Дозировка
Взрослые старше 18 лет, а так же пожилые пациенты Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетка должна быть принята целиком, её нельзя разжевывать, так как это может повлиять на пролонгированное высвобождение активного вещества.
Передозировка
Передозировка комбинацией солифенацина и тамсулозииа может сопровождаться тяжелыми м-холиноблокирующими нарушениями наряду с острой гипотензией. Самая высокая доза, которую приняли случайно в ходе клинического исследования, соответствовала 126 мг солифенацина и 5,6 мг тамсулозииа. Эта доза хорошо переносилась, было отмечено единственное нежелательное явление - сухость во рту слабой степени выраженности в течение 16 дней. Лечение В случаях передозировки следует назначить активированный уголь, промыть желудок, но не следует вызывать рвоту. Как и в случаях передозировки других м-холиноблокаторов, симптомы следует лечить следующим образом: при тяжелых м-холиноблокирующих эффектах центрального действия (галлюцинации, выраженная возбудимость) - физостигмин или активированный уголь. при судорогах или выраженной возбудимости - бензодиазепины. при дыхательной недостаточности - искусственное дыхание, при тахикардии - симптоматическое лечение по необходимости. Бета-адреноблокаторы следует использовать с осторожно
Лекарственная форма
Круглые двояковыпуклые покрытые пленочной оболочкой таблетки коричневато-красного цвета с гравировкой «6/0.4» на одной стороне.
Состав
Каждая таблетка содержит: действующие вещества -солифенацина сукцинат 6,0 мг, тамсулозина гидрохлорид 0,4 мг,
вспомогательные вещества - маннитол 83,0 мг, мальтоза 10,0 мг, магния стеарат 2,2 мг, макрогол 7 000 000 200,0 мг, макрогол 8 000 40,0 мг,
состав оболочки - опадрай красный 03F45072 (гипромеллоза 6 мПа-с 69,536 %, краситель железа оксид красный 17,440 %, макрогол 8000 13,024 %) 10,2 мг.
Каждая двухслойная таблетка содержит один слой солифенацина сукцината (6 мг) и один слой тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг).
Фармакологическое действие
Солифенацин облегчает симптомы наполнения мочевого пузыря (ирритативные симптомы), связанные с действием ацетилхолина, который активирует мЗ-холинорецситоры в мочевом пузыре. Ацетилхолин активизирует сократительную функцию стенки мочевого пузыря, что проявляется в виде ургентных позывов к мочеиспусканию или недержания мочи.
Тамсулозии облегчает симптомы опорожнения (обструктивные симптомы) путем расслабления гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры. Также уменьшает симптомы наполнения.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность препарата была продемонстрирована в результате клинического исследования III фазы у пациентов с симптомами нижних мочевых путей на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы. При приеме Везомни было отмечено статистически значимое уменьшение симптомов по шкале оценки ургентных позывов и частоты мочеиспускания, а также общей частоты мочеиспускания, среднего объема мочи, выделенного за одно мочеиспускание, и балла по подшкале IPSS-наполнение по сравнению с Омником ОКАС (тамсулозином в форме контролируемого высвобождения; OCAS - oral controlled absorption systcm/OKAC -пероральная система контролируемого всасывания). Данные улучшения сопровождаются значительным увеличением показателя качества жизни по шкале IPSS и показателя качества жизни по Опроснику оценки выраженности симптомов гиперактивности мочевого пузыря. Кроме того, Везомни не уступал тамсулозину Омник ОКАС в уменьшении симптомов при оценке общего балла по шкале IPSS (р <0.001).
Фармакокинетика
Исследование биодоступности при многократном приеме показало, что фармакокинетика при приеме Везомни сопоставима с фармакокинетикой при одновременном приеме солифенацина и тамсулозина ОКАС в аналогичной дозировке.
Абсорбция
После многократного приема Везомни время достижения максимальной концентрации (t max) для солифенацина варьировало между 4,27 ч и 4,76 ч в разных исследованиях, для тамсулозина - между 3,47 ч и 5,65 ч соответственно. Максимальная концентрация в плазме (С max) для солифенацина варьировала между 26,5 нг/мл и 32,0 нг/мл, для тамсулозина - между 6,56 нг/мл и 13,3 нг/мл. Значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC ) для солифенацина варьировалось от 528 нгч/мл до 601 нгч/мл, для тамсулозина - между 97,1 нгч/мл и 222 нгч/мл. Абсолютная биодоступность для солифенацина составляет около 90%, в то время как тамсулозин абсорбируется на 70-79%.
