Дозировка
Препарат принимают внутрь за 1 ч или через 1 ч после еды. Взрослым Вифенд® назначают внутрь в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь. При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для приема внутрь может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч, а у пациентов с массой тела до 40 кг дозу можно увеличить до 150 мг каждые 12 ч. При непереносимости препарата в этой более высокой дозе ее снижают по 50 мг до достижения дозы 200 мг каждые 12 ч внутрь (или 100 мг каждые 12 ч для пациентов с массой тела менее 40 кг). При одновременном применении с фенитоином поддерживающую дозу Вифенда для приема внутрь увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг). При одновременном применении с рифабутином поддерживающую дозу Вифенда для приема внутрь увеличивают с 200 до 350 мг каждые 12 ч (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг). Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется. Нет необходимости в коррекции режима дозирования Вифенда для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции почек. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы. При остром повреждении печени с повышением активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) коррекция дозы препарата не требуется, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз. Подробнее см. инструкцию
Передозировка
Известно о трех случаях случайной передозировки. Все упомянутые случаи произошли у детей, которым внутривенно была введена доза вориконазола, в пять раз превышающая рекомендованную. Имеется сообщение о единичном случае фотофобии, продолжительностью 10 минут. Антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола из организма.
Лекарственная форма
продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной
оболочкой, белого или почти белого цвета, с гравировкой «VOR200» на одной стороне и «Pfizer» - на другой стороне.
Ядро таблеток на поперечном разрезе имеет белый или почти белый цвет.
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:Активное вещество: вориконазол - 200 мг;
Вспомогательные вещества:\0009лактозы моногидрат 250,00 мг, крахмал прежелатинизированный 84,00 мг, кроскармеллоза натрия 30,00 мг, повидон 30,00 мг, магния стеарат 6,00 мг;
пленочная оболочка: опадрай белый OY-LS-28914 (гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, триацетин) 15,00 мг.
Фармакологическое действие
Противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14?-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.
In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).
In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл.
In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.
Всасывание и распределение
Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 до 300 мг 2 приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 раза. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 в средних (не в ударных) дозах, то происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.
Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; Cmax в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров Cmax и AUC снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока.
Расчетный Vd вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%.
Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм и выведение
По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом 2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% пациентов европеоидной и негроидной расы. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.
Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме крови метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.
В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% от введенной дозы препарата.
После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% и 80% дозы препарата с радиоактивной меткой соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и в/в введения.
T1/2 вориконазола в терминальной фазе зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Побочные действия
Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек, представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачаственными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные больные с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы). Кроме того, безопасность вориконазола изучалась в исследованиях с участием пациентов, получающих лечение вориконазолом с профилактической целью. Профиль побочного действия вориконазола в этих исследованиях оказался таким же, как в исследовании 2000 пациентов.
Ниже перечислены нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата и, возможно, были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.
Критерии оценки частоты: очень частые > 10 %; частые - > 1 % и < 10 %; нечастые - > 0,1 % и < 1 %; редкие - > 0,01 % и < 0,1 %, очень редкие < 0,01%.
Лабораторные показатели: частые - нарушение функции печени (включая повышение активности ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы, гаммаглутаминтрансферазы, лактатдегидрогеназы, концентрации билирубина), повышение концентрации креатинина в плазме крови; нечастые - повышение остаточного азота мочевины, гиперхолестеринемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень частые - периферические отеки; частые - снижение артериального давления, тромбофлебит, флебит; нечастые - фибрилляция желудочков, желудочковая аритмия, обморок, предсердная аритмия, наджелудочковая аритмия, наджелудочковая тахикардия, брадикардия, тахикардия, удлинение интервала QT; редкие - желудочковая тахикардия по типу «пируэт»; полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Тиса, узловые аритмии, лимфангит.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: частые - панцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, пурпура, анемия (в том числе, макроцитарная, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, апластическая), депрессия костного мозга; нечастые - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия.
Со стороны нервной системы: очень частые - головная боль; частые - головокружение, спутанность сознания, ажитация, тремор, парестезии; нечастые - отек головного мозга, атаксия, диплопия, вертиго, гипестезия; редкие - судороги, энцефалопатия, синдром Гиенна-Барре, экстрапирамидные расстройства, сонливость во время инфузии, периферическая нейропатия.
