Дозировка
Внутрь, независимо от приема пищи, запивая водой. Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) Взрослые: Рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней. Лечение инфекций, вызванных ВПГ (Herpes simplex) Взрослые: Рекомендуемая доза для терапии эпизода составляет 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. В более тяжелых случаях дебюта заболевания лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность может быть увеличена с 5 до 10 дней. В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. При рецидивах ВПГ идеальным считается назначение валацикловира в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания. В качестве альтернативы для лечения лабиального герпеса эффективно назначение валацикловира в дозе 2 г 2 раза в сутки. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 часов (но не раньше чем через 6 часов) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения составляет 1 сутки. Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса: пощипывания, зуда и/или жжения. Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ Взрослые: У пациентов с сохраненным иммунитетом рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз в сутки. У пациентов с иммунодефицитом рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. Профилактика передачи генитального герпеса здоровому партнеру Инфицированным иммунокомпетентным лицам с рецидивами не более 9 раз в год рекомендуемая доза валацикловира составляет 500 мг 1 раз в сутки в течение года и более, ежедневно. Данные о профилактике инфицирования в других популяциях пациентов отсутствуют. Профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции после трансплантации Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет и старше: Рекомендуемая доза составляет 2 г 4 раза в сутки, назначается как можно раньше после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина (КК). Продолжительность лечения составляет 90 дней, но у пациентов с высоким риском курс лечения может быть продлен. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек: – лечение опоясывающего герпеса и инфекций, вызываемых ВПГ, профилактика (супрессия) рецидивов инфекции, вызванной ВПГ, профилактика передачи генитального герпеса здоровому партнеру Дозу валацикловира рекомендуется уменьшать у пациентов со значительным снижением функции почек (см.инструкцию). У таких пациентов необходимо поддерживать адекватную гидратацию. Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется применять валацикловир сразу после окончания сеанса гемодиализа в такой же дозе, как пациентам с КК менее 15 мл/мин. – профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции после трансплантации Режим назначения валацикловира у пациентов с нарушением функции почек должен устанавливаться в соответствии с инструкцией. Необходимо часто определять КК, особенно в период, когда функция почек быстро меняется, например, сразу после трансплантации или приживления трансплантата, при этом доза валацикловира корректируется в соответствии с показателями КК. Пациенты с нарушением функции печени У взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести при сохранной синтетической функции коррекции дозы валацикловира не требуется. Фармакокинетические данные у взрослых пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (декомпенсированным циррозом), с нарушением синтетической функции печени и наличием портокавальных анастомозов также не свидетельствуют о необходимости корректировать дозу валацикловира, однако клинический опыт при данной патологии ограничен. Дети в возрасте до 12 лет Нет данных о применении препарата Валцикон® у детей. Пациенты пожилого возраста Коррекции дозы не требуется, за исключением пациентов с наличием значительного нарушения функции почек. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.
Передозировка
Симптомы При передозировке валацикловира возможно возникновение острой почечной недостаточности и развитие неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, угнетение сознания и кому; отмечены также тошнота и рвота. Для предупреждения передозировки следует придерживаться осторожности при применении препарата. Многие случаи передозировки были связаны с применением препарата для лечения пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста, вследствие несоблюдения режима дозирования (повторно получивших дозы валацикловира, превышающие рекомендованные). Лечение Пациенты подлежат тщательному наблюдению для своевременной диагностики токсических проявлений. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из плазмы крови и может считаться оптимальным способом лечения в случае передозировки.
Лекарственная форма
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Состав
1 таблетка содержит:
активное вещество: валацикловира гидрохлорид – 556,00 мг (в пересчете на валацикловир 500,00 мг);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 95,00 мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) – 14,00 мг; кросповидон – 28,00 мг; магния стеарат – 7,00 мг;
пленочная оболочка: [гипромеллоза – 10,50 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) – 4,07 мг, тальк – 4,12 мг, титана диоксид – 2,31 мг] или [сухая смесь для
пленочного покрытия – белая, содержащая гипромеллозу (50 %), гипролозу (гидроксипропилцеллюлозу) (19,4 %), тальк (19,6 %), титана диоксид (11 %)] – 21,00 мг.
Фармакологическое действие
Валацикловир – нуклеозидный ингибитор ДНК-полимеразы вирусов герпеса. Блокирует синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов. В организме человека валацикловир полностью превращается в ацикловир и L-валин. Ацикловир in vitro обладает специфической ингибирующей активностью в отношении вирусов простого герпеса (ВПГ) 1, 2 типов (Herpes simplex 1, 2 типов), вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса (варицелла-зостер вирус (ВЗВ)), цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и вируса герпеса человека 6 типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму ацикловиртрифосфат. Первая стадия фосфорилирования происходит при участии вирусоспецифических ферментов. Для вирусов ВПГ, ВЗВ и ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у цитомегаловируса и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.
Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную
ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
У пациентов с сохраненным иммунитетом вирусы ВПГ и ВЗВ с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко (менее 0,1 %), но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, например, с трансплантатом костного мозга, у пациентов, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, и у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Резистентность обусловлена дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин. Это превращение катализируется ферментом печени – валацикловиргидролазой.
После однократного приема 250-2000 мг валацикловира средняя максимальная концентрация (Cmax) ацикловира в плазме крови у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет в среднем 10-37 мкмоль/л (2,2-8,3 мкг/мл), а среднее время достижения максимальной концентрации – 1-2 часа. При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54 % и не зависит от приема пищи. Cmax валацикловира в плазме крови составляет всего 4 % от концентрации ацикловира и достигается в среднем через 30-100 минут после приема препарата; через 3 часа Cmax остается прежней или снижается. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после приема внутрь.
Распределение
Связь с белками валацикловира – 13-18 %, ацикловира – 9-33 %. Ацикловир хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая головной мозг, почки, легкие, печень, водянистую влагу, слезную жидкость, кишечник, мышцы, селезенку, матку, слизистую оболочку и секрет влагалища, сперму, амниотическую жидкость, спинномозговую жидкость (50 % от концентрации в плазме), жидкость герпетических пузырьков. Наиболее высокие концентрации создаются в почках, печени и кишечнике. Проникает через плаценту и в грудное молоко.
Выведение
Валацикловир выводится почками, главным образом в виде ацикловира (более 80 % дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1 % препарата. Период полувыведения (T1/2) валацикловира составляет менее 30 минут, ацикловира – 2,5-3,3 часа.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пожилых пациентов (65-83 лет) Т1/2 ацикловира составляет 3,3-3,7 часа, а у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности – примерно 14 часов.
Фармакокинетика валацикловира и ацикловира в значительной степени не нарушается у пациентов, инфицированных вирусами ВПГ и ВЗВ.
У ВИЧ-инфицированных пациентов фармакокинетические параметры ацикловира после приема внутрь валацикловира в дозе 1000 мг и 2000 мг сопоставимы с параметрами, наблюдаемыми у здоровых добровольцев.
У реципиентов трансплантатов органов при приеме валацикловира в дозе 2000 мг 4 раза в сутки Cmax ацикловира равна или превосходит таковую у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу препарата, а суточные показатели площади под кривой «концентрация-время» (AUC) были значительно выше.
На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1000 мг валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1200 мг в сутки.
Побочные действия
Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто > 1/10;
часто от > 1/100 до < 1/10;
нечасто от > 1/1000 до < 1/100;
редко от > 1/10000 до < 1/1000;
очень редко < 1/10000, включая отдельные сообщения;
частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
Со стороны органов кроветворения:
очень редко – лейкопения (в основном была отмечена у пациентов со сниженным иммунитетом), тромбоцитопения.
Аллергические реакции:
очень редко – анафилаксия, сыпь.
Со стороны нервной системы:
часто – головная боль;
редко – головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение сознания, снижение умственных способностей;
очень редко – ажитация, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома.
Перечисленные выше симптомы, в основном, обратимы и обычно наблюдаются у пациентов с нарушением функции почек или на фоне других предрасполагающих состояний. У взрослых пациентов с трансплантированным органом при приеме высоких доз (8 г в сутки) валацикловира для профилактики ЦМВ-инфекции неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме более низких доз.
Со стороны дыхательной системы:
нечасто – одышка;
частота неизвестна – назофарингит, инфекции дыхательных путей.
Со стороны пищеварительной системы:
часто – тошнота;
редко – дискомфорт в животе, рвота, диарея, боль в животе.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
очень редко – повышение активности «печеночных» ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ)), гепатит.
Со стороны кожных покровов:
нечасто – высыпания, включая проявления фоточувствительности;
редко – зуд;
очень редко – крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны мочевыделительной системы:
редко – нарушения функции почек;
очень редко – почечная колика (может быть связана с нарушением функции почек), острая почечная недостаточность;
частота неизвестна – гематурия (часто связанная с другими нарушениями со стороны почек).
Сообщалось о случаях осаждения кристаллов ацикловира в просвете почечных канальцев. Необходимо соблюдать питьевой режим во время лечения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
частота неизвестна – гипертония, тахикардия.
Прочие:
частота неизвестна – отек лица, дисменорея, утомляемость.
У пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у взрослых пациентов с далеко зашедшей стадией ВИЧ-инфекции, получающих высокие дозы валацикловира (8 г ежедневно) в течение длительного периода времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же основными и/или сопутствующими заболеваниями, но не получающих валацикловир.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, в период лечения необходимо обеспечить адекватное восполнение жидкости.