Выведение
После однократного приема Везомни время полувыведения (Т1/2) для солифенацина варьируется от 49.5 ч до 53,0 ч, для тамсулозина - от 12,8 ч до 14.0 ч.
Информация о фармакокинетике активных веществ комбинированного препарата дополняет фармакокинетические свойства Везомни:
Солифенацин
Абсорбция
C max достигается через 3-8 часов. t max не зависит от дозы. C max и AUC увеличиваются пропорционально повышению дозы от 5 до 40 мг. Абсолютная биодоступность - 90%.
Распределение
Объем распределения солифенацина после внутривенного введения составляет примерно 600 л. Солифенацин в значительной степени (около 98%) связан с белками плазмы, преимущеетвенно с ??-кислым гликопротеином.
Метаболизм:
Солифенацин активно метаболизируется печенью, преимущественно изоферментом 3А4 (CYP3A4) системы цитохромом Р450. Однако существуют альтернативные меетаболические пути, посредством которых может осуществляться метаболизм солифенацина. Системный клиренс солифенацина составляет около 9,5 л/час, а конечный период полувыведения равен 45-68 часам. После приема препарата внутрь в плазме мимо солифенацина были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина).
Выведение:
После однократного введения 10 мг 14С-меченого солифенацина спустя 26 дней около 70% радиоактивности было обнаружено в моче и 23% в фекалиях. В моче примерно 11% радиоактивности обнаружено в виде неизмененного активного вещества, около 18% в виде N-оксидного метаболита, 9% в виде 4R-гидрокси-N-оксидного метаболита и 8% в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).
Тамсулозин
Абсорбция
Для тамсулозина в форме ОКАС абсорбция оценивается в 57% от введенной дозы. Тамсулозин характеризуется линейной фармакокинетикой. В равновесном состоянии
концентрация тамсулозина в плазме достигает пика через 4-6 часов.
Распределение
Связь с белками плазмы - около 99%, объем распределения небольшой (около 0,2 л/кг).
Метаболизм
Тамсулозин медленно метаболизируется в печени с образованием менее активных метаболитов. Большая часть тамсулозина представлена в плазме крови в неизмененной форме. Тамсулозин в основном метаболизируется в печени, преимущественно с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6.
Выведение
После однократного приема 0,2 мг 14С-меченого тамсулозина через 1 неделю около 76% радиоактивности было выявлено в моче и 21% в кале. В моче около 9% радиоактивности было обнаружено в виде неизмененного активного вещества; около 16% в виде сульфата о-деэтилированного тамсулозина, и 8% в виде о-этоксифенокси уксусной кислоты.
Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов
Пожилые люди
В исследованиях клинической фармакологии и биодоступности возраст пациентов варьировался от 19 до 79 лет. После применения Везомни самые высокие показатели концентрации были выявлены у пожилых пациентов, хотя наблюдалось почти полное совпадение с отдельными показателями более молодых пациентов. Везомни можно использовать у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика Везомни не была изучена для пациентов с почечной недостаточностью. Указанные ниже данные отражают информацию, доступную по каждому компоненту препарата относительно пациентов с почечной недостаточностью.
Солифенацин
AUC и Сmах солифенацина у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше - увеличение Сmах составляет около 30%, AUC- более 100% и t 1/2 - более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина. Фармакокинетика у пациентов, которым проводится гемодиализ, не изучалась.
Тамсулозин
Было проведено сравнение фармакокинетики тамсулозина у 6 пациентов с легкой и умеренной формой (30> клиренс креатинина <70 мл/мин/1,73м2) или умеренно-тяжелой формой (<30мл/мин/1,732) почечной недостаточности и у 6 здоровых пациентов (клиренс креатинина >90 мл/мин/1,73м2). В то время как наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связи с альфа 1-кислым гликопротеином, активная концентрация тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Фармакокинетика тамсулозина у пациентов с последней стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 10мл/мин/1,73м2) не была изучена.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика Везомни не была изучена для пациентов с печеночной недостаточностью. Указанные ниже данные отражают информацию, доступную по каждому компоненту препарата относительно пациентов с печеночной недостаточностью.
Солифенацин
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) величина Сmах не меняется, AUC увеличивается на 60%, t 1/2 увеличивается вдвое. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не определялась.