Со стороны органа зрения:\0009очень частые - зрительные нарушения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, возникновение «пелены» перед глазами, изменение цветового восприятия, фотофобия); нечастые - отек соска зрительного нерва, склерит, блефарит, неврит зрительного нерва, нистагм; редкие - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза, атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы, окулогирный криз.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечастые - гипоакузия, шум в ушах. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: частые -респираторный дистресс-синдром, отек легких, нарушение дыхания, боль в груди.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечастые - запор, дуоденит, диспепсия, гингивит, глоссит, панкреатит, отек языка, перитонит; редкие - нарушение вкусового восприятия.
Со стороны мочеполовой системы: частые - острая почечная недостаточность, гематурия; нечастые - альбуминурия, нефрит; редкие - некроз почечных канальцев.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые - сыпь; частые - отек лица, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, эксфолиативный дерматит, хейлит, эритема; нечастые - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, лекарственная фиксированная эритема, экзема, псориаз, крапивница; редкие - дискоидная красная волчанка, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, псевдопорфирия.
Со стороны онорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: частые - боль в спине; нечастые - артрит; редкие - гипертония.
Со стороны эндокринной системы: нечастые - недостаточность коры надпочечников; редкие - гипертиреоз, гипотиреоз.
Нарушения метаболизма и питания: частые - гипокалиемия, гипогликемия; нечастые -гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).
Инфекции и инвазии: частые - гастроэнтерит, гриппоподобный синдром; редкие -псевдомембранозный колит.
Общие и местные реакции: очень частые - лихорадка; частые - озноб, астения.
Со стороны иммунной системы: частые - синуситы; нечастые - аллергические реакции, анафилактоидные реакции.
Со стороны генатобилиарной системы: частые - желтуха, холестатическая желтуха; нечастые - холецистит, холелитиаз, увеличение печени, гепатит, печеночная недостаточность; редкие - печеночная кома.
Психические расстройства: частые - галлюцинации, депрессия, тревога; редкие -бессонница.
Побочное действие при применении у детей
Было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. В ходе постмаркетинговых исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.
Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.
Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.
Гепатотоксичностъ. Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у больных, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у больных с серьезными основными заболеваниями.
Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у больных с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.
Мониторинг функции печени. Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени, в частности, проводить печеночные пробы и определение билирубина. При появлении клинических признаков нарушения функции печени, которые могут быть связаны с терапией вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Контроль функции печени необходимо проводить как у детей, так и у взрослых.
Зрительные нарушения. При лечении вориконазолом примерно у 21 % больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.
Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.
Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.
По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек соска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.
Нежелательные явления со стороны почек. У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами.
Мониторинг функции почек. Больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек.
Подробнее см. инструкцию
Показания
Инвазивный аспергиллез.
Кандидемия у пациентов без нейтропении.
Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei).
Кандидоз пищевода.
Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.
Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерное™ к другим лекарственным средствам.
Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из группы высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза). Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Противопоказания
Препарат Вифенд® противопоказан больным с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.
Противопоказано одновременное применение Вифенда® и следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): субстраты изофермента CYP3A4 - терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин; сиролимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки; ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина).
Препарат Вифенд® противопоказан детям в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы).
Противопоказано применение у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
С осторожностью
Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов.
Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.
Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с\0009сердечной недостаточностью,\0009синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.
Также следует соблюдать осторожность при применении препарата Вифенд у пациентов с электролитными\0009нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет.
В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.
Лекарственное взаимодействие
Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.
Комбинации, при которых наблюдается значительное понижение концентрации вориконазола в плазме крови
При одновременном применении с рифампицином (индуктор CYP450) в дозе 600 мг/ Cmax и AUC вориконазола снижаются на 93% и 96% соответственно (такая комбинация противопоказана).