Поскольку ацикловир выводится почками, доза препарата Валцикон® должна корректироваться в зависимости от степени нарушения почечной функции. У пациентов с почечной недостаточностью отмечается повышенный риск развития неврологических осложнений, таким пациентам необходимо обеспечить тщательное наблюдение. Как правило, эти реакции носят обратимый характер и исчезают после отмены препарата.
У пациентов с хронической почечной недостаточностью рекомендуется часто определять КК, особенно в период, когда функция почек быстро меняется (в частности, сразу после трансплантации или приживления трансплантата), при этом доза валацикловира корректируется в соответствии с показателями КК.
Нет данных о применении валацикловира в высоких дозах (4 г в сутки и выше) у пациентов с заболеваниями печени, поэтому высокие дозы препарата Валцикон® таким пациентам должны назначаться с осторожностью.
Специальные исследования по изучению действия валацикловира при пересадке печени не проводились. Однако было показано, что профилактическое внутривенное назначение ацикловира в высоких дозах уменьшает проявления ЦМВ-инфекции.
Супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает риск инфицирования и не приводит к полному излечению. Терапия препаратом Валцикон® рекомендуется в сочетании с безопасным сексом.
Прием валацикловира в высоких дозах в течение длительного времени при состояниях, сопровождающихся выраженным иммунодефицитом (трансплантация костного мозга, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции, трансплантация почки), приводил к развитию тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремическому синдрому, вплоть до летального исхода.
При возникновении побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (в том числе ажитаций, галлюцинаций, спутанности сознания, бреда, судорог и энцефалопатии) препарат отменяют.
Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы:
у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек или без (следует соблюдать осторожность при применении валацикловира у пожилых пациентов, а также рекомендуется снижение дозы у пациентов с нарушением функции почек);
у пациентов с сопутствующими заболеваниями почек, которые получали высокие дозы валацикловира (рекомендуется снижение дозы валацикловира пациентам с почечной недостаточностью);
у пациентов, принимающих другие нефротоксичные препараты (следует соблюдать осторожность при одновременном применении валацикловира и нефротоксичных препаратов);
у пациентов без адекватной гидратации.
Адекватная гидратация должна быть сохранена для всех пациентов.
В случае острой почечной недостаточности и анурии возможно использование гемодиализа, до восстановления функции почек.
Были зарегистрированы побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, в том числе возбуждение, галлюцинации, спутанность сознания, бред, судороги и энцефалопатия. Данные эффекты были зарегистрированы у взрослых пациентов и детей с нарушением функции почек или без нарушения; у пациентов с сопутствующими заболеваниями почек, которые получили более высокие дозы валацикловира; у пациентов пожилого возраста. При возникновении данных побочных эффектов необходимо прекращение приема валацикловира.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Нет данных о влиянии валацикловира, применяемого в терапевтических дозах, на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем или движущимися механизмами необходимо учитывать, что возможно возникновение побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, поэтому следует соблюдать осторожность.
Показания
Взрослые:
лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) (препарат способствует купированию болевого синдрома, уменьшает его продолжительность и процент пациентов с болями, обусловленными опоясывающим герпесом, включая острую и постгерпетическую невралгию);
лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex 1, 2 типа, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis);
профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом Herpes simplex 1, 2 типа, включая генитальный герпес;
профилактика передачи вируса генитального герпеса здоровому партнеру при применении препарата в качестве супрессивной терапии в комбинации с безопасным сексом.
Взрослые и дети в возрасте от 12 лет и старше:
профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции, а также реакции острого отторжения трансплантата (у пациентов с трансплантатами почек), оппортунистических инфекций и других герпесвирусных инфекци
Противопоказания
повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру и любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
ВИЧ-инфекция при содержании CD4+ лимфоцитов менее 100 в 1 мкл;
детский возраст (до 12 лет при профилактике цитомегаловирусной инфекции после трансплантации, до 18 лет – по остальным показаниям).
С осторожностью
печеночная и/или почечная недостаточность;
пожилой возраст;
гипогидратация;
одновременный прием нефротоксичных лекарственных средств;
беременность;
период грудного вскармливания;
клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Имеются ограниченные данные по применению валацикловира при беременности. Валацикловир применяют только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Зарегистрированные данные об исходе беременности у женщин, принимавших валацикловир или ацикловир (активный метаболит валацикловира), не показали увеличения числа врожденных дефектов у детей по сравнению с общей популяцией. Поскольку в регистр включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир при беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать нельзя.
Период грудного вскармливания
Ацикловир, основной метаболит валацикловира, выделяется с грудным молоком. После приема валацикловира внутрь в дозе 500 мг Cmax ацикловира в грудном молоке
в 0,5-2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира внутрь в дозе 500 мг 2 раза в сутки ребенок подвергнется такому же воздействию ацикловира, как при приеме ацикловира внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/сут. T1/2 из грудного молока такой же, как и из плазмы крови. Препарат Валцикон® следует назначать с осторожностью кормящим женщинам.