Тамсулозин
Было проведено сравнение фармакокинетики тамсулозина у 8 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и у 8 здоровых пациентов. В то время как наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связи с альфа! 1- кислым гликопротеином, активная концентрация тамсулозина гидрохлорида значительно не изменилась, а собственный клиренс неактивного тамсулозина умеренно изменился (32%). Фармакокинетика тамсулозина у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности не была изучена.
Побочные действия
Везомни может вызвать побочные эффекты, связанные с м-холиноблокирующим действием солифенацина, чаще слабой или умеренной выраженности. Наиболее часто в ходе проведения клинических исследований с применением Везомни сообщалось о таких побочных эффектах, как сухость во рту (9,5%), запор (3,2%) и диспепсия (включая боли в животе - 2.4%). К другим общим нежелательным реакциям относятся головокружение (1,4%), нечеткость зрения (1,2%), усталость (1.2%) и расстройства эякуляции (включая ретроградную эякуляцию - 1,5%). Острая задержка мочеиспускания (0,3%, редко) - это наиболее серьезный побочный эффект, который наблюдался в ходе лечения препаратом Везомни при проведении клинических исследований.*
*Подробнее смотрите инструкцию в упаковке.
Долгосрочные данные по безопасности Везомни
Виды и частота нежелательных реакций, которые наблюдались в ходе лечения в течение 1 года препаратом Везомни, совпадали с данными, которые наблюдались в ходе 12-недельного исследования. Препарат хорошо переносится и не было выявлено особых нежелательных реакций, связанных с длительным приемом препарата.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследования воздействия препарата Везомни на способность управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности не проводились. Однако пациент должен быть информирован о возможном возникновении головокружения, нечеткости зрения, усталости и реже сонливости, что может отрицательно сказаться на способности управлять автомобилем и работать с механизмами.
Показания
Лечение симптомов наполнения (ирритативных симптомов), от умеренных до сильно выраженных (ургентные позывы к мочеиспусканию, учащенное мочеиспускание), и симптомов опорожнения (обструктивных симптомов), связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы у мужчин.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активным веществам или любому из вспомогательных веществ
Проведение гемодиализа
Тяжелая печеночная недостаточность
Тяжелая почечная недостаточность или умеренная печеночная недостаточность при одновременном лечении сильными ингибиторами изофсрмснта CYP3A4, например, кетоконазолом
Наличие тяжелых желудочно-кишечных заболевании (включая токсический мегаколон), миастении и закрытоугольной глаукомы
Ортостатическая гипотензия
Детский возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и безопасности)
С осторожностью
Везомни следует с осторожностью назначать пациентам с: тяжелой почечной недостаточностью, риском задержки мочеиспускания, желудочно-кишечными обструктивными заболеваниями, риском пониженной моторики желудочно-кишечного тракта,
с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагеальным рефлюксом и пациентам, одновременно принимающим лекарственные препараты (например, бисфосфонаты), которые могут вызвать или усилить эзофагит, с автономной нейропатией, у пациентов с такими факторами риска, как синдром удлинения интервала QT и гипокалиемия, наблюдалась пролонгация интервала QT и тахикардия типа «пируэт».
У некоторых пациентов, получавших лечение солифенацином после регистрации препарата, была отмечена анафилактическая реакция. При развитии анафилактических реакций лечение Везомни должно быть прекращено и необходимо проведение соответствующего лечения.
Как и при использовании других ??-адреноблокаторов, при лечении тамсулозином в отдельных случаях может наблюдаться снижение артериального давления, которое в
редких случаях может привести к обморочному состоянию. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациент должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока признаки не исчезнут.
У некоторых пациентов, принимающих или ранее принимавших тамсулозина гидрохлорид, во время оперативного вмешательства по поводу катаракты и глаукомы отмечалось развитие синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка), который может привести к осложнениям во время операции или в послеоперационном периоде. Не рекомендуется начинать терапию Везомни у пациентов, которым запланирована операция по поводу катаракты или глаукомы. Целесообразность отмены терапии Везомни за 1-2 недели до операции по поводу катаракты или глаукомы до сих пор не доказана. Во время предоперационного обследования пациентов хирург и врач-офтальмолог должны учитывать, принимает или принимал ли данный пациент Везомни. Это необходимо для подготовки к возможности развития во время операции синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза.
Везомни следует использовать с осторожностью в комбинации с сильными и умеренными ингибиторами CYP3A4, например, верапамилом, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, итраконазолом. Препарат не следует использовать у пациентов с нарушением метаболизма изофермента CYP2D6 в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 или сильными ингибиторами CYP2D6, например, пароксетином.