Ритонавир (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) в дозе 400 мг каждые 12 ч снижал Cmax в равновесном состоянии и AUC вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66% и 82% соответственно. Влияние ритонавира в более низких дозах на концентрацию вориконазола пока не известен. Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на Cmax в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно
(5074)
Дозування
Препарат приймають внутрішньо за 1 год або через 1 год після їжі. Дорослим Віфенд® призначають всередину в першу добу в рекомендованої насичуючої дози, щоб в перший день терапії добитися концентрації вориконазола в плазмі крові близькою до рівноважної. Враховуючи високу біодоступність препарату при прийманні всередину (96%), при наявності клінічних показань можливий перехід з парентерального введення на прийом всередину. При недостатній ефективності проведеної терапії підтримуюча доза для прийому всередину може бути збільшена до 300 мг кожперші 12 год, а у пацієнтів з масою тіла до 40 кг дозу можна збільшити до 150 мг кожні 12 год. При непереносимості препарату у цій більш високій дозі її знижують на 50 мг до досягнення дози 200 мг кожні 12 год всередину (або 100 мг кожні 12 год для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг). При одночасному застосуванні з фенітоїном підтримуючу дозу Віфенду для прийому всередину збільшують з 200 до 400 мг кожні 12 год (з 100 мг до 200 мг кожні 12 год у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг). При одночасному застосуванні з рифабутином підтримуючу дозу Віфенду для прийому всередину збільшувалавають з 200 до 350 мг кожні 12 год (з 100 мг до 200 мг кожні 12 год у пацієнтів з масою тіла менше 40 кг). Тривалість терапії залежить від клінічного ефекту і результатів мікологічного дослідження. Корекції режиму дозування у пацієнтів літнього віку не потрібна. Немає потреби в корекції режиму дозування Віфенду для прийому всередину у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Вориконазол виводиться при проведенні гемодіалізу з кліренсом 121 мл/хв, 4-годинний сеанс гемодіалізу не призводить до видалення значної частини вориконазола і не вимагає ко��рекции дози. При гострому пошкодженні печінки з підвищенням активності трансаміназ (АЛТ, АСТ) корекція дози препарату не потрібна, але слід контролювати стан функції печінки з метою виявлення подальшого підвищення активності трансаміназ. Детальніше див. інструкціюПередозування
Відомо про трьох випадках випадкового передозування. Всі згадані випадки сталися у дітей, яким внутрішньовенно була введена доза вориконазола, в п'ять разів перевищує рекомендовану. Є повідомлення про одиничному випадку фотофобії, продолжительност��ю 10 хвилин. Антидот вориконазола невідомий. У випадку передозування показана симптоматична та підтримуюча терапія. Вориконазол виводиться в ході гемодіалізу з кліренсом 121 мл/хв. У разі передозування гемодіаліз може сприяти виведенню вориконазола з організму.
Лікарська форма
довгасті двоопуклі таблетки, вкриті плівковою
оболонкою, білого або майже білого кольору, з гравіруванням «VOR200» на одній стороні і «Pfizer» - на іншій стороні.
Ядро таблеток на поперечному розрізі має білий або ��очти білий колір.Склад
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить:Активна речовина: вориконазол - 200 мг;
Допоміжні речовини:\0009лактозы моногідрат 250,00 мг, крохмаль прежелатинізований 84,00 мг, натрію кроскармелоза 30,00 мг, повідон 30,00 мг, магнію стеарат 6,00 мг;
плівкова оболонка: опадрай білий OY-LS-28914 (гіпромелоза, титану діоксид, лактози моногідрат, триацетин) 15,00 мг.Фармакологічна дія
Протигрибковий препарат широкого спектра дії з групи триазолів. Механізм дії пов'язаний з ингибиров��ням деметилювання 14?-стеролу, опосередкованого грибковим цитохромом P450, ця реакція є ключовим етапом біосинтезу ергостеролу.
Вориконазол In vitro має широкий спектр протигрибкової дії, активний відносно Candida spp. (включаючи штами Candida krusei, стійкі до флуконазолу, і резистентні штами Candida glabrata та Candida albicans) і має фунгіцидну ефектом щодо всіх вивчених штамів Aspergillus spp., а також патогенних грибів, які стали актуальними останнім часом, включаючи Scedosporium або Fusarium, які у обмеженою ступеня чутливості��ительны до протигрибкових засобів.
Клінічна ефективність вориконазола була продемонстрована при інфекціях, викликаних Aspergillus spp. (включаючи Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включаючи штами Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis і Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включаючи Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) і Fusarium spp.
Інші грибкові інфекції, при яких застосовувався препарат (часто з частковим або повним відповіддю), включали в себе окремі випадки інфекцій, викликаних Alternaria spp., Blastomices dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включаючи Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis та Trychosporon spp. (включаючи Trychosporon beigelii).
