Дозировка
Вводить только внутривенно, медленно, на протяжении, по крайней мере, 2 минут, при непрерывном контроле электрокардиограммы, частоты сердечных сокращений и артериального давления. У пациентов пожилого возраста введение осуществляется на протяжении, по крайней мере, 3-х минут, для уменьшения риска нежелательных эффектов. Начальная доза составляет 5-10 мг (0,075-0,15 мг/кг массы тела). Повторная доза составляет 10 мг (0,15 мг/кг массы тела), вводится через 30 минут после первого введения при неадекватном ответе на первое введение. Препарат Верапамил совместим с наиболее широко распространенными растворами для парентерального введения большого объема и химически стабилен в них, по крайней мере, в течение 24 часов при 25 °С в защищенном от света месте. Перед применением лекарственную форму для парентерального введения следует оценить визуально на наличие осадка и изменение цвета. Не применять, если раствор мутный. Оставшийся неиспользованный раствор должен быть уничтожен немедленно после забора порции содержимого любого объема. Во избежание нарушения стабильности не рекомендуется разводить Верапамил растворами натрия лактата для инъекций в пакетах из поливинилхлорида. Следует избегать смешивания с растворами альбумина, амфотерицина В, гидралазина гидрохлорида или триметопринема и сульфаметоксазола. Верапамил преципитирует в любых растворах с pH более 6,0. Раствор верапамила готовят путем разведения 2 мл раствора препарата 2,5 мг/мл в 100-150 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
Передозировка
Симптомы: синусовая брадикардия, переходящая в атриовентрикулярную блокаду и остановку синусового узла ("синус-арест"), выраженное снижение артериального давления; гипергликемия, ступор и метаболический ацидоз. Имеются сообщения о случаях смерти в результате передозировки. Лечение: симптоматическая поддерживающая терапия. При клинически выраженных гипотензивных реакциях или AV блокаде следует назначать вазопрессоры или кардиостимуляцию соответственно. При асистолии необходимо применить бета-адренергическую стимуляцию (изопреналин), другие вазопрессоры или реанимационные мероприятия. Гемодиализ неэффективен.
Лекарственная форма
Прозрачная, бесцветная жидкость.
Состав
На 1 мл:
действующее вещество: верапамила гидрохлорид - 2,500 мг;
вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат - 18,490 мг; натрия хлорид - 8,500 мг; 1М раствор натрия гидроксида - 0,175 мл; 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты - 0,120 мл; вода для инъекций - до 1 мл.
Фармакологическое действие
Верапамил обладает антиаритмической, антиангинальной и антигипертензивной активностью. Блокирует трансмембранное поступление ионов кальция (и возможно ионов натрия) через "медленные" каналы в клетки проводящей системы миокарда и гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Антиаритмическое действие верапамила, вероятно, связано с его воздействием на "медленные" каналы в клетках проводящей системы сердца. Электрическая активность синоатриального (SA) и атриовентрикулярного узла в значительной степени зависит от поступления в клетки кальция по "медленным" каналам. Ингибируя поступление кальция верапамила замедляет атриовентрикулярное (AV) проведение и увеличивает эффективный рефрактерный период в AV узле пропорционально частоте сердечных сокращений (ЧСС). Этот эффект приводит к снижению частоты сокращений желудочков у пациентов с мерцательной аритмией и/или трепетанием предсердий. Прекращая повторный вход возбуждения в AV узле, верапамил может восстановить правильный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией, включая синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).
Верапамил не оказывает влияние на проведение по дополнительным проводящим путям, не влияет на нормальный потенциал действия предсердий или время внутрижелудочкового проведения, но снижает амплитуду, скорость деполяризации и проведение в измененных волокнах предсердий. Не вызывает спазм периферических артерий и не изменяет общее содержание кальция в сыворотке крови. Снижает постнагрузку и сократимость миокарда. У большинства пациентов, включая пациентов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие верапамила нивелируется снижением постнагрузки, сердечный индекс обычно не уменьшается, но у пациентов с умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (давление заклинивания в легочной артерии более 20 мм рт.ст., фракция выброса левого желудочка менее 35%) может наблюдаться острая декомпенсация ХСН. Максимум терапевтического действия отмечается через 3-5 минут после болюсного внутривенного введения верапамила. Стандартные терапевтические дозы верапамила 5-10 мг при внутривенном введении вызывают транзиторное, обычно бессимптомное, снижение нормального артериального давления (АД), системного сосудистого сопротивления и сократимости; давление заполнения левого желудочка незначительно повышается.
Фармакокинетика
Верапамил представляет собой рацемическую смесь, состоящую из одинакового количества R-энантиомера и S-энантиомера.
Распределение
Верапамил хорошо распределяется в тканях организма, объем распределения у здоровых добровольцев составляет 1,6-1,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови - около 90%.
Метаболизм
Верапамил подвергается интенсивному метаболизму. Метаболические исследования in vitro показали, что верапамил метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 системы цитохрома р450. У здоровых добровольцев после приема внутрь верапамил подвергается интенсивному метаболизму в печени, при этом обнаружены 12 метаболитов, большинство из которых - в следовых количествах. Основные метаболиты были идентифицированы как формы N и О-деалкилированных производных верапамила. Среди метаболитов только норверапамил обладает фармакологической активностью (около 20% по сравнению с исходным соединением), что было выявлено в ходе исследования на собаках.
Проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер и в грудное молоко (в незначительных количествах).
Выведение
При внутривенном введении кривая изменения концентрации верапамила в крови носит биэкспоненциальный характер с быстрой ранней фазой распределения (период полувыведения (Т1/2) - около 4 минут) и более медленной терминальной фазой выведения (Т1/2 - 2-5 часов). В течение 24 часов около 50% дозы верапамила выводится почками, в течение 5 дней - 70%. До 16% дозы верапамила выводится через кишечник. Примерно 3-4% верапамила выводится почками в неизмененном виде. Общий клиренс верапамила примерно совпадает с печеночным кровотоком, т.е. около 1 л/ч/кг (в диапазоне: 0,7-1,3 л/ч/кг).
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Возраст может оказать влияние на фармакокинетические параметры верапамила при его приеме пациентами с артериальной гипертензией. Т1/2 может быть увеличен у пожилых пациентов. Взаимосвязи между антигипертензивным действием верапамила и возрастом не было выявлено.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не оказывает влияние на фармакокинетические параметры верапамила, что было выявлено в ходе сравнительных исследований с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил не выводятся с помощью гемодиализа.
Побочные действия
Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко - 0,01%; частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, "приливы" крови к коже лица, выраженное снижение АД; нечасто - тахикардия, ощущения сердцебиения; частота неизвестна - атриовентрикулярная блокада I, II, III степени; развитие или усугубление течения сердечной недостаточности, остановка синусового узла ("синус-арест"), синусовая брадикардия, асистолия.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - гиперкалиемия.
Со стороны центральной нервной системы: часто - головокружение, головная боль; редко - парестезия, тремор, сонливость; частота неизвестна - экстрапирамидные расстройства, паралич (тетрапарез)1, судорожные припадки.
Со стороны органа слуха: редко - шум в ушах; частота неизвестна - вертиго.
Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхоспазм, одышка.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор; нечасто - боль в животе; редко - рвота; частота неизвестна - дискомфорт в животе, гиперплазия десен, кишечная непроходимость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - почечная недостаточность.
Лабораторные данные: частота неизвестна - повышение концентрации пролактина, повышение активности "печеночных" трансаминаз.
Со стороны кожных покровов: редко - повышенное потоотделение; частота неизвестна - кожный зуд, сыпь, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, алопеция, макулопапулезная сыпь, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - артралгия, мышечная слабость, миалгия.
Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна - эректильная дисфункция, галакторея, гинекомастия.
Общие расстройства: часто - периферические отеки; нечасто - повышенная утомляемость.
1 - в период пострегистрационного применения сообщалось о единичном случае развития паралича (тетрапареза), связанного с совместным применением верапамила и колхицина, что могло быть связано с проникновением колхицина через гематоэнцефалический барьер вследствие подавления активности изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина под действием верапамила (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия хранения
Не замораживать.
Особые условия
Редко возможно развитие угрожающих жизни побочных эффектов (мерцание/трепетание предсердий с высокой частотой сокращения желудочков, с наличием дополнительных проводящих путей, тяжелая артериальная гипотензия или выраженная брадикардия/асистолия).
Острый инфаркт миокарда
Верапамил следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженным снижением АД или дисфункцией левого желудочка.
Блокада сердца/Атриовентрикулярная блокада I степени/Брадикардия/Асистолия
Верапамил влияет на AV и SA узлы и замедляет AV проводимость. Препарат Верапамил следует применять с осторожностью, так как развитие AV II и III степени (см. раздел "Противопоказания") или однопучковой, двухпучковой или трехпучковой блокады ножек пучка Гиса требует прекращения приема верапамила и проведения соответствующей терапии при необходимости.
Верапамил влияет на AV и SA узлы и в редких случаях может вызвать развитие AV блокады II и III степени, брадикардию и, в крайних случаях, асистолию. Эти явления наиболее вероятны у пациентов с синдромом слабости синусового узла, который чаще встречается у пациентов пожилого возраста.
Асистолия у пациентов, не имеющих слабости синусового узла, обычно, кратковременна (несколько секунд) со спонтанным восстановлением атриовентрикулярного или нормального синусового ритма. Если синусовый ритм своевременно не восстанавливается, необходимо немедленно назначить соответствующее лечение.
Бета-адреноблокаторы и антиаритмические средства
Взаимное усиление влияния на сердечно-сосудистую систему (AV блокада высокой степени, значительное урежение ЧСС, обострение течения сердечной недостаточности и выраженное снижение АД). Бессимптомная брадикардия (36 уд/мин.) с миграцией ритма по предсердию наблюдалось у пациента, одновременно принимающего тимолол (бета-адреноблокатор) в форме глазных капель и верапамил внутрь.
Дигоксин
В случае одновременного приема верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Сердечная недостаточность
Пациентам с сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка свыше 35% необходимо добиться стабильного состояния перед началом применения препарата Верапамил и проводить соответствующую терапию в дальнейшем.
Артериальная гипотензия
Внутривенное введение препарата Верапамил часто вызывает снижение АД ниже исходных значений, обычно кратковременное и протекающее бессимптомно, однако может сопровождаться головокружением.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
См. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами".
Нарушения нервно-мышечной передачи
Препарат Верапамил следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями, затрагивающими нервно-мышечную передачу (миастения gravis, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена).