Пациенты с почечной недостаточностью
Везомни может применяться пациентами с легкой и умеренной почечной недостаточностью, но с осторожностью следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Везомни может применяться пациентами с легкой печеночной недостаточностью (балл по шкале Чайлд-Пью < 7). Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) следует принимать препарат с осторожностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (балл по шкале Чайлд-Пью выше 9) применение Везомни противопоказано.
Применение при беременности и в период грудного вскармливании, влияние на фертильность
Воздействие Везомни на репродуктивную функцию не было изучено. Исследования на животных не выявили прямого неблагоприятного воздействия солифенацина или тамсулозина на фертильность или развитие эмбриона/плода.
Беременность и лактация
Препарат Везомни предназначен для применения только у лиц мужского пола.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и CYP2D6
Одновременное применение солифенацина и кетоконазола (200 мг в день), мощного ингибитора изофермента CYP3A4. вызывало двукратное увеличение AUC солифенацина, а в дозе 400 мг/день - трехкратное увеличение.
Одновременное применение тамсулозииа с кетоконазолом в дозировке 400 мг/день приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина в 2,2 и 2.8 раза соответственно.
Одновременный прием Везомни с верапамилом (умеренный ингибитор CYP3A4) приводит к увеличению Сmax и AUC тамсулозина в 2,2 раза и увеличению Сmах и AUC солифенацина приблизительно в 1,6 раза.
Одновременный прием тамсулозина с сильным ингибитором CYP2D6 пароксетином (20мг/день) приводит к увеличению Сmах и AUC тамсулозина в 1,3 и 1,6 раза соответственно.
Поскольку солифенацин и тамсулозин метаболизируются изоферментом CYP3A4, возможны фармакокинетические взаимодействия с индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином).
Другие взаимодействия
Солифенацин
Солифенацин может снизить эффект лекарственных препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта, например - метоклопрамида и цизаприда.
Исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях солифенацин не ингибирует изоферменты CYP1A1/2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или ЗА4. Поэтому
маловероятно, что солифенацин изменит клиренс лекарств, метаболизируемых этими изoCYP-ферментами.
Приём солифенацина не вызывал изменений фармакокинетики R-варфарина или S-варфарина или их влияния на протромбиновое время.
Прием солифенацина не оказывает воздействия на фармакокинетику дигоксина.
Тамсулозин
Одновременное назначение других блокаторов а1-адренорецепторов может привести к гипотензивному эффекту.
Диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме человека in vitro. В свою очередь, тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона. Диклофенак и варфарин могут увеличивать скорость выведения тамсулозина.
При одновременном применении с фуросемидом отмечено некоторое снижение концентрации, однако это не требует изменения дозы, поскольку концентрация препарата остается в пределах нормального диапазона.
Исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях тамсулозин не ингибирует изоферменты CYP1A1/2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или ЗА4. Поэтому маловероятно, что тамсулозин изменит клиренс лекарств, метаболизируемых этими изoCYP-ферментами.
При назначении тамсулозина вместе с атенололом, эналаприлом или теофиллином взаимодействий обнаружено не было.
(2433)
Дозування
Дорослі віком 18 років, а так само літні пацієнти Внутрішньо, по 1 таблетці 1 раз на добу незалежно від прийому їжі. Таблетка повинна бути прийнята цілком, її не можна розжовувати, так як це може вплинути на пролонговане вивільнення активної речовини.Передозування
Передозування комбінацією солифенацина і тамсулозииа може супроводжуватися важкими м-холиноблокирующими порушеннями поряд з гострою гіпотензією. Найвища доза, яку прийняли випадково в ході клінічного дослідження, відповідала 126 мг солифен��цина і 5,6 мг тамсулозииа. Ця доза добре переносилася, було відзначено єдине небажане явище - сухість у роті слабкого ступеня вираженості протягом 16 днів. Лікування У випадках передозування слід призначити активоване вугілля, промити шлунок, але не слід викликати блювання. Як і у випадках передозування інших м-холіноблокаторів, симптоми слід лікувати таким чином: при важких м-холіноблокуючих ефекти центральної дії (галюцинації, виражена збудливість) - фізостигмін або активоване вугілля. при суду��рогах або вираженою збудливості - бензодіазепіни. при дихальної недостатності - штучне дихання, при тахікардії - симптоматичне лікування за необхідності. Бета-адреноблокатори слід використовувати обережно
Лікарська форма
Круглі двоопуклі покриті плівковою оболонкою таблетки коричнево-червоного кольору з гравіруванням «6/0.4» на одній стороні.Склад
Кожна таблетка містить: діючі речовини -солифенацина сукцинат 6,0 мг тамсулозину гідрохлориду 0,4 мг,
допоміжні речовини - манітол 83,0 мг, мальтоза 10,0 мг, магнію стеарат 2,2 мг, макрогол 7 000 000 200,0 мг, макрогол 8 000 40,0 мг,
склад оболонки - опадрай червоний 03F45072 (гіпромелоза 6 мПа-з 69,536 %, барвник заліза оксид червоний 17,440 %, макрогол 8000 13,024 %) 10,2 мг.