Лекарственное взаимодействие
Нефротоксичные лекарственные средства повышают риск развития нарушений функции почек. Одновременное применение валацикловира с нефротоксичными препаратами, в том числе аминогликозидами, органическими соединениями платины, йодированным контрастным веществом, метотрексатом, пентамидином, фоскарнетом, циклоспорином и такролимусом, должно проводиться с осторожностью, особенно у пациентов с нарушением функции почек, и требует регулярного мониторинга функции почек.
Ацикловир выводится почками, в основном в неизмененном виде, посредством активной почечной секреции. Совместное применение лекарственных средств с этим механизмом выведения может привести к повышению концентрации ацикловира в плазме крови.
После назначения препарата Валцикон® в дозе 1000 мг, циметидин и пробенецид, которые выводятся тем же путем, что и валацикловир, повышают величину АUC ацикловира и таким образом снижают его почечный клиренс. Ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира коррекция дозы препарата Валцикон® в этом случае не требуется.
Необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в более высоких дозах (4 г в сутки и выше) и лекарственных препаратов, которые конкурируют с ацикловиром за путь элиминации, так как существует потенциальная угроза повышения в плазме крови уровня одного или обоих препаратов или их метаболитов. Было отмечено повышение величины AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила при одновременном применении этих препаратов.
(4680)
Дозування
Внутрішньо, незалежно від прийому їжі, запиваючи водою. Лікування оперізувального герпесу (Herpes zoster) Дорослі: Рекомендована доза становить 1000 мг 3 рази на добу протягом 7 днів. Лікування інфекцій, викликаних ВПГ (Herpes simplex) Дорослі: Рекомендована доза для терапії епізоду становить 500 мг 2 рази на добу протягом 5 днів. У більш важких випадках дебюту захворювання лікування слід починати якомога раніше, а його тривалість може бути збільшена з 5 до 10 днів. У разі рецидивів лікування повинно тривати 3 або 5 днів. При рецидивах В��Р ідеальним вважається призначення валацикловіру у продромальному періоді або одразу ж після появи перших симптомів захворювання. В якості альтернативи для лікування лабіального герпесу ефективно призначення валацикловіру в дозі 2 г 2 рази на добу. Друга доза повинна бути прийнята приблизно через 12 годин (але не раніше ніж через 6 годин) після прийому першої дози. При використанні такого режиму дозування тривалість лікування становить 1 добу. Терапія повинна бути розпочата при появі ранніх симптомів лабіального герпе��а: пощипування, свербежу та/або печіння. Профілактика (супресія) рецидивів інфекцій, викликаних ВПГ Дорослі: У пацієнтів зі збереженим імунітетом рекомендована доза становить 500 мг 1 раз на добу. У пацієнтів з імунодефіцитом рекомендована доза становить 500 мг 2 рази на добу. Профілактика передачі генітального герпесу здоровому партнеру Інфікованим иммунокомпетентным особам з рецидивами не більше 9 разів на рік рекомендована доза валацикловіру становить 500 мг 1 раз на добу протягом року і більш, щодня. Дані про профілактику инфицир��ня в інших популяціях пацієнтів відсутні. Профілактика цитомегаловірусної (ЦМВ) інфекції після трансплантації Дорослі і підлітки у віці від 12 років і старше: Рекомендована доза становить 2 г 4 рази на добу, призначається якомога раніше після трансплантації. Дозу слід знижувати залежно від кліренсу креатиніну (КК). Тривалість лікування становить 90 днів, але у пацієнтів з високим ризиком курс лікування може бути продовжений. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції нирок: – лікування оперізувального герпесу та інфекцій, викликаних ВПГ, профілактика (супресія) рецидивів інфекції, викликаної ВПГ, профілактика передачі генітального герпесу здоровому партнеру Дозу валацикловіру рекомендується зменшувати у пацієнтів зі значним зниженням функції нирок (див. інструкцію). У таких пацієнтів необхідно підтримувати адекватну гідратацію. Пацієнтам, які знаходяться на гемодіалізі, рекомендується застосовувати валацикловір відразу після закінчення сеансу гемодіалізу у такій же дозі, як у пацієнтів з КК менше 15 мл/хв. – профілактика цитомегаловірусної (ЦМВ) і��фекции після трансплантації Режим призначення валацикловіру у пацієнтів з порушенням функції нирок повинен встановлюватися відповідно з інструкцією. Необхідно часто визначати КК, особливо в період, коли функція нирок швидко змінюється, наприклад, відразу після трансплантації або приживлення трансплантата, при цьому доза валацикловіру коригується у відповідності з показниками КК. Пацієнти з порушенням функції печінки У дорослих пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості при збереженій синтетичної функції корекції дози валацикловіру не потрібно. Фармакокінетичні дані у дорослих пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (декомпенсованим цирозом), з порушенням синтетичної функції печінки та наявністю портокавальних анастомозів також не свідчать про необхідність коригувати дозу валацикловіру, однак клінічний досвід при даній патології обмежений. Діти віком до 12 років Немає даних про застосування препарату Валцикон® у дітей. Пацієнти літнього віку Корекції дози не потрібна, за винятком п��циентов з наявністю значного порушення функції нирок. Необхідно підтримувати адекватний водно-електролітний баланс.Передозування