Нарушения функции почек
Проведенные сравнительные исследования продемонстрировали, что фармакокинетика верапамила остается неизменной у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Однако некоторые имеющиеся сообщения дают основание предполагать, что препарат Верапамил у пациентов с нарушениями функции почек следует применять с осторожностью и под тщательным контролем. Верапамил не выводится при гемодиализе.
Нарушения функции печени
Препарат Верапамил следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Желудочковая тахикардия
Внутривенное введение препарата Верапамил пациентам с желудочковой тахикардией с широкими комплексами QRS (более 0,12 сек.) может привести к выраженному ухудшению показателей гемодинамики и фибрилляции желудочков. Перед началом лечения обязательным является проведение надлежащей диагностики и исключение желудочковой тахикардии с широкими комплексами QRS.
При лечении необходим контроль функции сердечно-сосудистой и дыхательной системы, концентрации глюкозы и электролитов в крови, объема циркулирующей крови и количества выделяемой мочи.
Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами:
С осторожностью применять во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых связана с повышенной концентрацией внимания (снижается скорость реакции).
Показания
Для лечения наджелудочковых тахиаритмий, в том числе:
- восстановления синусового ритма при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, включая состояния, связанные с наличием дополнительных проводящих путей при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта и Лауна-Ганонга-Левина (LGL).
При наличии клинических показаний целесообразно перед применением препарата Верапамил попытаться провести воздействие на блуждающий нерв (например, маневр Вальсальвы).
- временного контроля частоты желудочков при трепетании и фибрилляции предсердий (тахиаритмический вариант), за исключением случаев, когда трепетание или фибрилляция предсердий связаны с наличием дополнительных проводящих путей (синдромы WPW и LGL).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата;
- тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
- синдром слабости синусового узла (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
- сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка менее 35% и/или давлением заклинивания легочной артерии более 20 мм рт.ст., за исключением сердечной недостаточности, вызванной наджелудочковой тахикардией, подлежащей лечению верапамилом;
- атриовентрикулярная блокада II-III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
- кардиогенный шок;
- фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, синдром Лауна-Ганонга-Левина). Данные пациенты подвержены риску развития желудочковой тахиаритмии, в том числе фибрилляции желудочков в случае применения верапамила;
- желудочковая тахикардия с широкими комплексами QRS (более 0,12 сек) (см. раздел "Особые указания");
- беременность, период грудного вскармливания;
- одновременное применение с бета-адреноблокаторами, внутривенно. Верапамил и бета-адреноблокаторы не следует вводить одновременно (в течение нескольких часов), так оба препарата могут снижать сократимость миокарда и AV проводимость (cм. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
- применение дизопирамида за 48 часов до и 24 часа после приема-верапамила:
- одновременное применение с ивабрадином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью:
Артериальная гипотензия, атриовентрикулярная блокада I степени, брадикардия, асистолия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда с левожелудочковой недостаточностью, пожилой возраст, тяжелые нарушения функции печени и/или почек, заболевания, затрагивающие нервно-мышечную передачу (миастения gravis, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена), одновременное применение с сердечными гликозидами, хинидином, флекаинидом, симвастатином, ловастатином, аторвастатином; ритонавиром и другими противовирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции; бета-адреноблокаторами для приема внутрь; средствами, связывающимися с белками плазмы крови (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Беременность и лактация:
Данных о применении препарата Верапамил у беременных нет.
Исследования на животных не выявили прямого или косвенного токсического действия на репродуктивную систему. В связи с тем, что результаты исследований лекарственных средств на животных не всегда позволяют прогнозировать ответ на лечение у человека, препарат Верапамил можно применять при беременности только в том случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода/ребенка.
Верапамил проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в крови пупочной вены при родах.
Верапамил и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Имеющиеся ограниченные данные в отношении приема препарата Верапамил внутрь показывают, что доза верапамила, которую получают грудные дети с молоком матери, достаточно мала (0,1-1% от дозы верапамила, которую приняла мать), и применение верапамила может быть совместимо с кормлением грудью. Однако нельзя исключить риск для новорожденного и грудных детей. Учитывая возможность возникновения серьезных нежелательных эффектов у грудных детей, препарат Верапамил в период грудного вскармливания следует применять только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Лекарственное взаимодействие
У пациентов с тяжелой кардиомиопатией, ХСН или после перенесенного инфаркта миокарда одновременное введение верапамила и бета-адреноблокаторов или дизопирамида внутривенно в редких случаях приводило к развитию серьезных нежелательных явлений.
Одновременное применение верапамила внутривенно с препаратами, которые подавляют адренергическую функцию, может привести к усилению антигипертензивного действия.
Метаболические исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 системы цитохрома Р450.
Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. При одновременном применении подобных препаратов следует учитывать возможность данного взаимодействия.
(Подробнее см. инструкцию)
Другие лекарственные взаимодействия
Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции
Ритонавир и другие противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Поэтому при одновременном применении таких препаратов и верапамила следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.
Литий
Повышение нейротоксичности лития наблюдалось при одновременном применении верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. Однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, длительно принимающих препараты лития внутрь. При одновременном применении этих препаратов необходимо тщательное наблюдение за пациентами.
Средства, блокирующие нервно-мышечную проводимость
Клинические данные и результаты доклинических исследований позволяют предположить, что верапамил может потенцировать эффект препаратов, блокирующих нервно-мышечную проводимость (таких как курареподобные и деполяризующие миорелаксанты). В связи с этим может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость при их одновременном применении.
Ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства)
Повышение риска кровоточивости.