Кожна двошарова таблетка містить один шар солифенацина сукцинату (6 мг) і один шар тамсулозину гідрохлориду (0,4 мг).Фармакологічна дія
Солифенацин полегшує симптоми наповнення сечового міхура (ірритативні симптоми), пов'язані з дією ацетилхоліну, який активує мЗ-холинорецситоры в сечівмо міхурі. Ацетилхолін активізує скоротливу функцію стінки сечового міхура, що проявляється у вигляді ургентних позивів до сечовипускання або нетримання сечі.
Тамсулозии полегшує симптоми спорожнення (обструктивні симптоми) шляхом розслаблення гладкої мускулатури передміхурової залози, шийки сечового міхура і простатичної частини уретри. Також зменшує симптоми наповнення.
Клінічна ефективність і безпека
Ефективність препарату була продемонстрована в результаті клінічного дослідження III фази у пацієнтів з симптомами нижніх сечових шляхів на фоні доброякісної гіперплазії передміхурової залози. При прийомі Везомни було відзначено статистично значиме зменшення симптомів за шкалою оцінки ургентних позивів і частоти сечовипускання, а також загальної частоти сечовипускання, середнього об'єму сечі, виділеної за одне сечовипускання, і бали за подшкали IPSS-наповнення порівняно з Омником ОКАС (тамсулозином у формі контрольованого вивільнення; OCAS - oral controlled absorption systcm/OKAC -пероральна система контрольованого всмоктування). Такнние поліпшення супроводжуються значним збільшенням показника якості життя за шкалою IPSS та показника якості життя за Опитувальником оцінки вираженості симптомів гіперактивності сечового міхура. Крім того, Везомни не поступався тамсулозину Омник ОКАС у зменшенні симптомів при оцінці загального бала за шкалою IPSS (р <0.001).Фармакокінетика
Дослідження біодоступності при багаторазовому прийомі показало, що фармакокінетика при прийомі Везомни порівнянна з фармакокінетики при одночасному прийомі солифенацина і тамсулозину ОКАС в аналогичной дозуванні.
Абсорбція
Після багаторазового прийому Везомни час досягнення максимальної концентрації (т max) для солифенацина варіювало між 4,27 год і 4,76 год в різних дослідженнях, для тамсулозину - між 3,47 год і 5,65 год відповідно. Максимальна концентрація в плазмі (С max) для солифенацина варіювала між 26,5 нг/мл і 32,0 нг/мл, для тамсулозину - між 6,56 нг/мл і 13,3 нг/мл Значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC ) для солифенацина варіювалося від 528 нгч/мл до 601 нгч/мл, для тамсулозину - між 97,1 нгч/мл і 222 нгч/мл Абсолютная біодоступність для солифенацина становить близько 90%, у той час як тамсулозин абсорбується на 70-79%.
Виведення
Після одноразового прийому Везомни час напіввиведення (Т1/2) для солифенацина варіюється від 49.5 год до 53,0 год, для тамсулозину - від 12,8 год до 14.0 ч.
Інформація про фармакокінетиці активних речовин комбінованого препарату доповнює фармакокінетичні властивості Везомни:
Солифенацин
Абсорбція
C max досягається через 3-8 годин. t max не залежить від дози. C max і AUC збільшуються пропорційно підвпостановою дози від 5 до 40 мг. Абсолютна біодоступність - 90%.
Розподіл
Об'єм розподілу солифенацина після внутрішньовенного введення становить приблизно 600 л. Солифенацин значною мірою (майже 98%) пов'язаний з білками плазми, преимущеетвенно з ??-кислим глікопротеїном.
