Дозировка
Парентерально Вифенд® вводят только в виде инфузии со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1-2 ч. Раствор нельзя вводить в/в струйно. Взрослым Вифенд® назначают в/в в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь Подбор дозы При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для в/в введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. При непереносимости препарата в этой более высокой дозе ее снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч. При одновременном применении с рифабутином или фенитоином поддерживающую дозу Вифенда для в/в введения повышают до 5 мг/кг каждые 12 ч. Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется. При назначении Вифенда в виде инфузии следует учитывать, что у пациентов с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (КК менее 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного вещества (SBECD). Этой категории пациентов Вифенд® следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, при этом необходимо регулярно контролировать уровень креатинина, в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием препарата внутрь.
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий белого цвета
Состав
вориконазол200 мг
Вспомогательные вещества: натриевая соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина (SBECD).
Фармакологическое действие
Противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14?-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.
In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.
Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.
Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).
In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл.
In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.
Распределение
Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. При в/в введении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 в средних (не в ударных) дозах, то происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов
Расчетный Vd вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 л/кг, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%.
Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм и выведение
По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома P450 - CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом 2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% пациентов европеоидной и негроидной рас. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных.
Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.
В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% от введенной дозы препарата.
После повторного в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% и 80% дозы (препарата с радиоактивной меткой) соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после в/в введения.
В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол и возраст. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.
Нарушение функции почек. Связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (уровень креатинина в сыворотке ?220 мкмоль/л или 2.5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества (SBECD), входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инъекций.
Побочные действия
Со стороны организма в целом: очень часто – лихорадка, периферические отеки; часто – ознобы, астения, боль в груди, реакции и воспаление в месте инъекции, гриппоподобный синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – снижение АД, тромбофлебит, флебит; редко – предсердные аритмии, брадикардия, тахикардия, желудочковые аритмии, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков; очень редко – желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), полная AV-блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, боли в животе; часто – повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, желтуха, хейлит, гастроэнтерит, холестаз; редко – холецистит, холелитиаз, запор, дуоденит, диспепсия, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, перитонит; очень редко – псевдомембранозный колит, печеночная кома. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме крови или дозами препарата и в большинстве случаев исчезают при продолжении терапии (без изменения дозы или после ее коррекции) или при ее отмене. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Перед началом терапии необходимо скорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
Взятие проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем при необходимости скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью
Гепатотоксичность
Нежелательные явления со стороны печени, наблюдавшиеся при лечении вориконазолом, в основном появлялись у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом следует регулярно контролировать функцию печени (включая печеночные пробы и уровень билирубина). При появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии.
Нежелательные реакции со стороны почек
У тяжелых больных, получавших вориконазол и другие нефротоксические препараты и имевших сопутствующие заболевания, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. В период применения препарата следует контролировать показатели функции почек (в т.ч. уровень креатинина в сыворотке крови).
Инфузионные реакции
При выраженных инфузионных реакциях следует обсудить целесообразность продолжения инфузионного введения Вифенда.
Дерматологические реакции
При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить. Пациенты, применяющие Вифенд®, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.
Фенитоин
При необходимости совместного применения Вифенда и фенитоина следует тщательно оцени
Показания
— инвазивный аспергиллез;
— тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);
— кандидоз пищевода;
— тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
— тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
— профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).
Противопоказания
— одновременный прием лекарственных средств – субстратов CYP3A4 – терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида и хинидина;
— одновременный прием сиролимуса;
— одновременный прием с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами;
— одновременный прием с ритонавиром;
— одновременный прием с эфавирензом;
— одновременный прием с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата;
С осторожностью назначают препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, с тяжелой почечной недостаточностью, а также при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов. Безопасность и эффективность у детей младше 2 лет не установлены
Лекарственное взаимодействие
Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.
Комбинации, при которых наблюдается значительное понижение концентрации вориконазола в плазме крови
При одновременном применении с рифампицином (индуктор CYP450) в дозе 600 мг/ Cmax и AUC вориконазола снижаются на 93% и 96% соответственно (такая комбинация противопоказана).
При совместном применении с мощными индукторами CYP450 карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) возможно значительное снижение Cmax вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось (такие комбинации противопоказаны).
Комбинации, при которых не требуется коррекции дозы вориконазола
При совместном применении с циметидином (неспецифический ингибитор CYP450) в дозе 400 мг 2 Cmax и AUC вориконазола повышаются на 18% и 23% соответственно.