Этанол
Повышение концентрации этанола в плазме крови и замедление его выведения. Поэтому воздействие этанола может быть усилено.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Пациентам, получающим верапамил, лечение статинами (т.е. симвастатином, аторвастатином или ловастатином) следует начинать с наименьшей возможной дозы, которую затем повышают. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим статины, необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови.
Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом менее вероятно.
Средства, связывающиеся с белками плазмы крови
Верапамил как средство, в высокой степени связывающееся с белками крови (в том числе производных кумарина и индандиона, нестероидных противовоспалительных препаратов, хинина, салицилатов, сульфинпиразона), должен применяться с осторожностью при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими подобной способностью.
Средства для ингаляционной общей анестезии
При одновременном применении средств для ингаляционной анестезии и блокаторами "медленных" кальциевых каналов, к которым относится верапамил, следует тщательно титровать дозу каждого средства до достижения необходимого эффекта, чтобы избежать избыточного угнетения сердечно-сосудистой системы.
Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры
Усиление антигипертензивного действия.
Сердечные гликозиды
Верапамил для внутривенного введения применялся совместно с сердечными гликозидами. Поскольку эти препараты замедляют AV проводимость, необходимо наблюдение за пациентами для своевременного выявления AV блокады или выраженной брадикардии.
Хинидин
Верапамил для внутривенного введения назначался небольшой группе пациентов, получающих хинидин внутрь. Имеются несколько сообщений о случаях выраженного снижения АД при одновременном применении хинидина внутрь и верапамила внутривенно, поэтому данную комбинацию лекарственных средств необходимо применять с осторожностью.
Флекаинид
Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что при совместном применении верапамила и флекаинида возможно аддитивное действие со снижением сократимости миокарда, замедлением AV проводимости и реполяризации миокарда.
Дизопирамид
До получения данных о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамидом не следует назначать дизопирамид за 48 часов до или 24 часа после применения верапамила (см. раздел "Противопоказания").
Дабигатран
При одновременном применение с дабигатраном - увеличение (Сmах до 90% до 70% дабигатрана. Может увеличиваться риск кровотечений.
Ивабрадин
Одновременное применение с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта верапамила к ивабрадину.
Бета-адреноблокаторы
Верапамил для внутривенного введения назначался пациентам, получающим бета-адреноблокаторы внутрь. Необходимо учитывать возможность возникновения неблагоприятных взаимодействий, поскольку оба лекарственных средства могут снижать сократимость миокарда или AV-проводимость. Одновременное применение верапамила и бета-адреноблокаторов внутривенно приводило к развитию серьезных побочных реакций, особенно у пациентов с тяжелой кардиомиопатией, ХСН или после перенесенного инфаркта миокарда (см. раздел "Противопоказания").
(8069)
Дозування
Вводити тільки внутрішньовенно, повільно, протягом, принаймні, 2 хвилин, при безперервному контролі електрокардіограми, частоти серцевих скорочень і артеріального тиску. У пацієнтів літнього віку введення здійснюється протягом, принаймні, 3-х хвилин, для зменшення ризику небажаних ефектів. Початкова доза становить 5-10 мг (0,075-0,15 мг/кг маси тіла). Повторна доза становить 10 мг (0,15 мг/кг маси тіла), вводиться через 30 хвилин після першого введення при неадекватній відповіді на перше введення. Препарат Верапаміл сумісний з найбільш широко поширеними розчинами для парентерального введення великого об'єму і хімічно стабільний у них, принаймні, протягом 24 годин при 25 °С в захищеному від світла місці. Перед застосуванням лікарську форму для парентерального введення слід оцінити візуально на наявність осаду і зміна кольору. Не застосовувати, якщо розчин каламутний. Залишився невикористаний розчин повинен бути знищений негайно після забору порції вмісту будь-якого обсягу. Щоб уникнути порушення стабільності не ��екомендуется розводити Верапаміл розчинами натрію лактату для ін'єкцій у пакетах з полівінілхлориду. Слід уникати змішування з розчинами альбуміну, амфотерицину В, гидралазина гідрохлориду або триметопринема і сульфаметоксазолу. Верапаміл преципитирует в будь-яких розчинах з рн більше 6,0. Розчин верапамілу готують шляхом розведення 2 мл розчину препарату 2,5 мг/мл до 100-150 мл 0,9% розчину натрію хлориду.Передозування
Симптоми: синусова брадикардія, що переходить в атріовентрикулярну блокаду і зупинку синусового вузла ("синус-арешт"), виражене зниження артеріального тиску; гіперглікемія, ступор та метаболічний ацидоз. Є повідомлення про випадки смерті в результаті передозування. Лікування: симптоматична підтримуюча терапія. При клінічно виражених гіпотензивних реакціях або AV блокаді слід призначати вазопресори або кардіостимуляцію відповідно. При асистолії слід застосувати бета-адренергическую стимуляцію (ізопреналін), інші вазопресори або реанімаційні заходи. Гемодіаліз неефективний.