Метаболізм:
Солифенацин активно метаболізується печінкою, переважно ізоферментом 3А4 (CYP3A4) системи цитохромом Р450. Однак існують альтернативні меетаболические шляхи, за допомогою яких може здійснюватися метаболізм солифенацина. Системний кліренс солифенацина становить близько 9,5 л/год, а кінцевий період напіввиведення дорівнює 45-68 годинах. Після прийому препарату внутрішньо в плазмі повз солифенацина були ідентифіковані такі метаболіти: один фармакологічно активний (4R-гидроксисолифенацин) і три неактивних (N-глюкуронід, N-оксид і 4R-гідрокси-N-оксид солифенацина).
Виведення:
Після одноразового введення 10 мг 14С-міченого солифенацина через 26 днів приблизно 70% радіоактивності було виявлено в сечі і 23% у фекаліях. У сечі приблизно 11% радіоактивності обнаружеале у вигляді незміненої активної речовини, близько 18% у вигляді N-оксидного метаболіту, 9% - у вигляді 4R-гідрокси-N-оксидного метаболіту та 8% - у вигляді 4R-гідрокси метаболіту (активний метаболіт).
Тамсулозин
Абсорбція
Для тамсулозину у формі ОКАС абсорбція оцінюється в 57% від введеної дози. Тамсулозин характеризується лінійною фармакокінетикою. У рівноважному стані
концентрація тамсулозину в плазмі досягає піку через 4-6 годин.
Розподіл
Зв'язок з білками плазми - приблизно 99%, об'єм розподілу невеликий (��коло 0,2 л/кг).
Метаболізм
Тамсулозин повільно метаболізується в печінці з утворенням менш активних метаболітів. Більша частина тамсулозину представлена у плазмі у незміненій формі. Тамсулозин в основному метаболізується в печінці, переважно за участю ізоферментів CYP3A4 та CYP2D6.
Виведення
Після одноразового прийому 0,2 мг 14С-міченого тамсулозину через 1 тиждень близько 76% радіоактивності було виявлено в сечі та 21% у калі. У сечі близько 9% радіоактивності було виявлено у вигляді незміненої активної віщо��тва; близько 16% у вигляді сульфату про-деэтилированного тамсулозину, і 8% у вигляді о-етоксифеноксі оцтової кислоти.
Особливості фармакокінетики в окремих категорій пацієнтів
Літні люди
У дослідженнях клінічної фармакології та біодоступності вік пацієнтів коливався від 19 до 79 років. Після застосування Везомни найвищі показники концентрації були виявлені у літніх пацієнтів, хоча спостерігалося майже повне збіг з окремими показниками більш молодих пацієнтів. Везомни можна використовувати у літніх пац��нтів.
Ниркова недостатність
Фармакокінетика Везомни не була вивчена у пацієнтів з нирковою недостатністю. Наведені нижче дані відображають інформацію, доступну по кожному компоненту препарату відносно пацієнтів з нирковою недостатністю.
Солифенацин
AUC і Смах солифенацина у пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю незначно відрізняються від відповідних показників у здорових добровольців. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) експозиція солифенацина значно вища - збільшення Смах становить приблизно 30%, AUC - понад 100% і t 1/2 - більше 60%. Відзначена статистично значущий взаємозв'язок між кліренсом креатиніну і кліренсом солифенацина. Фармакокінетика у пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз, не вивчалася.
Тамсулозин
Було проведено порівняння фармакокінетики тамсулозину у 6 пацієнтів з легкою і помірною формою (30> кліренс креатиніну <70 мл/хв/1,73м2) або помірно важкою формою (<30мл/хв/1,732) нирковій недостатності та у 6 здорових пацієнтів (кліренс ��реатинина >90 мл/хв/1,73м2). У той час як спостерігалося зміну загальної концентрації тамсулозину в плазмі крові внаслідок зміни згідно з альфа-1-кислим глікопротеїном, активна концентрація тамсулозину гідрохлориду, а також власний кліренс залишалися відносно стабільними. Фармакокінетика тамсулозину у пацієнтів з останньою стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 10мл/хв/1,73м2) не була вивчена.
Печінкова недостатність
Фармакокінетика Везомни не була вивчена для пацієнтів з печінковою недостаточностью. Наведені нижче дані відображають інформацію, доступну по кожному компоненту препарату щодо пацієнтів з печінковою недостатністю.
Солифенацин
У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) величина Cmax не змінюється, AUC зростає на 60%, t 1/2 збільшується вдвічі. Фармакокінетика у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не визначалася.