In vitro продемонстрована активність вориконазола щодо клінічних штамів Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Зростання більшості штамів пригнічувався при концентраціях вориконазола від 0.05 до 2 мкг/мл
In vitro виявлена активність вориконазола щодо Curvularia spp. та Sporothrix spp., проте клінічне значення її невідомо.Фармакокінетика
Фармакокінетичні параметри вориконазола характеризуються значною міжіндивідуальної варіабельністю.
Всмоктування і розподіл
Фармакокінетика вориконазола є нелінійною за рахунок насичення його метаболізму. При підвищенні дози спостерігається непропорційне (більш виражене) збільшення AUC. Збільшення пероральної дози з 200 мг 2 до 300 мг 2 призводить до збільшення AUC у середньому в 2,5 рази. При в/у введенні чи прийомі усередину ударних доз кінці��реєстрації в плазмі наближаються до рівноважних протягом перших 24 год. Якщо препарат призначають 2 в середніх (ударних) доз, то відбувається кумуляція препарату, а рівноважні концентрації досягаються до 6-го дня у більшості пацієнтів.
Вориконазол швидко та майже повністю всмоктується після прийому внутрішньо; Cmax в плазмі крові досягається через 1-2 год після прийому. Біодоступність вориконазола при прийомі внутрішньо становить 96%, при повторному прийомі з їжею з високим вмістом жирів Cmax і AUC знижуються на 34% та 24% відповідно. Всмоктування злодій��коназола не залежить від рН шлункового соку.
Розрахунковий Vd вориконазола у рівноважному стані становить 4.6 л/кг, що вказує на активну розподіл препарату в тканини. Зв'язування з білками плазми становить 58%.
Вориконазол проникає через ГЕБ і визначається у спинномозковій рідині.
Метаболізм і виведення
За даними досліджень in vitro встановлено, що вориконазол метаболізується під дією печінкових ізоферментів CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при цьому 2С19 грає важливу роль в метаболізмі вориконазола. Цей фермент проявляє виражений генетичний поліморфізм, у зв'язку з чим знижений метаболізм вориконазола можливий у 15-20% пацієнтів азіатського походження і у 3-5% пацієнтів європеоїдної і негроїдної раси. Дослідження у представників європеоїдної раси і японців показали, що у пацієнтів зі зниженим метаболізмом AUC вориконазола в середньому в 4 рази вище, ніж у гомозиготних пацієнтів з високим метаболізмом. У гетерозиготних пацієнтів з активним метаболізмом AUC вориконазола в середньому в 2 рази вище, ніж у гомозиготних.
Основним метаболито�� вориконазола є N-оксид (72% серед циркулюють у плазмі крові метаболітів, мічених радіоактивною міткою). Цей метаболіт має мінімальну протигрибкову активність.
У незміненому вигляді з сечею виводиться менше 2% від введеної дози препарату.
Після повторного прийому всередину або в/в введення у сечі виявляється приблизно 83% і 80% дози препарату з радіоактивною міткою відповідно. Велика частина (>94%) загальної дози виводиться протягом перших 96 годин після прийому всередину і в/в введення.
T1/2 вориконазола в терміналь��ой фазі залежить від дози і становить приблизно 6 год при прийомі препарату внутрішньо в дозі 200 мг. У зв'язку з нелінійністю фармакокінетики величина T1/2 не дозволяє передбачити кумуляцию або виведення вориконазола.Побічні дії
Дані про безпеку вориконазола засновані на результатах дослідження більш ніж 2000 чоловік, представлених гетерогенної популяцією (пацієнти з злокачаственными новоутвореннями крові, ВІЛ-інфіковані хворі з кандидозом стравоходу та рефрактерними грибковими інфекціями, пацієнтів без нейтропенії з кандидемией або аспергільозом, а також здорові добровольці). Крім того, безпека вориконазола вивчався у дослідженнях за участю пацієнтів, які отримують лікування вориконазолом з профілактичною метою. Профіль побічної дії вориконазола в цих дослідженнях виявився таким же, як у дослідженні 2000 пацієнтів.
Нижче перелічені небажані явища, які спостерігалися при застосуванні препарату і, можливо, були пов'язані з лікуванням. Найбільш поширеними небажаними реакціями є зорові порушення, чихорадка, висип, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичні набряки та біль у животі. Небажані реакції звичайно були легко або помірно виражені. Клінічно значущої залежності безпеки препарату від віку, раси або статі не виявлено.
