Дозировка
Варфарин назначается 1 раз/ в одно и тоже время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению. Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента; лечение можно отменять сразу. Начальная доза для пациентов, которые ранее не применяли варфарин, составляет 5 мг/ (2 таблетки) в течение первых 4-х дней. На 5-й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2.5-7.5 мг/ (1-3 таблетки). Для пациентов, которые ранее применяли варфарин, рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2.5 до 3.5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда. Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0.2 мг/кг/ при нормальной функции печени и 0.1 мг/кг/ при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение следует проводить под наблюдением опытного специалиста - педиатра
Лекарственная форма
Таблетки светло-голубого цвета, круглые, двояковыпуклые, с крестообразной риской.
Состав
варфарин натрия 2.5 мг
Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, индигокармин, повидон 30, магния стеарат
Фармакологическое действие
Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно - II, VII, IX и Х. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертывания крови замедляется.
Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
Препарат быстро абсорбируется из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%.
Метаболизм
Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.
Выведение
Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T1/2 составляет
Побочные действия
В течение года кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов получающих варфарин. Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0.25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.
Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.
Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея.
Дерматологические реакции: кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день применения препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.
Лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина.
При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен.
В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях следует проводить тщательное мониторирование уровня MHO.
Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.
Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный T1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.
Не следует принимать варфарин пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы.
В случае необходимости наступления быстрого антитромбического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.
Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S сначала должен быть введен гепарин. Сопутствующая начальная доза нагружения не должна превышать 5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5 - 7 дней.
В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить другие возможные причины: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.
Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.
Показания
— лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии;
— вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;
— профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;
— лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов.
Противопоказания
— острое кровотечение;
— тяжелые заболевания печени;
— тяжелые заболевания почек;
— острый ДВС-синдром;
— дефицит белков С и S;
— тромбоцитопения;
— пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной артериальной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием;
— беременность (I триместр и последние 4 недели);
— установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Лекарственное взаимодействие
Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом.
При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.
Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.
Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (в т.ч. циметидин, хлорамфеникол), при приеме которых в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.
(2244)
Дозування
Варфарин призначається 1 раз/ у одне і теж час. Тривалість лікування визначається лікарем відповідно до показань до застосування. Перед початком терапії визначають MHO. Надалі лабораторний контроль проводять регулярно кожні 4-8 тижнів. Тривалість лікування залежить від клінічного стану пацієнта; лікування можна відміняти відразу. Початкова доза для пацієнтів, які раніше не застосовували варфарин, становить 5 мг (2 таблетки) протягом перших 4-х днів. На 5-й день лікування визначається MHO і, відповідно з цим ��оказателем, призначається підтримуюча доза препарату. Зазвичай підтримуюча доза препарату становить 2.5-7.5 мг (1-3 таблетки). Для пацієнтів, які раніше застосовували варфарин, рекомендована стартова доза становить подвійну дозу відомої підтримуючої дози препарату і призначається протягом перших 2-х днів. Потім лікування продовжують за допомогою відомої підтримуючої дози. На 5-й день лікування проводять контроль MHO і корекцію дози відповідно з цим показником. Рекомендується підтримувати показник MHO від 2 до 3 у випадку профілактики і лікування венозного тромбозу, емболії легеневої артерії, фібриляції передсердь, дилатаційної кардіоміопатії, ускладнених захворювань клапанів серця, протезування клапанів серця биопротезами. Більш високі показники MHO від 2.5 до 3.5 рекомендуються при протезуванні клапанів серця механічними протезами та ускладненому гострому інфаркті міокарда. Дані про застосування варфарину у дітей обмежені. Початкова доза зазвичай становить 0.2 мг/кг при нормальній функції печінки та 0.1 мг/кг/ при порушенні функції печінки. Підтримуюча доза подбира��ться у відповідності з показниками MHO. Рекомендовані рівні MHO такі ж, як і у дорослих. Рішення про призначення варфарину у дітей повинен приймати досвідчений фахівець. Лікування слід проводити під наглядом досвідченого спеціаліста - педіатра
Лікарська форма
Таблетки світло-блакитного кольору, круглі, двоопуклі, з хрестоподібною рискою.Склад
варфарин натрію 2.5 мг
Допоміжні речовини: лактоза, крохмаль кукурудзяний, кальцію гідрофосфату дигідрат, індигокармін, повідон 30, магнію стеаратФармакологічна діїе
Антикоагулянт непрямої дії. Блокує в печінці синтез вітамін К-залежних факторів згортання крові, а саме - II, VII, IX і X. Концентрація цих компонентів у крові знижується, процес згортання крові сповільнюється.