Симптоми При передозуванні валацикловіру можливе виникнення гострої ниркової недостатності та розвиток неврологічних симптомів, включаючи сплутаність свідомості, галюцинації, ажіотаж, пригнічення свідомості і кому; відзначені також нудота і блювота. Для попередження передозування слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату. Багато випадків передозування були пов'язані із застосуванням��ием препарату для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок та пацієнтів літнього віку, внаслідок недотримання режиму дозування (повторно отримали дози валацикловіру, що перевищують рекомендовані). Лікування Пацієнти підлягають ретельному спостереженню для своєчасної діагностики токсичних проявів. Гемодіаліз значно прискорює виведення ацикловіру з плазми крові і може вважатися оптимальним способом лікування у випадку передозування.
Лікарська форма
Круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою проболочкой білого або майже білого кольору. На поперечному розрізі ядро білого або майже білого кольору.Склад
1 таблетка містить:
активна речовина: валацикловіру гідрохлориду – 556,00 мг (у перерахуванні на валацикловір 500,00 мг);
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна – 95,00 мг; гипролоза (гідроксипропілцелюлоза) – 14,00 мг; кросповідон – 28,00 мг; магнію стеарат – 7,00 мг;
плівкова оболонка: [гіпромелоза – 10,50 мг, гипролоза (гідроксипропілцелюлоза) – 4,07 мг, тальк – 4,12 мг, титану діоксид – 2,31 мг] або [суха суміш для
плівкового покриття – біла, містить гипромеллозу (50 %), гипролозу (гидроксипропилцеллюлозу) (19,4 %), тальк (19,6 %), титану діоксид (11 %)] – 21,00 мг.Фармакологічна дія
Валацикловір – нуклеозидний інгібітор ДНК-полімерази вірусів герпесу. Блокує синтез вірусної ДНК та реплікації вірусів. В організмі людини валацикловір повністю перетворюється в ацикловір і L-валін. Ацикловір in vitro має специфічну інгібуючої активності відносно вірусів простого герпесу (ВПГ) 1, 2 типів (Herpes simplex 1, 2 типів), вірусу вітряної віспи та оперізувального герпесу (варіцелла-зостер вірус (ВЗВ)), цитомегаловірусу (ЦМВ), вірусу Епштейна-Барр (ВЕБ) та вірусу герпесу людини 6 типу. Ацикловір інгібує синтез вірусної ДНК одразу після фосфорилування і перетворення в активну форму ацикловиртрифосфат. Перша стадія фосфорилювання відбувається при участі вирусоспецифических ферментів. Для вірусів ВПГ, ВЗВ і ВЕБ таким ферментом є вірусна тимідинкіназа, яка присутня в уражених вірусом клітинах. Часткова селективність фосфорилування зберігається у цитомегаловируса і опосередковується через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активація ацикловіру специфічним вірусним ферментом значною мірою пояснює його селективність.
Процес фосфорилування ацикловіру (перетворення з моно - в трифосфат) завершується клітинними киназами. Ацикловиртрифосфат конкурентно інгібує вірусну
ДНК-полімеразу і, будучи аналогом нуклеозиду, вбудовується у вірусну ДНК, що призводить до облігатного розриву ланцюга, припинення синтезу ДНК і отже до блокування реплікації вірусу.
У пацієнтів зі збереженим імунітетом віруси ВПГ і ВЗВ зі зниженою чутливістю до валацикловіру зустрічаються вкрай рідко (менше 0,1 %), але іноді можуть бути виявлені у пацієнтів з тяжкими порушеннями імунітету, наприклад, з трансплантатом кісткового мозку у пацієнтів, які отримують хіміотерапію з приводу злоякісних новоутворень, і у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.
Резистентність зумовлена дефіцитом тимідинкінази вірусу, що призводить до надмірного розповсюдження вірусу в організмі хазяїна. Іноді зниження чувствитедіяльності до ацикловіру зумовлена появою штамів вірусу з порушенням структури вірусної тимідинкінази або ДНК-полімерази. Вірулентність цих різновидів вірусу нагадує таку у його дикого штаму.Фармакокінетика
Всмоктування
Після прийому внутрішньо валацикловір добре абсорбується з шлунково-кишкового тракту, швидко та майже повністю перетворюється в ацикловір і L-валін. Це перетворення каталізується ферментом печінки – валацикловиргидролазой.
