комбінації з метформіном і похідними сульфонілсечовини не досліджувалися. Пацієнти з нирковою недостатністю у Пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну від >50 до <80 мл/хв) коригування дози препарату Випидия не потрібно. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну від >30 до <50 мл/хв) доза препарату Випидия становить 12,5 мг 1 раз на добу. Алоглиптин не повинен застосовуватися у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю та пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які потребують гемодіалізі (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Пацієнтам з нирковою недостатністю рекомендується проводити оцінку функції нирок до початку лікування препаратом Випидия і періодично в процесі лікування. Пацієнти з печінковою недостатністю Не потребують корекції дози препарату Випидия у пацієнтів з печінковою недостаточностью легкого та середнього ступеня тяжкості (від 5 до 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Препарат не досліджувався у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайла-П'ю), тому він не повинен застосовуватися у даної групи пацієнтів. Пацієнти старше 65 років Не потребують корекції дози препарату Випидия у пацієнтів старше 65 років. Проте слід особливо ретельно підбирати дозу алоглиптина у зв'язку з потенційною можливістю зниження функції нирок у даної групи пацієнтів.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті�� плівковою оболонкою жовтого кольору, овальні, двоопуклі, з нанесеними чорнилом написами "ТАК" і "ALG-12.5" на одній стороні.Склад
таб.
алоглиптина бензоат 17 мг,
що відповідає змісту алоглиптина 12.5 мг
Допоміжні речовини: манітол - 96.7 мг, целюлоза мікрокристалічна - 22.5 мг, гипролоза - 4.5 мг, натрію кроскармелоза - 7.5 мг, магнію стеарат - 1.8 мг.
Склад плівкової оболонки: гіпромелоза 2910 - 5.34 мг, титану діоксид - 0.6 мг, барвник заліза оксид жовтий - 0.06 мг, макрогол-8000 - слід��правові кількості, чорнило сірі F1 (шелак - 26%, барвник заліза оксид чорний - 10%, етанол - 26%, бутанол - 38%) - слідові кількості.Фармакологічна дія
Алоглиптин є сильнодіючим і високоселективним інгібітором ДПП-4 (дипептидазы-4). Його вибірковість щодо ДПП-4 більш ніж в 10 000 разів перевершує його дію щодо інших споріднених ферментів, включаючи ДПП-8 і ДПП-9. ДПП-4 є основним ферментом, що бере участь в швидкому руйнуванні гормонів сімейства инкретинов: глюкагоноподобного пептиду-1 (ГПП-1) і глюкозозависи��ого инсулинотропного поліпептиду (ГІП).
Гормони сімейства инкретинов секретуються в кишечнику, їх концентрація підвищується у відповідь на прийом їжі. ГПП-1 і ГІП збільшують синтез інсуліну та його секреції бета-клітинами підшлункової залози. ГПП-1 також інгібує секрецію глюкагону і зменшує продукцію глюкози печінкою. Тому підвищуючи концентрацію инкретинов, алоглиптин збільшує глюкозозависимую секрецію інсуліну і зменшує секрецію глюкагону при підвищеній концентрації глюкози в крові. У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з гіперглікемією ці зміни секреції інсуліну і глюкагону призводять до зниження концентрації глікозильованого гемоглобіну (НbА1С та зменшення концентрації глюкози в плазмі крові натще, так і постпрандіальної глюкози.Фармакокінетика
Фармакокінетика алоглиптина схожа у здорових осіб та у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.
Всмоктування
Абсолютна біодоступність алоглиптина становить приблизно 100%. Одночасний прийом з їжею з високим вмістом жирів не впливав на площу під кривою "концент��ація-час" (AUC) алоглиптина, тому його можна приймати незалежно від прийому пиши. У здорових осіб після одноразового перорального прийому до 800 мг алоглиптина відзначається швидка абсорбція препарату з досягненням середньої максимальної концентрації (середнє TCmax) в інтервалі від 1 до 2 годин з моменту прийому.
Ні у здорових добровольців, у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу не спостерігалося клінічно значущої кумуляції алоглиптина після багаторазового прийому.
AUC алоглиптина пропорційно збільшується при одноразовому прийомі у терапевтичному діапазоні доз від 6.25 мг до 100 мг. Коефіцієнт варіабельності AUC алоглиптина серед пацієнтів невеликий (17%). AUC(0-inf) алоглиптина після одноразового прийому була схожа з AUC (0-24) після прийому такої ж дози один раз на добу протягом 6 днів. Це вказує на відсутність часової залежності в кінетиці алоглиптина після багаторазового прийому.