(5073)
Дозування
Парентерально Віфенд® вводять тільки у вигляді інфузії зі швидкістю не більше 3 мг/кг/год протягом 1-2 ч. Розчин не можна вводити в/в струминно. Дорослим Віфенд® призначають в/в у перші добу рекомендованої насичуючої дози, щоб в перший день терапії добитися концентрації вориконазола в плазмі крові близькою до рівноважної. Враховуючи високу біодоступність препарату при прийманні всередину (96%), при наявності клінічних показань можливий перехід з парентерального введення на прийом всередину Підбір дози При недостатній ефективності пров��дімою терапії підтримуюча доза для в/в введення може бути збільшена до 4 мг/кг кожні 12 год. При непереносимості препарату у цій більш високій дозі її знижують до 3 мг/кг кожні 12 год. При одночасному застосуванні з рифабутином або фенітоїном підтримуючу дозу Віфенду для в/в введення підвищують до 5 мг/кг кожні 12 год. Тривалість терапії залежить від клінічного ефекту і результатів мікологічного дослідження. Корекції режиму дозування у пацієнтів літнього віку не потрібна. При призначенні Віфенду у вигляді інфузії з��едует враховувати, що у пацієнтів з помірними або вираженими порушеннями функції нирок (КК менше 50 мл/хв) відбувається накопичення допоміжного речовини (SBECD). Цій категорії пацієнтів Віфенд® слід призначати всередину за винятком тих випадків, коли передбачувана користь перевищує потенційний ризик, при цьому необхідно регулярно контролювати рівень креатиніну, у разі його підвищення треба обговорити можливість переходу на прийом препарату внутрішньо.
Лікарська форма
Ліофілізат для приготування розчину для інфузій белого кольоруСклад
вориконазол200 мг
Допоміжні речовини: натрієва сіль сульфобутилового ефіру бета-циклодекстрину (SBECD).Фармакологічна дія
Протигрибковий препарат широкого спектра дії з групи триазолів. Механізм дії пов'язаний з інгібуванням деметилювання 14?-стеролу, опосередкованого грибковим цитохромом P450, ця реакція є ключовим етапом біосинтезу ергостеролу.
Вориконазол In vitro має широкий спектр протигрибкової дії, активний відносно Candida spp. (включаючи штами Candida krusei, стійкі до флуконазолу, і резистентні штами Candida glabrata та Candida albicans) і має фунгіцидну ефектом щодо всіх вивчених штамів Aspergillus spp., а також патогенних грибів, які стали актуальними останнім часом, включаючи Scedosporium або Fusarium, які в обмеженій мірі чутливі до протигрибкових засобів.
Клінічна ефективність вориконазола була продемонстрована при інфекціях, викликаних Aspergillus spp. (включаючи Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включаючи штами Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis і Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включаючи Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) і Fusarium spp.
Інші грибкові інфекції, при яких застосовувався препарат (часто з частковим або повним відповіддю), включали в себе окремі випадки інфекцій, спричинених Alternaria spp., Blastomices dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включаючи Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis та Trychosporon spp. (включаючи Trychosporon beigelii).
In vitro продемонстрована активність вориконазола щодо клінічних штамів Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Зростання більшості штамів пригнічувався при концентраціях вориконазола від 0.05 до 2 мкг/мл
In vitro виявлена активність вориконазола щодо Curvularia spp. та Sporothrix spp., проте клінічне значення її невідомо.Фармакокінетика
Фармакокінетичні параметри вориконазола характеризуються значною міжіндивідуальної варіабельністю.
Розподіл
Фармакокінетика вориконазола є не��инейной за рахунок насичення його метаболізму. При підвищенні дози спостерігається непропорційне (більш виражене) збільшення AUC. При в/в введенні ударних доз концентрації в плазмі наближаються до рівноважних протягом перших 24 год. Якщо препарат призначають 2 в середніх (ударних) доз, то відбувається кумуляція препарату, а рівноважні концентрації досягаються до 6-го дня у більшості пацієнтів
Розрахунковий Vd вориконазола у рівноважному стані становить 4.6 л/кг, що вказує на активну розподіл препарату в тканини. Зв'язування з бел��ами плазми становить 58%.
Вориконазол проникає через ГЕБ і визначається у спинномозковій рідині.