Тамсулозин
Було проведено порівняння фармакокінетики тамсулозину у 8 пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) та у 8 здорових пацієнтів. У той час як спостерігалося зміну загальної концентрації тамсулозину в плазмі крові внаслідок зміни згідно з альфа! 1 - кислим глікопротеїном, активна концентрація тамсулозину гідрохлориду значно не змінилася, а власний кліренс неактивного тамсулозину помірно змінився (32%). Фармакокінетика тамсулозину у пацієнтів з тяжкою формою печінкової недостатності не була вивчена.Побічні дії
Везомни може викликати побічні ефекти, пов'язані з м-хо��иноблокирующим дією солифенацина, частіше слабкої або помірної вираженості. Найбільш часто в ході проведення клінічних досліджень із застосуванням Везомни повідомлялося про такі побічні ефекти, як сухість у роті (9,5%), запор (3,2%), диспепсія (включаючи біль у животі - 2.4%). До іншим загальним небажаних реакцій належать запаморочення (1,4%), нечіткість зору (1,2%), втома (1.2%) і розлади еякуляції (включаючи ретроградну еякуляцію - 1,5%). Гостра затримка сечовипускання (0,3%, рідко) - це найбільш серйозний побічний ефект, який наблюдалс�� у ході лікування препаратом Везомни при проведенні клінічних досліджень.*
*Детальніше дивіться інструкцію на упаковці.
Довгострокові дані з безпеки Везомни
Види і частота небажаних реакцій, які спостерігалися в ході лікування протягом 1 року препаратом Везомни, збігалися з даними, які спостерігалися в ході 12-тижневого дослідження. Препарат добре переноситься і не було виявлено особливих небажаних реакцій, пов'язаних з тривалим прийомом препарату.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови��ія
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Дослідження впливу препарату Везомни на здатність керувати транспортними засобами і займатися потенційно небезпечними видами діяльності не проводилися. Однак пацієнт повинен бути поінформований про можливе виникнення запаморочення, нечіткість зору, втоми і рідше сонливості, що може негативно позначитися на здатності керувати автомобілем і працювати з механізмами.Свідчення
Лікування симптомів наповнення (ирритативных зимптомов), від помірних до сильно виражених (ургентні позиви до сечовипускання, часте сечовипускання), і симптомів випорожнення (обструктивних симптомів), пов'язаних з доброякісною гіперплазією передміхурової залози у чоловіків.Протипоказання
Підвищена чутливість до активних речовин або до будь-якого з допоміжних речовин
Проведення гемодіалізу
Тяжка печінкова недостатність
Тяжка ниркова недостатність або помірна печінкова недостатність при одночасному лікуванні сильними і��гибиторами изофсрмснта CYP3A4, наприклад, кетоконазолом
Наявність тяжких шлунково-кишкових захворюваннях (включаючи токсичний мегаколон), міастенії і закритокутової глаукоми
Ортостатична гіпотензія
Дитячий вік до 18 років (відсутність даних щодо ефективності та безпеки)
З обережністю
Везомни слід з обережністю призначати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, ризиком затримки сечовипускання, шлунково-кишковими обструктивними захворюваннями, ризиком зниженою моторики шлунково��о-кишкового тракту,
з грижею стравохідного отвору діафрагми, гастроезофагеальним рефлюксом і пацієнтам, які одночасно приймають лікарські препарати (наприклад, бісфосфонати), які можуть спричинити або посилити езофагіт, з автономною нейропатією, у пацієнтів з такими факторами ризику, як синдром подовження інтервалу QT і гіпокаліємія, спостерігалася пролонгація інтервалу QT і тахікардія типу «пірует».
У деяких пацієнтів, які отримували лікування солифенацином після реєстрації препарату, була відмічена анафілактична реактора��ія. При розвитку анафілактичних реакцій лікування Везомни повинно бути припинено і необхідно проведення відповідного лікування.
Як і при використанні інших ??-адреноблокаторів, при лікуванні тамсулозином в окремих випадках може спостерігатися зниження артеріального тиску, яке у
рідкісних випадках може призвести до непритомного стану. При перших ознаках ортостатичної гіпотензії (запаморочення, слабкість) пацієнт повинен сісти або лягти і залишатися в цьому положенні до тих пір, поки ознаки не зникнуть.