Розподіл
Після одноразового внутрішньовенного введення алоглиптина в дозі 12,5 мг у здорових добровольців об'єм розподілу в термінальній фазі становив 417 л, що укази��повідомляє на те, що алоглиптин добре розподіляється в тканинах. Зв'язок з білками плазми становить приблизно 20-30 %.
Метаболізм
Алоглиптин не піддається інтенсивному метаболізму, від 60 до 70 % алоглиптина виводиться в незміненому вигляді нирками.
Після введення 14С-міченого алоглиптина всередину були визначені два основних метаболіти: N-деметилированный алоглиптин, М-I (< 1 % вихідної речовини), і N-ацетильований алоглиптин, М-II (<6% вихідної речовини). М-I є активним метаболітом і високоселективним інгібітором ДПП-4, схожі�� по дії з самим алоглиптином; М-II не проявляє ингибирующую активність по відношенню до ДПП-4 або іншим ДПП ферментів.
У дослідженнях in vivo було виявлено, що CYP2D6 і CYP3A4 беруть участь в обмеженому метаболізмі алоглиптина.
Також дослідження in vitro показують, що алоглиптин не індукує CYP1A2, CYP2C9, CYP2B6 і не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A4 у концентраціях, що досягаються при рекомендованій дозі 25 мг алоглиптина. В умовах in vitro алоглиптин може незначною мірою індукувати CYP3A4, однак в умовах invivoалоглиптин не індуцирует CYP3A4.
Алоглиптин не інгібує ниркові транспортери органічних аніонів людини першого (ОАТ1), третього (ОАТЗ) типів і ниркові транспортери органічних катіонів людини другого (ОСТ2) типу.
Алоглиптин існує переважно у вигляді (R)-енантіомер (>99 %) і в умовах in vivo або в невеликих кількостях, або взагалі не піддається хиральному перетворення в (S)-енантіомер. (S)-енантіомер не виявляється при прийомі алоглиптина в терапевтичних дозах.
Виведення
Після перорального ��риема 14С-міченого алоглиптина 76% загальної радіоактивності було виведено нирками і 13% - через кишечник. Середній нирковий кліренс алоглиптина (170 мл/хв) більше, ніж середня швидкість клубочкової фільтрації (120 мл/хв), що дозволяє припустити, що алоглиптин частково виводиться за рахунок активної ниркової екскреції. Середній термінальний T1/2 становить приблизно 21 год
Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів
Пацієнти з нирковою недостатністю
Дослідження алоглиптина в дозі 50 мг зкачки було проведено у пацієнтів з різним ступенем тяжкості хронічної ниркової недостатності. Включені в дослідження пацієнти були розділені на 4 групи відповідно з формулою Кокрофта-Голта: пацієнти з легкою (кліренс креатиніну від 50 до 80 мл/хв), середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 50 мл/хв) і тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв), а також пацієнти з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності, які потребують гемодіалізу.
AUC алоглиптина у пацієнтів з легкою по��рейковою недостатністю збільшувалася приблизно в 1.7 разів порівняно з контрольною групою. Тим не менше дане збільшення AUC знаходилося в межах допустимого відхилення для контрольної групи, тому корекція дози препарату у таких пацієнтів не потрібно (див. Спосіб застосування та дози).
Збільшення AUC алоглиптина приблизно в два рази порівняно з контрольною групою відзначалося у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості. Приблизно чотириразове збільшення AUC відзначалося у пацієнтів з тяжелой нирковою недостатністю, а також у пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності але порівняно з контрольною групою. (Пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності проводили гемодіаліз відразу ж після прийому алоглиптина. Близько 7% дози видалялося із організму протягом 3-х годинного сеансу діалізу.)
Таким чином, для досягнення терапевтичної концентрації алоглиптина в плазмі крові, подібною до такої у пацієнтів з нормальною функцією нирок необхідна корекція дози у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (див. Спосіб застосування та дози). Алоглиптин не рекомендується приймати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, а також з термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає проведення гемодіалізу.
Пацієнти з печінковою недостатністю
У пацієнтів із середнім ступенем тяжкості печінкової недостатності AUC та Cmax. алоглиптина зменшуються приблизно на 10% і 8%, відповідно, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дані значення клінічно значущі. Таким чином, корекція дози препарату при легкого та середнього ступеня тяжкості печінкової недостатності (від 5 до 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не потрібно. Немає клінічних даних про застосування алоглиптина у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю, див. Спосіб застосування та дози).