Лікарська форма
��розрачная, безбарвна рідина.Склад
На 1 мл:
діюча речовина: верапамілу гідрохлорид - 2,500 мг;
допоміжні речовини: лимонної кислоти моногідрат - 18,490 мг; натрію хлорид - 8,500 мг; 1М розчин натрію гідроксиду - 0,175 мл; 0,1 М розчин хлористоводневої кислоти - 0,120 мл; вода для ін'єкцій - до 1 млФармакологічна дія
Верапаміл має антиаритмічну, антиангінальної та антигіпертензивної активністю. Блокує трансмембранне надходження іонів кальцію (і можливо іонів натрію) через "повільні" кана��и в клітини провідної системи міокарда та гладком'язові клітини міокарда та судин. Антиаритмічна дія верапамілу, ймовірно, пов'язано з його впливом на "повільні" канали в клітинах провідної системи серця. Електрична активність синоатріального (SA) і атріовентрикулярного вузла в значній мірі залежить від надходження кальцію в клітини з "повільним" каналах. Інгібуючи надходження кальцію верапамілу уповільнює атриовентрикулярное (AV) проведення і збільшує ефективний рефрактерний період AV вузлі пропорційно��ально частоті серцевих скорочень (ЧСС). Цей ефект призводить до зниження частоти скорочень шлуночків у пацієнтів з миготливою аритмією та/або тріпотінням передсердь. Припиняючи повторний вхід збудження в AV вузлі, верапаміл може відновити правильний синусовий ритм у пацієнтів з пароксизмальної надшлуночкової тахікардії, включаючи синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW).
Верапаміл не впливає на проведення додаткових провідних шляхів, не впливає на нормальний потенціал дії передсердь або час внутрижелудочкового проведення, але знижує амплітуду, швидкість деполяризації та проведення в змінених волокон передсердь. Не викликає спазм периферичних артерій і не змінює загальний вміст кальцію в сироватці крові. Знижує постнавантаження і скоротність міокарда. У більшості пацієнтів, включаючи пацієнтів з органічними ураженнями серця, негативна інотропна дія верапамілу нівелюється зниженням постнавантаження, серцевий індекс зазвичай не зменшується, але у пацієнтів з помірною і тяжкою хронічною серцевою недостатність�� (ХСН) (тиск заклинювання в легеневій артерії понад 20 мм рт.ст., фракція викиду лівого шлуночка менше 35%) може спостерігатися гостра декомпенсація ХСН. Максимум терапевтичної дії спостерігається через 3-5 хвилин після болюсного внутрішньовенного введення верапамілу. Стандартні терапевтичні дози верапамілу 5-10 мг при внутрішньовенному введенні викликають транзиторне, зазвичай безсимптомний, зниження нормального артеріального тиску (АТ), системного судинного опору і скоротливості; тиск заповнення лівого шлуночка незначител��але підвищується.Фармакокінетика
Верапаміл являє собою рацемічну суміш, що складається з однакової кількості R-енантіомер S-енантіомер.
Розподіл
Верапаміл добре розподіляється в тканинах організму, об'єм розподілу у здорових добровольців становить 1,6-1,8 л/кг. Зв'язок з білками плазми крові - близько 90%.
Метаболізм
Верапаміл піддається інтенсивному метаболізму. Метаболічні дослідження in vitro показали, що верапаміл метаболізується ізоферментами CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2C18 системи цитохрома р450. У здорових добровольців після прийому всередину верапаміл піддається інтенсивному метаболізму в печінці, при цьому виявлено 12 метаболітів, більшість з яких - у слідових кількостях. Основні метаболіти були ідентифіковані як форми N і О-деалкилированных похідних верапамілу. Серед метаболітів тільки норверапамил володіє фармакологічною активністю (близько 20% у порівнянні з вихідним з'єднанням), що було виявлено в ході дослідження на собаках.
Проникає через гематоенцефалічний і плацентарний бар'єр і в ��рудне молоко (в незначних кількостях).
Виведення
При внутрішньовенному введенні крива зміни концентрації верапамілу в крові носить биэкспоненциальный характер з швидкою ранньою фазою розподілу (період напіввиведення (Т1/2) - близько 4 хвилин) і більш повільної термінальною фазою виведення (Т1/2 - 2-5 годин). Протягом 24 годин близько 50% дози верапамілу виводиться нирками, протягом 5 днів - 70%. До 16% дози верапамілу виводиться через кишечник. Приблизно 3-4% верапамілу виводиться нирками у незміненому вигляді. Загальний кліренс верапамілу примірно збігається з печінковим кровотоком, тобто близько 1 л/год/кг (в діапазоні: 0,7-1,3 л/год/кг).
Особливі групи пацієнтів
Літні пацієнти
Вік може впливати на фармакокінетичні параметри верапамілу при його прийомі пацієнтами з артеріальною гіпертензією. Т1/2 може бути збільшено у літніх пацієнтів. Взаємозв'язки між антигіпертензивну дію верапамілу і віком не було виявлено.
Порушення функції нирок
Порушення функції нирок не впливає на фармакокінетичні параметри верапамілу, що було виявлено в ході порівняльних досліджень за участю пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності та у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Верапаміл і норверапамил не виводяться за допомогою гемодіалізу.Побічні дії
Частота побічних ефектів класифіковано у відповідності з рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров'я: дуже часто - не менше 10%; часто - не менше 1%, але менше 10%; нечасто - не менше 0,1%, але менш 1%; рідко - не менше 0,01%, але менше 0,1%; дуже рідко - 0,01%; частота невідома (не може бути підрахованийа за наявними даними).
З боку серцево-судинної системи: часто - брадикардія, "припливи" крові до шкіри обличчя, виражене зниження артеріального тиску; нечасто - тахікардія, відчуття серцебиття; частота невідома - атріовентрикулярна блокада I, II, III ступеня; розвиток або погіршення перебігу серцевої недостатності, зупинка синусового вузла ("синус-арешт"), синусова брадикардія, асистолія.