> У деяких пацієнтів, які приймають або раніше приймали тамсулозину гідрохлорид, під час оперативного втручання з приводу катаракти і глаукоми зазначалося розвиток синдрому інтраопераційної нестабільності райдужної оболонки ока (синдром вузької зіниці), що може призвести до ускладнень під час операції або в післяопераційному періоді. Не рекомендується починати терапію Везомни у пацієнтів, яким запланована операція з приводу катаракти або глаукоми. Доцільність відміни терапії Везомни за 1-2 тижні до операції по ��оводу катаракти або глаукоми досі не доведена. Під час передопераційного обстеження пацієнтів хірург і лікар-офтальмолог повинні враховувати, приймає або приймав пацієнт Везомни. Це необхідно для підготовки до можливості розвитку під час операції синдрому інтраопераційної нестабільності райдужної оболонки ока.
Везомни слід використовувати з обережністю у комбінації з сильними і помірними інгібіторами CYP3A4, наприклад, верапамілом, кетоконазолом, ритонавіром, нелфінавіром, ітраконазолом. Препарат не сліддме використовувати у пацієнтів з порушенням метаболізму ізоферменту CYP2D6 у комбінації з сильними інгібіторами CYP3A4 або сильними інгібіторами CYP2D6, наприклад, пароксетином.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Везомни може застосовуватися пацієнтами з легкою та помірною нирковою недостатністю, але з обережністю слід застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Везомни може застосовуватися пацієнтами з легкою печінковою недостатністю (бал за шкалою Чайлд-П'ю < 7). Пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) слід приймати препарат з обережністю. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (бал за шкалою Чайлд-П'ю вище 9) застосування Везомни протипоказано.
Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування, вплив на фертильність
Вплив Везомни на репродуктивну функцію не було вивчено. Дослідження на тваринах не виявили прямої несприятливої дії солифенацина або тамсулозину на фертильність або розвиток ембріона/плода.
Вагітність та лактація
Препарат Везомни призначений для застосування тільки у осіб чоловічої статі.Лікарська взаємодія
Взаємодія з інгібіторами CYP3A4 і CYP2D6
Одночасне застосування солифенацина та кетоконазолу (200 мг на день), потужного інгібітору ізоферменту CYP3A4. викликало дворазове збільшення AUC солифенацина, а в дозі 400 мг/день - трикратне збільшення.
Одночасне застосування тамсулозииа з кетоконазолом у дозі 400 мг/день призводить до збільшення Смах і AUC тамсулозину �� 2,2 і 2.8 рази відповідно.
Одночасний прийом Везомни з верапамілом (слабкий інгібітор CYP3A4) призводить до збільшення Смах і AUC тамсулозину в 2,2 рази і збільшення Смах і AUC солифенацина приблизно в 1,6 рази.
Одночасний прийом тамсулозину з сильним інгібітором CYP2D6 пароксетином (20 мг/день) призводить до збільшення Смах і AUC тамсулозину в 1,3 та 1,6 рази відповідно.
Оскільки солифенацин і тамсулозин метаболізуються ізоферментом CYP3A4, можливі фармакокінетичні взаємодії з індукторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, ��ифампицином).
Інші взаємодії
Солифенацин
Солифенацин може знизити ефект лікарських препаратів, які стимулюють моторику шлунково-кишкового тракту, наприклад, метоклопраміду і цизаприду.
Дослідження in vitro показали, що в терапевтичних концентраціях солифенацин не інгібує ізоферменти CYP1A1/2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 або ЗА4. Тому
малоймовірно, що солифенацин змінить кліренс ліків, метаболизируемых цими изоСУР-ферментами.
Прийом солифенацина не викликав змін фармакокинетики R-варфарину або S-варфарину або їх впливу на протромбіновий час.
Прийом солифенацина не чинить впливу на фармакокінетику дигоксину.
Тамсулозин
Одночасне призначення інших блокаторів a1-адренорецепторів може призвести до гіпотензивного ефекту.
Діазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амітриптилін, диклофенак, глібенкламід, симвастатин і варфарин не змінюють вільну фракцію тамсулозину в плазмі людини in vitro. У свою чергу, тамсулозин також не змінює вільні фракції діаз��пама, пропранололу, трихлорметиазида і хлормадинона. Диклофенак і варфарин можуть збільшувати швидкість виведення тамсулозину.
При одночасному застосуванні з фуросемідом відзначене деяке зниження концентрації, однак це не вимагає зміни дози, оскільки концентрація препарату залишається в межах нормального діапазону.
Дослідження in vitro показали, що в терапевтичних концентраціях тамсулозин не інгібує ізоферменти CYP1A1/2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 або ЗА4. Тому малоймовірно, що тамсулозин змінить кліренс ліків, метаболизируемых цими изоСУР-ферментами.
При призначенні тамсулозину разом з атенололом, еналаприлом або теофіліном взаємодій виявлено не було.