Після одноразового прийому 250-2000 мг валацикловіру середня ��аксимальная концентрація (Cmax) ацикловіру в плазмі крові у здорових добровольців з нормальною функцією нирок становить у середньому 10-37 мкмоль/л (2,2-8,3 мкг/мл), а середній час досягнення максимальної концентрації – 1-2 години. При прийомі валацикловіру в дозі від 1000 мг біодоступність ацикловіру становить 54 % і не залежить від прийому їжі. Cmax валацикловіру в плазмі становить всього 4 % від концентрації ацикловіру і досягається в середньому через 30-100 хвилин після прийому препарату; через 3 години Cmax залишається незмінним чи знижується. Валацикловір і ацикловір мають аналогічні фармакокінетичні параметри після прийому всередину.
Розподіл
Зв'язок з білками валацикловіру – 13-18 %, ацикловіру – 9-33 %. Ацикловір добре розподіляється в тканинах і рідинах організму, включаючи головний мозок, нирки, легені, печінка, водянисту вологу, слізну рідину, кишечник, м'язи, селезінку, матку, слизову оболонку і секрет піхви, сперму, амніотичну рідину, спинномозкову рідину (50 % від концентрації в плазмі), рідина герпетичних пухирців. Найбільш високі концентрації створюються в нирках, печінці та кишечнику. Проникає через плаценту і в грудне молоко.
Виведення
Валацикловір виводиться нирками, головним чином у вигляді ацикловіру (більше 80 % дози) та його метаболіту 9-карбоксиметоксиметилгуаніну, у незміненому вигляді виводиться менше 1 % препарату. Період напіввиведення (T1/2) валацикловіру становить менше 30 хвилин, ацикловіру – 2,5-3,3 години.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
У літніх пацієнтів (65-83 років) Т1/2 ацикловіру становить 3,3-3,7 години, а у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатність�� – приблизно 14 годин.
Фармакокінетика валацикловіру та ацикловіру в значній мірі не порушується у пацієнтів, інфікованих вірусами ВПГ і ВЗВ.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів фармакокінетичні параметри ацикловіру після прийому всередину валацикловіру в дозі 1000 мг і 2000 мг порівнянні з параметрами, що спостерігаються у здорових добровольців.
У реципієнтів трансплантатів органів при прийомі валацикловіру в дозі 2000 мг 4 рази на добу Cmax ацикловіру дорівнює або перевищує таку у здорових добровольців, які отримували таку ��е дозу препарату, а добові показники площі під кривою «концентрація-час» (AUC) були значно вище.
На пізніх термінах вагітності стійкий добовий показник AUC після прийому 1000 мг валацикловіру був більше приблизно у 2 рази, ніж такої при прийомі ацикловіру в дозі 1200 мг на добу.Побічні дії
Класифікація частоти розвитку побічних ефектів згідно з рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ):
дуже часто > 1/10;
часто-від > 1/100 до < 1/10;
нечасто від > 1/1000 до < 1/100;
��їдко від > 1/10000 до < 1/1000;
дуже рідко < 1/10000, включаючи окремі повідомлення;
частота невідома – за наявними даними встановити частоту виникнення не представляється можливим.
З боку органів кровотворення:
дуже рідко – лейкопенія (в основному була відзначена у пацієнтів зі зниженим імунітетом), тромбоцитопенія.
Алергічні реакції:
дуже рідко – анафілаксія, шкірні висипи.
З боку нервової системи:
часто – головний біль;
рідко – запаморочення, сплутаність свідомості, раллюцинации, пригнічення свідомості, зниження розумових здібностей;
дуже рідко – ажитація, тремор, атаксія, дизартрія, психотичні симптоми, судоми, енцефалопатія, кома.
Перераховані вище симптоми, в основному, оборотні і зазвичай спостерігаються у пацієнтів з порушенням функції нирок або на тлі інших сприяючих станів. У дорослих пацієнтів з трансплантированным органом при прийомі високих доз (8 г на добу) валацикловіру для профілактики ЦМВ-інфекції неврологічні реакції розвиваються частіше, ніж при прийомі більше ��изких доз.
З боку дихальної системи:
нечасто – задишка;
частота невідома – назофарингіт, інфекції дихальних шляхів.
З боку травної системи:
часто – нудота;
рідко – дискомфорт у животі, блювання, діарея, біль у животі.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів:
дуже рідко – підвищення активності «печінкових» ферментів (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази (ЛФ)), гепатит.
З боку шкірних покривів:
нечаст�� – висипання, включаючи прояви фоточутливості;
рідко – свербіж;
дуже рідко – кропив'янка, ангіоневротичний набряк.
З боку сечовидільної системи:
рідко – порушення функції нирок;
дуже рідко – ниркова коліка (може бути пов'язана з порушенням функції нирок), гостра ниркова недостатність;
частота невідома – гематурія (часто пов'язана з іншими порушеннями з боку нирок).
Повідомлялося про випадки осадження кристалів ацикловіру у просвіт ниркових канальців. Необхідно дотримуватися питний режим під час лікування.
З боку серцево-судинної системи:
частота невідома – гіпертонія, тахікардія.
Інші:
частота невідома – набряк обличчя, дисменорея, стомлюваність.
У пацієнтів з тяжкими порушеннями імунітету, особливо у дорослих пацієнтів з далеко зайшла стадією ВІЛ-інфекції, які отримують високі дози валацикловіру (8 г щоденно) протягом тривалого періоду часу, спостерігалися випадки ниркової недостатності, микроангиопатической гемолітичної анемії та тромбоц��топении (інколи у комбінації). Подібні ускладнення були помічені у пацієнтів з такими ж основними та/або супутніми захворюваннями, але які не отримували валацикловір.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
У пацієнтів з ризиком дегідратації, особливо у пацієнтів літнього віку, у період лікування необхідно забезпечити адекватне заповнення рідини.
Оскільки ацикловір виводиться нирками, доза препарату Валцикон® повинна коригуватися залежно від ступеня порушення ниркової функції. У пацієнтів з нирково�� недостатністю відзначається підвищений ризик розвитку неврологічних ускладнень, таким пацієнтам необхідно забезпечити ретельне спостереження. Як правило, ці реакції мають оборотний характер і зникають після відміни препарату.
У пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю рекомендується часто визначати КК, особливо в період, коли функція нирок швидко змінюється (зокрема, відразу після трансплантації або приживлення трансплантата), при цьому доза валацикловіру коригується у відповідності з показниками КК.
Нет даних про застосування валацикловіру у високих дозах (4 г на добу і вище) у пацієнтів із захворюваннями печінки, тому високі дози препарату Валцикон® таким пацієнтам повинні призначатися з обережністю.
Спеціальні дослідження по вивченню дії валацикловіру при трансплантації печінки не проводились. Проте було показано, що профілактичне внутрішньовенне призначення ацикловіру у високих дозах зменшує прояви ЦМВ-інфекції.
Супресивна терапія валацикловіром зменшує ризик передачі генітального герпесу, але не виключає ризик інфікування і не призводить до повного виліковування. Терапія препаратом Валцикон® рекомендується у комбінації з безпечним сексом.
Прийом валацикловіру у високих дозах протягом тривалого часу при станах, що супроводжуються вираженим імунодефіцитом (трансплантація кісткового мозку, клінічно виражені форми ВІЛ-інфекції, трансплантація нирки), приводив до розвитку тромбоцитопенічної пурпури і гемолітико-уремическому синдрому, аж до летального результату.
При виникненні побічних ефектів з боку центральной нервової системи (у тому числі ажитаций, галюцинації, сплутаності свідомості, марення, судоми і енцефалопатії) препарат відміняють.
Випадки гострої ниркової недостатності були зареєстровані:
у пацієнтів літнього віку з порушенням функції нирок або без (слід дотримуватися обережності при застосуванні валацикловіру у літніх пацієнтів, а також рекомендується зниження дози у пацієнтів з порушенням функції нирок);
у пацієнтів з супутніми захворюваннями нирок, які отримували високі дози валацикловіру (реком��ндуется зниження дози валацикловіру пацієнтам з нирковою недостатністю);
у пацієнтів, які приймають інші нефротоксичные препарати (слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні валацикловіру і нефротоксичних препаратів);
у пацієнтів без адекватної гідратації.
Адекватна гідратація має бути збережена для всіх пацієнтів.
У разі гострої ниркової недостатності та анурії можливе використання гемодіалізу, до відновлення функції нирок.
Були зареєстровані побічні ефек��и з боку центральної нервової системи, у тому числі збудження, галюцинації, сплутаність свідомості, марення, судоми і енцефалопатія. Дані ефекти були зареєстровані у дорослих пацієнтів і дітей з порушенням функції нирок або без порушення; у пацієнтів з супутніми захворюваннями нирок, які отримали більш високі дози валацикловіру; у пацієнтів літнього віку. При виникненні даних побічних ефектів необхідно припинення прийому валацикловіру.
Вплив на здатність до керування транспортними засобів��вами і механізмами
Немає даних про вплив валацикловіру, застосовуваного в терапевтичних дозах, на здатність до керування транспортними засобами і механізмами. Проте під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем або рухомими механізмами необхідно враховувати, що можливе виникнення побічних ефектів з боку центральної нервової системи, тому слід дотримуватися обережності.Свідчення
Дорослі:
лікування оперізувального герпесу (Herpes zoster) (препарат сприяє купіруванню больового синдрому, змен��повідомляє його тривалість і відсоток пацієнтів з болями, зумовленими оперізувальним герпесом, включаючи гостру та постгерпетическую невралгію);
лікування інфекцій шкіри та слизових оболонок, спричинених вірусом Herpes simplex 1, 2 типу, включаючи вперше виявлений і рецидивуючий генітальний герпес (Herpes genitalis), а також лабіальний герпес (Herpes labialis);
профілактика (супресія) рецидивів інфекцій шкіри та слизових оболонок, спричинених вірусом Herpes simplex 1, 2 типу, включаючи генітальний герпес;
профілактика передачі вірусу генітального герпесу здоровому партнеру при застосуванні препарату в якості супресивної терапії у комбінації з безпечним сексом.
Дорослі та діти віком від 12 років і старше:
профілактика цитомегаловірусної (ЦМВ) інфекції, а також реакції гострого відторгнення трансплантата (у пацієнтів з трансплантатами нирок), опортуністичних інфекцій та інших герпесвірусних інфекціюПротипоказання
підвищена чутливість до валацикловіру, ацикловіру і будь-якого іншого компонента, що входить до складу препарату;
ВІЛ-інфекція при вмісті CD4+ лімфоцитів менше 100 в 1 мкл;
дитячий вік (до 12 років при профілактиці цитомегаловірусної інфекції після трансплантації, до 18 років – за іншими показаннями).
З обережністю
печінкова і/або ниркова недостатність;
літній вік;
гипогидратация;
одночасний прийом нефротоксичних лікарських засобів;
вагітність;
період грудного вигодовування;
клінічно виражені форми ВІЛ-інфекції.
Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування
/> Вагітність
Є обмежені дані щодо застосування валацикловіру при вагітності. Валацикловір застосовують тільки в тих випадках, коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода.
Зареєстровані дані про вихід вагітності у жінок, які приймали валацикловір або ацикловір (активний метаболіт валацикловіру), не показали збільшення числа вроджених дефектів у дітей порівняно із загальною популяцією. Оскільки в реєстр включено невелика кількість жінок, які приймали валацикловір при беременности, то достовірних і певних висновків про безпеку застосування валацикловіру при вагітності зробити не можна.
Період грудного вигодовування
Ацикловір, основний метаболіт валацикловіру, виділяється з грудним молоком. Після прийому валацикловіру внутрішньо в дозі 500 мг Cmax ацикловіру у грудному молоці
в 0,5-2,3 рази (в середньому в 1,4 рази) перевищувала відповідні концентрації ацикловіру в плазмі крові матері. Середнє значення концентрації ацикловіру у грудному молоці становила 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль/л). При прийомі ��атерью валацикловіру внутрішньо у дозі 500 мг 2 рази на добу дитина зазнає такого ж впливу ацикловіру, як ацикловіру при прийомі всередину в дозі близько 0,61 мг/кг/добу. T1/2 з грудного молока такий же, як і з плазми крові. Препарат Валцикон® слід призначати з обережністю жінкам, що годують.Лікарська взаємодія
Нефротоксичные лікарські засоби підвищують ризик розвитку порушень функції нирок. Одночасне застосування валацикловіру з нефротоксичними препаратами, в тому числі аміноглікозидами, органічними з'єднанихями платини, йодированным контрастним речовиною, метотрексатом, пентамидином, фоскарнетом, циклоспорином та такролімусом, повинно проводитися з обережністю, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок, і вимагає регулярного моніторингу функції нирок.
Ацикловір виводиться нирками, в основному у незміненому вигляді, шляхом активної ниркової секреції. Сумісне застосування лікарських засобів з цим механізмом виведення може призвести до підвищення концентрації ацикловіру в плазмі крові.
Після призначення препарату ��алцикон® у дозі 1000 мг, циметидин і пробенецид, які виводяться тим же шляхом, що і валацикловір, підвищують величину АUC ацикловіру і таким чином знижують його нирковий кліренс. Зважаючи широкого терапевтичного індексу ацикловіру корекція дози препарату Валцикон® у цьому випадку не вимагається.
Необхідно дотримуватися обережності в разі одночасного застосування валацикловіру у високих дозах (4 г на добу і вище) і лікарських препаратів, які конкурують з ацикловіром за шлях елімінації, так як існує потенційна уг��оза підвищення в плазмі крові рівня одного або обох препаратів чи їх метаболітів. Було відмічено підвищення величини AUC ацикловіру та неактивного метаболіту мікофенолату мофетилу при одночасному застосуванні цих препаратів.