Початок протизгортальної дії спостерігається через 36-72 год від початку застосування препарату з розвитком максимального ефекту на 5-7 день від початку застосування. Після припинення прийому препарату відновлення активності вітамін К-залежних факторів згортання крові відбувається протягом 4-5 днів.Фармакокинетика
Всмоктування і розподіл
Препарат швидко абсорбується з ШКТ. Зв'язування з білками плазми крові становить 97-99%.
Метаболізм
Метаболізується в печінці. Варфарин являє собою рацемічну суміш, причому R - та S-ізомери метаболізуються в печінці різними шляхами. Кожен з ізомерів перетворюється в 2 основних метаболіти. Основним каталізатором метаболізму для S-енантіомер варфарину є фермент CYP2C9, а для R-енантіомер варфарину CYP1A2 і CYP3A4. Левовращающій ізомер варфарину (S-варфарин) має в 2-5 разів б��льшей антикоагулянтної активністю, ніж правовращающего ізомер (R-енантіомер), однак T1/2 останнього більше. Пацієнти з поліморфізмом ферменту CYP2C9, включаючи алелі CYP2C9*2 і CYP2C9*3, можуть мати підвищену чутливість до варфарину та підвищений ризик розвитку кровотеч.
Виведення
Варфарин виводиться з організму у вигляді неактивних метаболітів з жовчю, які реабсорбируются в ШЛУНКОВО-кишкового тракту і виділяються з сечею. T1/2 складає від 20 до 60 ч. Для R-енантіомер T1/2 становитьПобічні дії
Протягом року кровотечі спостерігаються прикладале в 8% випадків серед пацієнтів, що отримують варфарин. З них 1.0% класифікується як важкі (внутрішньочерепні, ретроперитониальные), що призводять до госпіталізації або переливання крові, і 0.25% як фатальні. Найчастіший фактор ризику для виникнення внутрішньочерепного крововиливу - нелікована або неконтрольована гіпертензія. Ймовірність кровотечі підвищується, якщо MHO значно вище цільового рівня. Якщо кровотеча почалася при MHO, що знаходиться в межах цільового рівня, значить існують інші супутні умови, які повинна��и бути досліджені.
Незалежними факторами ризику розвитку серйозних кровотеч при лікуванні варфарином є: літній вік, висока інтенсивність супутньої антикоагулянтної і антиагрегантной терапії, наявність в анамнезі інсультів і шлунково-кишкових кровотеч. Ризик кровотеч збільшений у пацієнтів з поліморфізмом гена CYP2C9.
З боку травної системи: блювання, нудота, діарея.
Дерматологічні реакції: кумариновый некроз - рідкісне ускладнення при лікуванні варфарином. Некроз зазвичай начинаетс�� з опухання і потемніння шкіри нижніх кінцівок та сідниць або (рідше) в інших місцях. Пізніше поразки стають некротичними. У 90% випадків некроз розвивається у жінок. Ураження спостерігаються з 3-го по 10-й день застосування препарату та етіологія передбачає недостатність антитромбического протеїну С або S.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Обов'язковою умовою терапії варфарином є суворе дотримання пацієнтом прийому призначеної дози препарату. Пацієнти, які страждають на алкоголізм, а також пацієнти з деменц��їй, можуть бути нездатні дотримуватися запропонований режим прийому варфарину.
Гарячка, гіпертиреоз, декомпенсована серцева недостатність, алкоголізм із супутніми ураженнями печінки, можуть посилювати дію варфарину.
При гіпотиреозі ефект варфарину може бути знижений.
У разі ниркової недостатності або нефротичного синдрому підвищується рівень вільної фракції варфарину в плазмі крові, що, залежно від супутніх захворювань може призводити як посилення, так і до зниження ефекту. В у разі помірної печінкової недостатності ефект варфарину посилюється. У всіх перерахованих вище станах слід проводити ретельне моніторування рівня MHO.