Інші групи пацієнтів
Вік (65-81 років), стать, раса, маса тіла пацієнтів не чинили клінічно значущого впливу на фармакокинетичсские параметри алоглиптина. Корекції дози препарату не потрібна (див. Способливості застосування та дози).
Фармакокінетика у дітей до 18 років не досліджувалася.Побічні дії
Частота побічних ефектів препарату розцінюється наступним чином:
Дуже часті: > 1/10
Часті: > 1/100, < 1/10
Нечасті: > 1/1000, < 1/100
Рідкі: > 1/10 000, < 1/1000
Дуже рідкісні: < 1/10 000
Частота не встановлена (дані постмаркетииговых спостережень)
Порушення з боку нервової системи:
Часто: головний біль.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту:
Часто: біль в еп��гастральной області, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.
Частота не встановлена: гострий панкреатит.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів:
Частота не встановлена: порушення функції печінки, у тому числі печінкова недостатність.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин:
Часто: свербіж, висип.
Частота не встановлена: ексфоліативні шкірні захворювання, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк, кропив'янка.
Інфекційні або паразитарні захворювання:
Часто: інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт.
Порушення з боку імунної системи:
Частота не встановлена: реакції гиперчувствителыюсти, включаючи анафілактичну реакцію.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Застосування з іншими гіпоглікемічними препаратами
З метою зменшення ризику розвитку гіпоглікемії рекомендується зниження дози похідних сульфонілсечовини. інсуліну або комбінації піоглітазону (тиазолидиндиона) з метформіном при одночасному застосуванні з препарат��м Випидия (див. Спосіб застосування та дози).
Невивчені комбінації
Ефективність і безпека застосування препарату Випидия в комбінації з інгібіторами натрій-залежних котранспортеров глюкози 2 або аналогами глюкагоноподобного пептиду і в потрійної комбінації з метформіном і похідними сульфонілсечовини не досліджувалися.
Ниркова недостатність
Т. к. пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості потрібно проводити корекцію дози препарату Випидия, рекомендується проводити оцінку функціїції нирок до початку та періодично протягом лікування (див. Спосіб застосування та дози).
Препарат Випидия не повинен застосовуватися у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, а також у пацієнтів з термінальною стадією хронічної ниркової недостатністю, що потребує гемодіалізу (див. Спосіб застосування та дози).
Гострий панкреатит
Застосування інгібіторів ДПП-4 пов'язане з потенційним ризиком розвитку гострого панкреатиту. В узагальненому аналізі 13 клінічних досліджень застосування алоглиптина в дозі 25 мг/добу, 12,5 мг/добу, препарата порівняння та плацебо частота розвитку гострого панкреатиту склала 3, 1, 1 або 0 випадків на 1000 пациенто-років у кожній групі відповідно. Пацієнти повинні бути проінформовані про характерних симптомах гострого панкреатиту: стійка сильний біль в животі, яка може віддавати в спину. При підозрі на розвиток гострого панкреатиту прийом препарату Випидия припиняють; при підтвердженні гострого панкреатиту прийом препарат не відновлюють. Немає даних про те, чи існує підвищений ризик розвитку панкреатиту на тлі прийому препарату ��ипидия у пацієнтів з панкреатитом в анамнезі. Тому пацієнтам з панкреатитом в анамнезі слід дотримуватися обережності.
Печінкова недостатність
Були отримані постмаркетингові повідомлення про порушення функції печінки, включаючи печінкову недостатність при прийомі алоглиптина. Їх зв'язок із застосуванням препарату не був встановлений. Однак пацієнтів необхідно ретельно ооследовать на наявність можливих відхилень функції печінки. Якщо виявлені відхилення у функції печінки і альтернативна етіологія їх виникнення не встановлена, слід розглянути можливість припинення лікування препаратом.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Препарат Випидия не виявляє або виявляє незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Тим не менш необхідно враховувати ризик розвитку гіпоглікемії при застосуванні препарату у комбінації з іншими гіпоглікемічними препаратами (похідні сульфонілсечовини, інсулін або комбінована терапія з пиоглитазоиом і метформином) і дотримуватися обережності при керуванні транспортними засобами та механізмами.
Передозування
Максимальна доза алоглиптина в клінічних дослідженнях становила 800 мг/добу у здорових добровольців і 400 мг/добу у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу протягом 14 днів. Це на 32 і 16 разів, відповідно, перевищує рекомендовану добову дозу 25 мг алоглиптина. Які-небудь серйозні небажані явища при прийомі препарату у цих дозах були відсутні.
При передозуванні може бути рекомендовано промивання шлунка та симптоматичною��оматическое лікування.
Алоглиптин слабо диализируется. У клінічних дослідженнях тільки 7% дози видалялося із організму протягом 3-годинного сеансу діалізу. Даних про ефективність перитонеального діалізу алоглиптина немаєСвідчення
— цукровий діабет 2 типу для поліпшення глікемічного контролю при неефективності дієтотерапії та фізичних навантажень: у дорослих в якості монотерапії, в комбінації з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами або з інсуліном.Протипоказання
— підвищена чутливість до алоглиптину або до будь-якої допоміжної речовини, або серйозні реакції гіперчутливості до будь-якого ДПП-4 ингибитору в анамнезі, в тому числі анафілактичні реакції, анафілактичний шок та аигионевротический набряк;
— цукровий діабет 1 типу;
— діабетичний кетоацидоз;
— хронічна серцева недостатність (функціональний клас III-IV за функціональною класифікацією хронічної серцевої недостатності Нью-Йоркської кардіологічної асоціації);
— тяжка печінкова недостатність (більше 9 балів за шка��е Чайлд-П'ю) через відсутність клінічних даних про застосування;
— тяжка ниркова недостатність;
— вагітність, період годування груддю - у зв'язку з відсутністю клінічних даних щодо застосування;
— дитячий вік до 18 років - у зв'язку з відсутністю клінічних даних щодо застосування.
З обережністю:
— гострий панкреатит в анамнезі (див. Особливі вказівки);
— у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (див. Особливі вказівки);
— у комбінації з похідними сульфонилмоче��іни або інсуліном (див. Особливі вказівки);
— прийом трикомпонентної комбінації препарату Випидия з метформіном і тиазолидиндионом (див. Особливі вказівки).
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Не проводилося досліджень застосування алоглиптина у вагітних жінок. Дослідження на тваринах не показали прямого або непрямого негативного впливу алоглиптина на репродуктивну систему. Проте в цілях обережності застосування препарату Випидия під час вагітності протипоказане.
Відсутні танние про проникнення алоглиптина в грудне молоко у людей. Дослідження на тваринах показали, що алоглиптин проникає в грудне молоко, тому не можна виключити ризик виникнення побічних ефектів у грудних дітей. У зв'язку з цим застосування препарату в період годування груддю протипоказане.Лікарська взаємодія
Вплив інших лікарських препаратів на алоглиптин
Алоглиптин в основному виводиться з організму в незміненому вигляді нирками, і в незначній мірі метаболізується ферментною системою цітохрома (CYP) Р450.
У дослідженнях взаємодії з іншими лікарськими засобами на фармакокінетику алоглиптина не чинили клінічно значущого ефекту наступні препарати: гемфіброзил (інгібітор CYP2C8/9), флуконазол (інгібітор CYP2C9), кетоконазол (інгібітор CYP3A4), циклоспорин (інгібітор р-глікопротеїну), інгібітор а-глікозідази, дигоксин, метформін, циметидин, піоглітазон або аторвастатин.
Вплив алоглиптина на інші лікарські препарати
У дослідженнях in vitro показано, що алоглиптин не інгібує і не інду��ирует ізоформи CYP450 в концентраціях, що досягаються при прийомі алоглиптина в рекомендованій дозі 25 мг. Взаємодії з ізоформами CYP450 не очікується, і виявлено не було.
У дослідженнях in vitro виявлено, що алоглиптин не є ні субстратом, ні інгібітором ОАТ1, ОАТЗ і ОСТ2. Крім того, дані клінічних досліджень не вказують на взаємодію з інгібіторами або субстратами р-глікопротеїну.
У клінічних дослідженнях взаємодії з іншими лікарськими засобами алоглиптин не чинив клінічно значущого впливу корозіїя на фармакокінетику таких препаратів: кофеїну, (R)- та (S)-варфарину, піоглітазону, глібенкламіду, толбутаміду, декстрометорфану, аторвастатину, мідазоламу, пероральних контрацептивів (норетиндрон і етинілестрадіол), дигоксину, фексофенадину, метформіну або циметидину. Грунтуючись на цих даних, алоглиптин не інгібує ізоферменти системи цитохрому CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, р-глікопротеїн і ОСТ2.
Алоглиптин не чинив впливу на протромбіновий індекс або Міжнародне нормалізоване відношення (MHO) у здорових добровольців при одновременном прийомі з варфарином. Прийом алоглиптина у комбінації з метформіном, або піоглітазоном (тиазолидиндион), або інгібітором ?-глікозідази, або глібенкламідом (похідне сульфонілсечовини) не показав клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій.