Метаболізм і виведення
За даними досліджень in vitro встановлено, що вориконазол метаболізується під дією печінкових ізоферментів цитохрому Р450 - CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при цьому 2С19 грає важливу роль в метаболізмі вориконазола. Цей фермент проявляє виражений генетичний поліморфізм, у зв'язку з чим знижений метаболізм вориконазола можливий у 15-20% пацієнтів азіатського походження і у 3-5% пацієнтів європеоїдної і млостіроидной рас. Дослідження у представників європеоїдної раси і японців показали, що у пацієнтів зі зниженим метаболізмом AUC вориконазола в середньому в 4 рази вище, ніж у гомозиготних пацієнтів з високим метаболізмом. У гетерозиготних пацієнтів з активним метаболізмом AUC вориконазола в середньому в 2 рази вище, ніж у гомозиготних.
Основним метаболітом вориконазола є N-оксид (72% серед циркулюють у плазмі метаболітів, мічених радіоактивною міткою). Цей метаболіт має мінімальну протигрибкову активність.
В неі��мененном вигляді з сечею виводиться менше 2% від введеної дози препарату.
Після в/у введення у сечі виявляється приблизно 83% і 80% дози препарату з радіоактивною міткою) відповідно. Велика частина (>94%) загальної дози виводиться протягом перших 96 годин після в/в введення.
У зв'язку з нелінійністю фармакокінетики величина T1/2 не дозволяє передбачити кумуляцию або виведення вориконазола.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Стать і вік. Необхідність корекції дози залежно від статі не зазначає��я. Концентрації в плазмі у чоловіків і жінок схожі. Безпека вориконазола у молодих і літніх пацієнтів однакова, у зв'язку з чим корекція дози при застосуванні у пацієнтів літнього віку не потрібна.
Порушення функції нирок. Зв'язування з білками плазми схожий у хворих з різним ступенем ниркової недостатності. У пацієнтів з помірними або вираженими порушеннями функції нирок (рівень креатиніну в сироватці ?220 мкмоль/л або 2.5 мг/дл) спостерігається кумуляція допоміжного речовини (SBECD), що входить до складу лиофилизата дл�� приготування розчину для ін'єкцій.Побічні дії
З боку організму у цілому: дуже часто – пропасниця, периферичні набряки; часто – озноб, астенія, біль у грудях, реакції і запалення в місці ін'єкції, грипоподібний синдром.
З боку серцево-судинної системи: часто – зниження АТ, тромбофлебіт, флебіт; рідко – передсердні аритмії, брадикардія, тахікардія, шлуночкові аритмії, подовження інтервалу QT, фібриляція шлуночків; дуже рідко – шлуночкова тахікардія (включаючи тріпотіння шлуночків), повна AV-блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузлові аритмії.
З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, діарея, болі в животі; часто – підвищення активності АЛТ, АСТ, ЛФ, ЛДГ, ГГТ і рівня білірубіну в плазмі крові, жовтяниця, хейліт, гастроентерит, холестаз; рідко – холецистит, холелітіаз, запор, дуоденіт, диспепсія, збільшення печінки, гінгівіт, глосит, гепатит, печінкова недостатність, панкреатит, набряк язика, перитоніт; дуже рідко – псевдомембранозний коліт, печінкова кома. Загальна частота клінічно значущого підвищення активності��і трансаміназ становить 13.4%. Порушення функції печінки можуть асоціюватися з більш високими концентраціями в плазмі крові або дозами препарату та у більшості випадків зникають при продовженні терапії (без зміни дози або після її корекції) або при її скасування. У пацієнтів з серйозними основними захворюваннями (злоякісні гематологічні захворювання) на фоні застосування вориконазола рідко відмічались випадки тяжкої гепатотоксичностіОсобливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Перед початком терапії необхідно скорр��ктировать такі електролітні порушення як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія.
Взяття проб для культурального та інших лабораторних досліджень (серологічних, гістопатологічних) з метою виділення та ідентифікації збудників слід проводити до початку лікування. Терапію можна розпочати до отримання результатів лабораторних досліджень, а потім при необхідності скоригувати. Виділені клінічні штами, що володіють зниженою чутливістю до вориконазолу. Проте підвищені МПК не завжди дозволяють предсказать клінічну неефективність: відомі випадки, коли вориконазол був ефективний при інфекціях, спричинених мікроорганізмами, стійкими до інших азолам. Оцінити кореляцію між активністю in vitro та клінічними результатами лікування важко, враховуючи складність хворих, яких включали в клінічні дослідження; значення прикордонних концентрацій вориконазола, що дозволяють оцінювати чутливість до цього препарату, не встановлено.