Критерії оцінки частоти: дуже часта > 10 %; часто - > 1 % та < 10 %; нечасті - > 0,1 % та < 1 %; поодинокі - > 0,01 % і < 0,1 %, дуже рідкі < 0,01%.
Лабораторні показники: часто - порушення функції печінки (включаючи підвищення активності ACT, АЛТ, лужної фосфатази, гаммаглутаминтрансферазы, лактатдегидрогеназы, концентрації білірубіну), підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові; нечасті - підвищення залишкового азоту сечовини, гіперхолестеринемія.
З боку серцево-судинної системи: дуже часті - периферичні набряки; часті - зниження артеріального тиску, тромбофлебіт, флебіт; нечасті - фібриляція шлуночків, шлуночкова аритмія, непритомність, передсердна аритмія, надшлуночкові аритмії, надшлуночкові тахікардія, брадикардія, тахікардія, подовження інтервалу QT; рідкісні - шлуночкова тахікардія типу «пируэт»; повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Тиса, вузлові аритмії, лімфангіт.
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: часті - панцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, пурпура, анемія (в тому числі, макроцитарна, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластна, апластична), депресія кісткового мозку; нечасті - синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання, лімфаденопатія, агранулоцитоз, еозинофілія.
З боку нервової системи: дуже часті - головний біль; часті - головок��ужение, сплутаність свідомості, ажитація, тремор, парестезія; нечасті - набряк головного мозку, атаксія, диплопія, вертиго, гіпестезія; рідкісні - судоми, енцефалопатія, синдром Гиенна-Барре, екстрапірамідні розлади, сонливість під час інфузії, периферична нейропатія.
З боку органу зору:\0009очень часті - зорові порушення (включаючи порушення/посилення зорового сприйняття, виникнення «пелени» перед очима, зміна колірного сприйняття, фотофобія); нечасті - набряк соска зорового нерва, склерит, блефарит, нев��іт зорового нерва, ністагм; рідкі - крововиливи в сітчасту оболонку ока, атрофія зорового нерва, помутніння рогівки, окулогірний криз.
З боку органу слуху та вестибулярного апарату: нечасті - гіпоакузія, шум у вухах. З боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння: часті -респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів, порушення дихання, біль у грудях.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті - нудота, блювання, діарея, біль у животі, нечасті - запор, дуоденіт, диспепсія, гінгівіт, глосит, панкреатит, набряк язика, перитоніт; рідкісні - порушення смакового сприйняття.
З боку сечостатевої системи: часті - гостра ниркова недостатність, гематурія; нечасті - альбумінурія, нефрит; рідкісні - некроз ниркових канальців.
З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часті - висипання; часті - набряк обличчя, шкірний свербіж, макулопапульозний висип, макулезна висипання, папульозні висипання, фотосенсибілізація, алопеція, ексфоліативний дерматит, хейліт, еритема; нечасті - синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк, лікарська фиксированна�� еритема, екзема, псоріаз, кропив'янка; рідкі - дискоїдний червоний вовчак, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, псевдопорфирия.
З боку онорно-рухового апарату та сполучної тканини: часті - біль у спині; нечасті - артрит; рідкісні - гіпертонія.
З боку ендокринної системи: нечасті - недостатність кори надниркових залоз; рідкісні - гіпертиреоз, гіпотиреоз.
Порушення метаболізму та харчування: часті - гіпокаліємія, гіпоглікемія; нечасті -гіпонатріємія (виявлено в дослідженнях післяреєстраційнихедованиях).
Інфекції та інвазії: часті - гастроентерит, грипоподібний синдром; рідкі-псевдомембранозний коліт.
Загальні і місцеві реакції: дуже часті - пропасниця; часті - озноб, астенія.
З боку імунної системи: часті - синусити; нечасті - алергічні реакції, анафілактоїдні реакції.
З боку генатобилиарной системи: часті - жовтяниця, холестатична жовтяниця; нечасті - холецистит, холелітіаз, збільшення печінки, гепатит, печінкова недостатність; рідкісні - печінкова кома.
Психічні расстройства: часті - галюцинації, депресія, тривога; нечасті -безсоння.