З боку імунної системи: частота невідома - гіперчутливість.
З боку обміну речовин: частота невідома - гиперкалиемия.
З боку центральної нервової системи: часто - запаморочення, головний біль; рідко - парестезія, тремор, сонливість; частота невідома - екстрапірамідні розлади, параліч (тетрапарез)1, судомні напади.
З боку органу слуху: рідко - шум у вухах; частота невідома - вертиго.
З боку дихальної системи: частота невідома - бронхоспазм, задишка.
З боку травної системи: часто - нудота, запор; нечасто - біль у животі; рідко - блювання; частота невідома - дискомфорт у животі, гіперплазія ясен, кишкова непрохідність.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома - ниркова недостатність.
Лабораторні дані: частота невідома - підвищення концентрації пролактину, підвищення активності "печінкових" трансаміназ.
З боку шкірних покривів: рідко - підвищене потовиділення; частота невідома - шкірний свербіж, висип, ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, багатоформна еритема, алопеція, макулопапульозний висип, кропив'янка.
З боку скелетно-м'язової та соединительной тканини: частота невідома - артралгія, м'язова слабкість, міалгія.
З боку статевих органів та молочної залози: частота невідома - еректильна дисфункція, галакторея, гінекомастія.
Загальні розлади: часто - периферичні набряки; нечасто - підвищена стомлюваність.
1 - в період пострегистрационного застосування повідомлялося про одиничному випадку розвитку параліч (тетрапарез), пов'язаного з спільним застосуванням верапамілу та колхіцину, що могло бути пов'язано з проникненням колхіцину через гематоенцефалічний бар��єр внаслідок пригнічення активності ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну під дією верапамілу (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови зберігання
Не заморожувати.Особливі умови
Рідко можливий розвиток загрозливих для життя побічних ефектів (мерехтіння/тріпотіння передсердь з високою частотою скорочення шлуночків, з наявністю додаткових провідних шляхів, тяжка артеріальна гіпотензія або виражена брадикардія/асистолія).
Гострий инфар��т міокарда
Верапаміл слід застосовувати з обережністю пацієнтам з гострим інфарктом міокарда, ускладненим брадикардією, вираженим зниженням артеріального тиску або дисфункцією лівого шлуночка.
Блокада серця/Атріовентрикулярна блокада I ступеня/Брадикардія/Асистолія
Верапаміл впливає на AV і SA вузли і уповільнює AV провідність. Препарат Верапаміл слід застосовувати з обережністю, так як розвиток AV II і III ступеня (див. розділ "Протипоказання") або однопучковою, двухпучковой або трехпучковой блокади ніжок пучка Гіса вимагає ��рекращения прийому верапамілу та проведення відповідної терапії при необхідності.
Верапаміл впливає на AV і SA вузли і в рідкісних випадках може викликати розвиток AV блокади II і III ступеня, брадикардію і, в крайніх випадках, асистолию. Ці явища найбільш вірогідні у пацієнтів з синдромом слабкості синусового вузла, який частіше зустрічається у пацієнтів літнього віку.
Асистолія у пацієнтів, які не мають слабкості синусового вузла, зазвичай, короткочасна (кілька секунд) зі спонтанним відновленням атріовентрикулярного або нормального синусового ритму. Якщо синусовий ритм своєчасно не відновлюється, необхідно негайно призначити відповідне лікування.
Бета-адреноблокатори та антиаритмічні засоби
Взаємне посилення впливу на серцево-судинну систему (AV блокада високого ступеня, значне уражень ЧСС, загострення перебігу серцевої недостатності і виражене зниження артеріального тиску). Безсимптомна брадикардія (36 уд/хв.) з міграцією ритму передсердя спостерігалося у пацієнта, одночасно приймає тимолол (бета-адреноблокатор) у форме очних крапель і верапаміл всередину.
Дигоксин
У разі одночасного прийому верапамілу з дигоксином слід зменшити дозу дигоксину (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").
Серцева недостатність
Пацієнтам із серцевою недостатністю і фракцією викиду лівого шлуночка понад 35% необхідно домогтися стабільного стану перед початком застосування препарату Верапаміл і проводити відповідну терапію надалі.
Артеріальна гіпотензія
Внутривенве введення препарату Верапаміл часто викликає зниження АТ нижче вихідних значень, зазвичай короткочасне і протікає безсимптомно, проте може супроводжуватися запамороченням.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини)
См. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими препаратами".
Порушення нервово-м'язової передачі
Препарат Верапаміл слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із захворюваннями, пов'язаними нервово-м'язову передачу (міастенія gravis, синдром Ламберта-Ітона, м'язова дистрофія Дюшена).
Порушення функції нирок
Проведені порівняльні дослідження продемонстрували, що фармакокінетика верапамілу залишається незмінною у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності. Однак деякі наявні повідомлення дають підставу припускати, що препарат Верапаміл у пацієнтів з порушеннями функції нирок слід застосовувати з обережністю та під ретельним контролем. Верапаміл не виводиться при гемодіалізі.
Порушення функції печінки
Препарат Верапаміл слід застосовувати з осторожностью у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки.
Шлуночкова тахікардія
Внутрішньовенне введення препарату Верапаміл пацієнтам з шлуночковою тахікардією з широкими комплексами QRS (більше 0,12 сек.) може призвести до вираженого погіршення показників гемодинаміки і фібриляції шлуночків. Перед початком лікування обов'язковим є проведення належної діагностики та виключення шлуночкової тахікардії з широкими комплексами QRS.
При лікуванні необхідний контроль функції серцево-судинної та дихальної системемы, концентрації глюкози та електролітів крові, об'єму циркулюючої крові і кількості виділеної сечі.
Вплив препарату на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами:
З обережністю застосовувати під час роботи водіям транспортних засобів і людям, професія яких пов'язана з підвищеною концентрацією уваги (зменшується швидкість реакції).Свідчення
Для лікування надшлуночкових тахіаритмій, в тому числі:
- відновлення синусового ритму при пароксизмальної надшлуночкової та��икардии, включаючи стани, пов'язані з наявністю додаткових провідних шляхів при синдромі Вольфа-Паркінсона-Уайта і Лауна-Ганонга-Левіна (LGL).
При наявності клінічних показань доцільно перед застосуванням препарату Верапаміл спробувати провести вплив на блукаючий нерв (наприклад, маневр Вальсальви).
- тимчасового контролю частоти при тріпотінні шлуночків і фібриляції передсердь (тахиаритмический варіант), за винятком випадків, коли тріпотіння або фібриляція передсердь пов'язані з наявністю додатковогоих провідних шляхів (синдроми WPW та LGL).Протипоказання
- Підвищена чутливість до активної речовини або допоміжних компонентів препарату;
- тяжка артеріальна гіпотензія (систолічний АТ менше 90 мм рт.ст.);
- синдром слабкості синусового вузла (за винятком пацієнтів зі штучним водієм ритму);
- серцева недостатність зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка менше 35% і/або тиском заклинювання легеневої артерії більше 20 мм рт.ст., за винятком серцевої недостатності, викликаної наджелудочковой тахікардією, підлягає лікування верапамілом;
- атріовентрикулярна блокада II-III ступеня (за винятком пацієнтів зі штучним водієм ритму);
- кардіогенний шок;
- фібриляція/тріпотіння передсердь за наявності додаткових провідних шляхів (синдром Вольфа-Паркінсона-Уайта, синдром Лауна-Ганонга-Левіна). Дані пацієнти схильні до ризику розвитку шлуночкової тахіаритмії, у тому числі фібриляції шлуночків у разі застосування верапамілу;
- шлуночкова тахікардія з широкими комплексамиі QRS (більше 0,12 сек) (див. розділ "Особливі вказівки");
- вагітність, період грудного вигодовування;
- одночасне застосування з бета-адреноблокаторами, внутрішньовенно. Верапаміл, бета-адреноблокатори не слід вводити одночасно (протягом декількох годин), оскільки обидва препарати можуть знижувати скоротність міокарда і AV провідність (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами");
- застосування дизопіраміду за 48 годин до і 24 години після прийому верапамілу:
- одночасне застосування з ивабрад��ном (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами");
- вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).
З обережністю:
Артеріальна гіпотензія, атріовентрикулярна блокада I ступеня, брадикардія, асистолія, гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія, серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда з лівошлуночковою недостатністю, літній вік, тяжкі порушення функції печінки і/або нирок, захворювання, що зачіпають нервово-м'язову передачу (міастенія gravis, сіндром Ламберта-Ітона, м'язова дистрофія Дюшена), одночасне застосування з серцевими глікозидами, хінідином, флекаинидом, симвастатином, ловастатином, аторвастатином; ритонавіром та іншими противірусними препаратами для лікування ВІЛ-інфекції; бета-адреноблокаторами для прийому всередину; засобами, що зв'язуються з білками плазми крові (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").
Вагітність та лактація:
Даних про застосування препарату Верапаміл у вагітних немає.
Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого токсичної дії на репродуктивну систему. У зв'язку з тим, що результати досліджень лікарських засобів на тварин не завжди дозволяють прогнозувати відповідь на лікування у людини, препарат Верапаміл можна застосовувати при вагітності тільки в тому випадку, коли користь для матері перевищує потенційний ризик для плода/дитини.
Верапаміл проникає через плацентарний бар'єр і виявляється в крові пупкової вени при пологах.
Верапаміл та його метаболіти виділяються в грудне молоко. Іме��щиеся обмежені дані щодо приймання препарату Верапаміл всередину показують, що доза верапамілу, яку отримують грудні діти з молоком матері, досить мала (0,1-1% від дози верапамілу, яку прийняла мати), і застосування верапамілу може бути сумісним з годуванням груддю. Однак не можна виключити ризик для новонароджених і грудних дітей. Враховуючи можливість виникнення серйозних небажаних ефектів у грудних дітей, препарат Верапаміл в період грудного вигодовування слід застосовувати тільки в тому випадку, якщо користь для ��атери перевищує потенційний ризик для дитини.Лікарська взаємодія
У пацієнтів з тяжкою кардіоміопатією, ХСН або після перенесеного інфаркту міокарда одночасне введення верапамілу та бета-адреноблокаторів або дизопіраміду внутрішньовенно в рідких випадках призводило до розвитку серйозних небажаних явищ.
Одночасне застосування верапамілу внутрішньовенно з препаратами, які пригнічують адренергическую функцію, може призвести до посилення антигіпертензивної дії.
Метаболічні дослідження in vitro свідчать про те, що верапаміл метаболізується під дією ізоферментів CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2C18 системи цитохрому Р450.
Верапаміл є інгібітором ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну. Клінічно значуща взаємодія було відзначено при одночасному застосуванні з інгібіторами ізоферменту CYP3A4, при цьому спостерігалося підвищення концентрації верапамілу в плазмі крові, в той час як індуктори ізоферменту CYP3A4 знижували концентрацію верапамілу в плазмі крові. При одночасному застосуванні подібних препаратів слід учитыв��ть можливість цієї взаємодії.
(Докладніше див. інструкцію)
Інші лікарські взаємодії
Противірусні препарати для лікування ВІЛ-інфекції
Ритонавір та інші противірусні препарати для лікування ВІЛ-інфекції можуть інгібувати метаболізм верапамілу, що призводить до збільшення його концентрації в плазмі крові. Тому при одночасному застосуванні таких препаратів і верапамілу слід дотримуватися обережності або знизити дозу верапамілу.
Літій
Підвищення нейротоксичності літію спостерігалося при одночасному застосуванні верапамілу і літію при відсутності змін або збільшення концентрації літію в сироватці крові. Однак додатковий прийом верапамілу також приводив до зменшення концентрації літію в сироватці крові у пацієнтів, що тривало приймають препарати літію всередину. При одночасному застосуванні цих препаратів необхідно ретельне спостереження за пацієнтами.
Засоби, які блокують нервово-м'язову провідність
Клінічні дані та результати доклінічних досліджень дозволяють пре��покласти, що верапаміл може потенціювати ефект препаратів, що блокують нервово-м'язову провідність (таких як курареподобные і деполяризующие міорелаксанти). У зв'язку з цим може виникнути необхідність у зниженні дози верапамілу та/або дози препаратів, що блокують нейром'язову провідність при їх одночасному застосуванні.
Ацетилсаліцилова кислота (у якості антиагрегантного засобу)
Підвищення ризику кровотечі.
Етанол
Підвищення концентрації етанолу в плазмі крові і уповільнення його виведений��я. Тому вплив етанолу може бути посилено.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини)
Пацієнтам, які отримують верапаміл, лікування статинами (тобто симвастатином, аторвастатином або ловастатином) слід починати з найменшої можливої дози, яку потім підвищують. Якщо ж необхідно призначити верапаміл пацієнтам, які вже отримують статини, необхідно переглянути і знизити їх дози відповідно концентрації холестерину в сироватці крові.
Флувастатин, правастатин та розувастатин не метаболізуються під дією зферменту CYP3A4, тому їх взаємодія з верапамілом менш імовірно.
Засоби, що зв'язуються з білками плазми крові
Верапаміл як засіб, у високому ступені зв'язується з білками крові (у тому числі похідних кумарину та індандіону, нестероїдних протизапальних препаратів, хініну, саліцилатів, сульфинпиразона), повинен застосовуватися з обережністю при одночасному прийомі з іншими препаратами, що володіють подібною здатністю.
Засоби для інгаляційної загальної анестезії
При одночасному примі��нні засобів для інгаляційної анестезії і блокаторами "повільних" кальцієвих каналів, до яких відноситься верапаміл, слід ретельно титрувати дозу кожного засобу до досягнення необхідного ефекту, щоб уникнути надмірного пригнічення серцево-судинної системи.
Гіпотензивні засоби, діуретики, вазодилататори
Посилення антигіпертензивної дії.
Серцеві глікозиди
Верапаміл для внутрішньовенного введення застосовувався спільно з серцевими глікозидами. Оскільки ці препарати уповільнюють AV провідність, необхідне спостереження за пацієнтом для своєчасного виявлення AV блокади або вираженої брадикардії.
Хінідин
Верапаміл для внутрішньовенного введення призначався невеликій групі пацієнтів, які отримують хінідин всередину. Є кілька повідомлень про випадки вираженого зниження АТ при одночасному застосуванні хінідину всередину і верапамілу внутрішньовенно, тому цю комбінацію лікарських засобів необхідно застосовувати з обережністю.
Флекаїнід
Дослідження за участю здорових добровольців показало, що при спільному застосуванні верапамілу і флекаїніду можливо адитивна дія зі зниженням скоротливості міокарда, уповільненням AV провідності і реполяризації міокарда.
Дизопірамід
До отримання даних про можливу взаємодію між верапамілом і дизопірамідом не слід призначати дизопірамід за 48 годин до або 24 години після застосування верапамілу (див. розділ "Протипоказання").
Дабигатран
При одночасному застосування з дабигатраном - збільшення (Смах до 90% до 70% дабігатрану. Може збільшувалатися ризик кровотеч.
Івабрадин
Одночасне застосування з ивабрадином протипоказане через розвитку додаткового негативного хронотропного ефекту верапамілу до ивабрадину.
Бета-адреноблокатори
Верапаміл для внутрішньовенного введення призначався пацієнтам, які отримують бета-адреноблокатори всередину. Необхідно враховувати можливість виникнення несприятливих взаємодій, оскільки обидва лікарські засоби можуть знижувати скоротність міокарда або AV-провідність. Одночасне застосуване верапамілу та бета-адреноблокаторів внутрішньовенно призводило до розвитку серйозних побічних реакцій, особливо у пацієнтів з тяжкою кардіоміопатією, ХСН або після перенесеного інфаркту міокарда (див. розділ "Протипоказання").