Небажані реакції з боку серцево-судинної системи
Застосування вориконазолу може призводити до подовження інтервалу QT на ЕКГ, що супроводжується рідкими випадками мерехтіння-тріпотіння шлуночків у пацієнтів із множинними факторами ризику (кардиотоксическая хіміотерапія, кардіоміопатія, гіпокаліємія і супутня терапія, яка могла сприяти розвитку небажаних явищ з боку серцево-судинної системи). Пацієнтам із даними потенційно проаритмическими станами вориконазол повинен призначатися з обережністю
Гепатотоксичність
Небажані явища з боку п��чені, що спостерігалися при лікуванні вориконазолом, в основному з'являлися у хворих з серйозними захворюваннями (головним чином злоякісними пухлинами крові). У хворих без яких-небудь факторів ризику спостерігаються минущі реакції з боку печінки, включаючи гепатит і жовтяницю. Порушення функції печінки зазвичай оборотні і минають після припинення лікування. Під час лікування вориконазолом слід регулярно контролювати функцію печінки (включаючи печінкові проби і рівень білірубіну). При появі клінічних ознак захворювання печінки зслід обговорити доцільність припинення терапії.
Небажані реакції з боку нирок
У тяжких хворих, які отримували вориконазол та інші нефротоксичні препарати та мали супутні захворювання, спостерігали випадки розвитку гострої ниркової недостатності. У період застосування препарату слід контролювати показники функції нирок (у т. ч. рівень креатиніну в сироватці крові).
Інфузійні реакції
При виражених інфузійних реакціях слід обговорити доцільність продовження інфузійного введення Віфенду.
Дерматологічні реакції
При прогресуванні дерматологічних реакцій препарат слід відмінити. Пацієнти, які застосовують Віфенд®, повинні уникати перебування на сонці і УФ-опромінення.
Фенітоїн
При необхідності спільного застосування Віфенду і фенітоїну слід ретельно оціниСвідчення
— інвазивний аспергільоз;
— важкі інвазивні форми кандидозних інфекцій (включаючи Candida krusei);
— кандидоз стравоходу;
— тяжкі грибкові інфекції, що спричинені Scedosporium spp. і Fusarium spp.;
— тяжкі грибкові інфекції при непереносимості або рефрактерності до інших лікарських засобів;
— профілактика проривних грибкових інфекцій у пацієнтів з пропасницею з груп високого ризику (реципієнти алогенного кісткового мозку, хворі з рецидивом лейкозу).Протипоказання
— одночасний прийом лікарських засобів – субстратів CYP3A4 – терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду і хінідину;
— одночасний прийом сиролімусу-одного;
— одночасний прийом з рифампіцином, карбамазепіном і длител��але чинними барбітуратами;
— одночасний прийом з ритонавіром;
— одночасний прийом з эфавирензом;
— одночасний прийом з алкалоїдами ріжків (ерготаміном, дигидроэрготамином);
— підвищена чутливість до компонентів препарату;
З обережністю призначають препарат пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю, тяжкою нирковою недостатністю, а також при підвищеній чутливості до інших лікарських засобів – похідних азолів. Безпека і ефективність у дітей младше 2 років не встановленіЛікарська взаємодія
Вориконазол метаболізується під дією ізоферментів CYP2C19, CYP2C9 та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів можуть викликати відповідно підвищення або зниження концентрацій вориконазола в плазмі.
Комбінації, при яких спостерігається значне зниження концентрації вориконазола в плазмі крові
При одночасному застосуванні з рифампіцином (індуктор CYP450) у дозі 600 мг/ Cmax і AUC вориконазола знижуються на 93% і 96% відповідно (така комбінація протипоказана).
При спільному застосуванні з потужними індукторами CYP450 карбамазепіном або довгостроково діючими барбітуратами (фенобарбітал) можливе значне зниження Cmax вориконазола в плазмі, хоча їх взаємодія не вивчалась (такі комбінації протипоказані).
Комбінації, при яких не потребується корекції дози вориконазола
При спільному застосуванні з циметидином (неспецифічний інгібітор CYP450) у дозі 400 мг 2 Cmax і AUC вориконазола підвищуються на 18% і 23% відповідно.