Побічна дія при застосуванні у дітей
Було встановлено, що небажані ефекти препарату у дітей віком від 3 (для даної лікарської форми) до 12 років аналогічні таким у дорослих. У ході постмаркетингових досліджень виявлено розвиток панкреатиту у дітей на тлі терапії вориконазолом, а також більш часте виникнення шкірних реакцій.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Взяття матеріалу для посіву та інших лабораторних іс��ледований (серологія, гистопатология) з метою виділення та ідентифікації збудників слід проводити до початку лікування. Лікування можна розпочати до отримання результатів лабораторних досліджень. Однак після отримання цих результатів необхідно скоригувати протигрибкову терапію.
Виділені клінічні штами мікроорганізмів, що володіють зниженою чутливістю до вориконазолу. Проте підвищені мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) не завжди дозволяють передбачити клінічну неефективність: відомі сл��чаї, коли вориконазол був ефективний у хворих, інфікованих мікроорганізмами, стійкими до інших азолам. Оцінити кореляцію між активністю вориконазола в умовах in vitro та клінічними результатами лікування важко, враховуючи складність хворих, яких включали в клінічні дослідження. Прикордонні концентрації вориконазола, що дозволяють оцінювати чутливість до цього препарату, не встановлено.
Небажані явища з боку серцево-судинної системи. Застосування вориконазола пов'язано з подовженням інтервалу QT н�� електрокардіограмі, що супроводжується рідкими випадками мерехтіння/тріпотіння шлуночків у тяжкохворих пацієнтів із множинними факторами ризику, такими як кардиотоксическая хіміотерапія, кардіоміопатія, гіпокаліємія і супутня терапія, які могли сприяти розвитку даного ускладнення.
Гепатотоксичностъ. Частота клінічно значущого підвищення активності «печінкових» трансаміназ у хворих, які отримували вориконазол, становить 13,4 %. У більшості випадків показники функції печінки нормалізуються як при продо��женні лікування без зміни дози або після її корекції, так і після припинення терапії. При застосуванні вориконазола нечасто спостерігались випадки тяжкої гепатотоксичності (жовтяниця, гепатит і печеночноклеточная недостатність, що приводить до смерті) у хворих з серйозними основними захворюваннями.
Небажані явища з боку печінки спостерігаються, в основному, у хворих з серйозними захворюваннями, головним чином, злоякісними пухлинами крові. У хворих без яких-небудь факторів ризику спостерігаються минущі реакції з боку печінки, включаючи гепатит і жовтяницю. Порушення функції печінки зазвичай оборотні і минають після припинення лікування.
Моніторинг функції печінки. Під час лікування вориконазолом рекомендується постійно контролювати функцію печінки, зокрема, проводити печінкові проби і визначення білірубіну. При появі клінічних ознак порушення функції печінки, які можуть бути пов'язані з терапією вориконазолом, необхідно обговорити доцільність припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Контроль функції печінки ��необхідно проводити як у дітей, так і дорослих.
Зорові порушення. При лікуванні вориконазолом приблизно у 21 % хворих спостерігається порушення зорового сприйняття: затуманення зору, зміна колірного зору або фотофобія. Порушення зору є минущими і повністю оборотними; в більшості випадків вони спонтанно зникають протягом 60 хв. При повторному застосуванні вориконазола відзначається ослаблення їх вираженості. Зорові порушення зазвичай легко виражені, рідко вимагають припинення лікування і не призводять �� яким-небудь віддалених наслідків.
Механізм розвитку зорових порушень невідомий. Встановлено, що вориконазол знижує амплітуду хвиль на электроретинограмме (ЕРГ) у здорових добровольців. Дані зміни ЕРГ не наростали при продовженні лікування протягом 29 днів і повністю зникали після відміни вориконазола.
Тривала терапія вориконазолом (в середньому протягом 169 днів) у пацієнтів з паракокцидиоидозом не надавала клінічно значущого ефекту на зорову функцію, що підтвердили результати тестів на гостроту з��ения, зорових полів, кольоросприйняття та контрастної чутливості.
За даними постмаркетингових досліджень повідомляється про розвиток випадків зорових порушень, що зберігаються тривалий час, зокрема, виникнення «пелени» перед очима, неврит зорового нерва і набряк соска зорового нерва. Слід зазначити, що дані порушення розвиваються найчастіше у тяжкохворих пацієнтів та/або отримують супутню терапію, яка може викликати такі небажані явища.