Пацієнтам, які отримують варфарин, в якості знеболюючих препаратів рекомендується призначати парацетамол, трамадол або опіати.
Пацієнти з мутацією гена, що кодує фермент CYP2C9, мають більш тривалий T1/2 варфарину. Цим пацієнтам потрібні більш низькі дози препарату, оскільки при прийомі звичайних терапевтичних доз підвищується ризик кровотеч.
> Не слід приймати варфарин пацієнтам із спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом ферменту лактази, порушення всмоктування глюкози і галактози.
У разі необхідності настання швидкого антитромбического ефекту, рекомендується починати лікування з введення гепарину; потім протягом 5-7 днів слід проводити комбіновану терапію гепарином і варфарином до тих пір, поки цільовий рівень MHO не буде зберігатися протягом 2 днів.
Щоб уникнути кумаринового некрозу пацієнтам зі спадковою недостатністю ��нтитромбического протеїну С або S спочатку повинен бути введений гепарин. Супутня початкова доза навантаження не повинна перевищувати 5 мг. Введення гепарину повинно тривати протягом 5 - 7 днів.
У разі індивідуальної резистентності до варфарину (зустрічається рідко) для досягнення терапевтичного ефекту необхідно від 5 до 20 ударних доз варфарину. Якщо прийом варфарину у таких пацієнтів неефективний, слід встановити інші можливі причини: одночасний прийом варфарину з іншими лікарськими засобами, неадекватний хар��ї раціон, лабораторні помилки.
Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити з особливими пересторогами, оскільки синтез факторів згортання і печінковий метаболізм у таких пацієнтів знижується, внаслідок чого може наступити надмірний ефект від дії варфарину.Свідчення
— лікування та профілактика тромбозів і емболії кровоносних судин: гострого і рецидивуючого венозного тромбозу, емболії легеневої артерії;
— вторинна профілактика інфаркту міокарда та профілактика тромбоемболічних ускладнень після інфаркту міокарда;
— профілактика тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з фібриляцією передсердь, ураження серцевих клапанів або з протезированными клапанами серця;
— лікування і профілактика транзиторних ішемічних атак та інсультів, профілактика післяопераційних тромбозів.Протипоказання
— гостра кровотеча;
— тяжкі захворювання печінки;
— тяжкі захворювання нирок;
— гострий ДВЗ-синдром;
— дефіцит білків З і S;
— тромбоцитопенія;
— пацієнти з висо��їм ризиком кровотеч, включаючи пацієнтів з геморагічними розладами, варикозним розширенням вен стравоходу, аневризма артерій, люмбальної пункцією, виразковою хворобою шлунка і дванадцятипалої кишки, з тяжкими ранами (включаючи операційні), бактеріальним ендокардитом, злоякісною артеріальною гіпертензією, геморагічним інсультом, внутрішньочерепним крововиливом;
— вагітність (I триместр і останні 4 тижні);
— встановлена або підозрювана підвищена чутливість до компонентів препарату.Лекарственное взаємодія
Не рекомендується починати або припиняти прийом інших лікарських засобів, змінювати дози препаратів, що приймаються без консультації з лікарем.
При одночасному призначенні необхідно також враховувати ефекти від припинення індукування і/або інгібування дії варфарину іншими лікарськими засобами.
Ризик розвитку тяжких кровотеч підвищується при одночасному прийомі варфарину з препаратами, що впливають на рівень тромбоцитів і первинний гемостаз: ацетилсаліцилова кіслота, клопідогрел, тиклопідин, дипіридамол, більшість НПЗЗ (за винятком інгібіторів ЦОГ-2), антибіотики групи пеніциліну у великих дозах.
Також слід уникати сумісного застосування варфарину з препаратами, які мають виражену інгібуючу дію на ізоферменти системи цитохрому Р450 (у т.ч. циметидин, хлорамфенікол), при прийомі яких протягом декількох днів збільшується небезпека кровотечі. У подібних випадках циметидин можна замінити, наприклад, ранітидином або фамотидином.