Небажані явища з ст��рони нирок. У тяжкохворих пацієнтів, які отримували вориконазол, відзначалися випадки розвитку гострої ниркової недостатності, що, ймовірно, було пов'язано з терапією основного або супутніх захворювань нефротоксичними лікарськими засобами.
Моніторинг функції нирок. Хворих слід спостерігати з метою виявлення ознак порушення функції нирок.
Детальніше див. інструкціюСвідчення
Інвазивний аспергільоз.
Кандидемия у пацієнтів без нейтропенії.
Важкі інвазивні кандидозні інфекції (включаючи С. krusei).
Кандидоз стравоходу.
Тяжкі грибкові інфекції, що спричинені Scedosporium spp. і Fusarium spp.
Інші тяжкі інвазивні грибкові інфекції при непереносимості або рефрактерное™ до інших лікарських засобів.
Профілактика «проривних» грибкових інфекцій у пацієнтів зі зниженою функцією імунної системи, лихоманкою та нейтропенією, з групи високого ризику (реципієнти трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, хворі з рецидивом лейкозу). Профілактика інвазивних грибкових інфекцій у пацієнтів (дорослих і дитячих закладів.їй старше 12 років) групи високого ризику, таких як реципієнти трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.Протипоказання
Препарат Віфенд® протипоказаний хворим з гіперчутливістю до вориконазолу чи до будь-якого іншого компонента препарату.
Протипоказане одночасне застосування Віфенду® і наступних препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»): субстрати ізоферменту CYP3A4 - терфенадин, астемізол, цизаприд, пімозид або хінідин; сиролимус; рифампіцин, карбамазепін і тривало дійства��щие барбітурати (фенобарбітал); рифабутин; ефавіренз у дозах 400 мг і вище один раз на добу; ритонавір у високих дозах (400 мг і вище два рази на добу); алкалоїди ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), що є субстратами ізоферменту CYP3A4; звіробій продірявлений (індуктор цитохрому Р450 та Р-глікопротеїну).
Препарат Віфенд® протипоказаний дітям віком до 3 років (для даної лікарської форми).
Протипоказано застосування у пацієнтів з дефіцитом лактази, непереносимістю лактози, глюкозо-галактозної мальа��сорбцією.
З обережністю
Підвищена чутливість до інших препаратів - похідних азолів.
Важка ступінь недостатності функції печінки, тяжка ступінь недостатності функції нирок.
Вориконазол слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з проаритмическими станами: вроджене або набуте подовження інтервалу QT, кардіоміопатія, особливо з\0009сердечной недостатністю,\0009синусовая брадикардія, наявність симптоматичної аритмії, одночасний прийом препаратів, що викликають удлин��ня інтервалу QT.
Також слід дотримуватись обережності при застосуванні препарату Віфенд у пацієнтів з електролітними\0009нарушениями, такими як: гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія.
Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування
Достатньої інформації про застосування вориконазола у вагітних жінок немає.
У дослідженнях на тваринах встановлено, що препарат чинить токсичну дію на репродуктивну функцію. Можливий ризик для людини невідомий. Вориконазол не слід применять у вагітних жінок за винятком тих випадків, коли очікувана користь для матері явно перевищує можливий ризик для плода.Лікарська взаємодія
Вориконазол метаболізується під дією ізоферментів CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів можуть викликати відповідно підвищення або зниження концентрацій вориконазола в плазмі.
Комбінації, при яких спостерігається значне зниження концентрації вориконазола в плазмі крові
При одночасному застосуванні з рифампіцином (індуктор CYP450) �� дозі 600 мг/ Cmax і AUC вориконазола знижуються на 93% і 96% відповідно (така комбінація протипоказана).
Ритонавір (індуктор CYP450, інгібітор і субстрат CYP3A4) у дозі 400 мг кожні 12 год знижував Cmax в рівноважному стані і AUC вориконазола, що приймається всередину, в середньому на 66% та 82% відповідно. Вплив ритонавіру у більш низьких дозах на концентрацію вориконазола поки не відомий. Встановлено, що повторне застосування вориконазола всередину не робить вираженого ефекту на Cmax в рівноважному стані і AUC ритонавіру, також приймається повторн��
