Дозировка
Препарат назначают внутрь. Вальдоксан® можно принимать независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая. Рекомендуемая доза - 25 мг (1 таб.) 1 раз/сут вечером. При отсутствии клинической динамики после двухнедельного лечения доза может быть увеличена до 50 мг (2 таб.) 1 раз/сут вечером. Решение об увеличении дозы следует принимать с учетом возрастающего риска повышения активности трансаминаз. Увеличивать дозу до 50 мг следует после оценки пользы и риска для конкретного пациента и под строгим контролем печеночных проб. Рекомендуется контролировать функцию печени в начале терапии и затем периодически, через 3 недели, через 6 недель (окончание купирующего периода терапии), 12 недель и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, и в дальнейшем в соответствии с клинической ситуацией. При увеличении дозы следует контролировать функцию печени с той же частотой, что и в начале применения препарата. Лекарственную терапию депрессий следует проводить, по крайней мере, в течение 6 мес для полного прекращения симптомов. В случае прекращения лечения нет необходимости в постепенном снижении дозы. В случае пропуска приема очередной дозы, во время следующего приема Вальдоксан® принимают в обычной дозе (не следует принимать пропущенную дозу препарата). Для улучшения контроля приема препарата на блистере, содержащем таблетки, отпечатан календарь. Эффективность и безопасность агомелатина (в дозе 25-50 мг/сут) подтверждена у пациентов пожилого возраста (моложе 75 лет) с депрессией. У пациентов в возрасте 75 лет и старше нет подтвержденных данных о наличии существенного эффекта. В связи с этим Вальдоксан® не следует назначать пациентам данной возрастной группы. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-желтого цвета, продолговатые, с изображением логотипа фирмы голубого цвета на одной стороне.
Состав
1 таб.
агомелатин 25 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 61.84 мг, магния стеарат - 1.3 мг, крахмал кукурузный - 26 мг, повидон-K30 - 9.1 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.26 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 3.9 мг, стеариновая кислота - 2.6 мг.
Фармакологическое действие
Антидепрессант, агонист мелатониновых МТ1- и МТ2-рецепторов и антагонист серотониновых 5-НТ2с-рецепторов.
Агомелатин активен на валидированных моделях депрессии (тест приобретенной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), равно как и на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Показано, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к ?-, ?-адренорецепторам, гистаминовым рецепторам, холинорецепторам, допаминовым и бензодиазепиновым рецепторам.
Агомелатин усиливает высвобождение допамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры мозга и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина. В экспериментальных исследованиях на животных со смоделированной десинхронизацией циркадных ритмов было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов через стимуляцию мелатониновых рецепторов.
Агомелатин способствует восстановлению нормальной структуры сна, снижению температуры тела и выделению мелатонина.
Показана эффективность краткосрочного применения агомелатина (терапия 6-8 недель) в дозах 25-50 мг у пациентов с большими депрессивными эпизодами.
Также показана эффективность применения агомелатина у пациентов с более тяжелыми формами депрессивного расстройства (оценка по шкале Гамильтона ?25).
Агомелатин был также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств.
Подтвержден поддерживающий антидепрессивный эффект агомелатина (при продолжительности исследования 6 мес) в дозе 25-50 мг 1 раз/сут. Результаты исследования подтвердили противорецидивную эффективность агомелатина, которая оценивалась по времени до наступления рецидива заболевания (р=0.0001). Частота развития рецидива в группе пациентов, принимавших агомелатин, составила 22%, в группе плацебо - 47%.
Эффективность агомелатина была продемонстрирована в 6 из 7 клинических исследованиях (преимущество (2 исследования) или сопоставимая эффективность (4 исследования)) в гетерогенных популяциях взрослых пациентов с депрессией по сравнению с СИОЗС/СИОЗСН (сертралин, эсциталопрам, флуоксетин, венлафаксин или дулоксетин). Антидепрессивный эффект оценивался по шкале Гамильтона (17-пунктовая версия) либо как первичная, либо как вторичная конечная точка.
Агомелатин не оказывает отрицательного воздействия на внимательность и память, у пациентов с депрессией агомелатин в дозе 25 мг увеличивает продолжительность фазы медленного сна без изменения количества и продолжительности фаз быстрого сна. Прием агомелатина в дозе 25 мг также способствует более быстрому наступлению сна со снижением ЧСС и улучшению качества сна (начиная с первой недели лечения); при этом заторможенности в дневное время не отмечается.
На фоне приема агомелатина отмечена тенденция к снижению частоты сексуальной дисфункции (влияние на возбуждение и оргазм).
Прием агомелатина не оказывает влияния на ЧСС и АД, не вызывает сексуальных нарушений, не вызывает синдрома отмены (даже при резком прекращении лечения) и синдрома привыкания.
Эффективность агомелатина в дозе 25-50 мг 1 раз/сут подтверждена у пациентов пожилого возраста (моложе 75 лет) с депрессией в ходе 8-недельного клинического исследования. У пациентов в возрасте 75 лет и старше нет подтвержденных данных о наличии существенного эффекта. Переносимость агомелатина у пациентов пожилого возраста сопоставима с таковой у молодых.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь агомелатин быстро и хорошо (?80%) всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность после приема терапевтической дозы низкая (<5%); межиндивидуальная вариабельность значительная. Биодоступность у женщин выше, чем у мужчин. Биодоступность увеличивается на фоне приема пероральных контрацептивов и снижается на фоне курения.
При назначении препарата в терапевтических дозах Cmax увеличивалась пропорционально дозе. При приеме в более высоких дозах отмечался более выраженный эффект "первого прохождения" через печень. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жиров) не влиял ни на биодоступность, ни на степень всасывания. На фоне приема пищи с высоким содержанием жиров межиндивидуальная вариабельность показателей увеличивалась.
Распределение
Vd в равновесном состоянии составлял порядка 35 л. Связывание с белками плазмы - 95% независимо от концентрации препарата, возраста или наличия почечной недостаточности.
При печеночной недостаточности отмечалось двукратное увеличение свободной фракции препарата.
Метаболизм
После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет CYP1A2 и CYP2C9. Изофермент CYP2C19 также участвует в метаболизме агомелатина, однако его роль менее значима.
Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина неактивны, быстро связываются и выводятся почками.
Выведение
T1/2 из плазмы составляет от 1 до 2 ч. Выведение происходит быстро. Метаболический клиренс составляет порядка 1100 мл/мин. Выведение происходит в основном почками (80%) в виде метаболитов. Количество неизмененного препарата в моче незначительно. При неоднократном назначении препарата кинетика не меняется.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени при однократном приеме агомелатина в дозе 25 мг фармакокинетические параметры значимо не изменялись. Из-за ограниченного клинического опыта следует соблюдать осторожность при назначении агомелатина пациентам с умеренной и выраженной почечной недостаточностью.
При назначении агомелатина в дозе 25 мг пациентам со слабо выраженной (класс А по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) хронической печеночной недостаточностью на фоне цирроза печени было отмечено увеличение его концентрации в плазме в 70 и 140 раз, соответственно, по сравнению с добровольцами, сопоставимыми по полу, возрасту и отношению к курению, но без печеночной недостаточности.
При назначении агомелатина в дозе 25 мг пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) было отмечено, что средняя AUC и средняя Cmax были в 4 раза и в 13 раз, соответственно, выше у пациентов в возрасте 75 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Общее число пациентов, получавших препарат в дозе 50 мг, было слишком низким, чтобы делать какие-либо выводы. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
Отсутствуют данные о расовых различиях фармакокинетических параметров
Побочные действия
В клинических исследованиях Вальдоксан® получали более 7900 пациентов с депрессией. Побочные эффекты чаще всего были незначительно или умеренно выражены и наблюдались в первые 2 недели лечения. Наиболее часто отмечались тошнота и головокружение. Отмеченные побочные действия, как правило, были преходящими и, в основном, не требовали прекращения лечения.
Частота побочных эффектов агомелатина приведена в виде следующей градации: очень часто (?1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), неуточненной частоты.
Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, мигрень; нечасто - парестезии, синдром "беспокойных ног".
Психические расстройства: часто - тревога; нечасто - ажитация и связанные с ней симптомы*, такие как раздражительность и беспокойство, агрессивность*, кошмарные сновидения*, необычные сновидения*; редко - мания/гипомания* (указанные симптомы могут быть также проявлением основного заболевания), галлюцинации*; неуточненной частоты - суицидальные мысли или суицидальное поведение.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, запор, боль в животе, рвота*.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение активности АЛТ и/или ACT (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН у 1.4% пациентов на фоне приема агомелатина в дозе 25 мг/сут и у 2.5% пациентов при приеме агомелатина в дозе 50 мг/сут, по сравнению с 0.6% на фоне плацебо в клинических исследованиях); редко - гепатит, повышение активности ГГТ* (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН), повышение активности ЩФ* (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН), печеночная недостаточность*(1), желтуха*.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - потливость; нечасто - экзема, кожный зуд*, крапивница*; редко - эритематозная сыпь, отек лица и отек Квинке*.
Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.
Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткое зрение.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.
Прочие: часто - утомляемость.
Данные дополнительных обследований: редко - увеличение массы тела, уменьшение массы тела.
* - оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании данных клинических исследований.
(1) Сообщалось только о нескольких случаях с летальным исходом или трансплантацией печени у пациентов с ранее имевшимися факторами риска поражения печени.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Мониторинг показателей функции печени
Сообщалось о случаях поражения печени, включая печеночную недостаточность (приводивших в исключительных случаях к летальному исходу или требовавших трансплантации печени у пациентов с ранее имевшимися факторами риска поражения печени), повышение уровня печеночных ферментов более чем в 10 раз относительно ВГН, гепатит и желтуху у пациентов, принимавших Вальдоксан®, в пострегистрационном периоде. Большинство этих нарушений возникало в первые месяцы лечения. Характер поражения печени представляется главным образом гепатоцеллюлярным. Как правило, после прекращения терапии уровни трансаминаз возвращались к нормальным значениям.
Рекомендуется контролировать функцию печени в начале терапии и затем периодически, через 3 недели, через 6 недель (окончание купирующего периода терапии), 12 недель и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, и в дальнейшем в соответствии с клинической ситуацией. При увеличении дозы следует контролировать функцию печени с той же частотой, что и в начале применения препарата.
При повышении активности трансаминаз в сыворотке крови следует провести повторное исследование в течение 48 ч. Если активность трансаминаз более чем в 3 раза превышает ВГН, прием препарата следует прекратить. В дальнейшем следует регулярно контролировать функциональное состояние печени до нормализации активности трансаминаз.
При проявлении симптомов и признаков возможных нарушений функции печени (таких как темная моча, обесцвеченный стул, желтизна кожи/глаз, боль в правой верхней части живота, недавно появившаяся постоянная и необъяснимая утомляемость) прием Вальдоксана следует немедленно прекратить.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Вальдоксан® пациентам с повышенной активностью трансаминаз до начала терапии (выше ВГН, но не более чем в 3 раза относительно ВГН).
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Вальдоксан® пациентам с факторами риска развития нарушений функции печени, такими как ожирение/избыточная масса тела/неалкогольный жировой гепатоз, сахарный диабет, употребление алкоголя в значительных количествах или прием препаратов, способных вызывать нарушение функции печени.
Пациенты пожилого возраста
Эффективность применения препарата у пациентов пожилого возраста (75 лет и старше) не установлена. В связи с этим не следует назначать Вальдоксан® пациентам этой возрастной группы.
Пациенты пожилого возраста с деменцией
Не следует назначать Вальдоскан® для лечения больших депрессивных эпизодов у пациентов пожилого возраста с деменцией (из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата у данной группы пациентов).
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени значимого изменения фармакокинетических параметров не отмечалось. Однако опыт применения препарата при больших депрессивных эпизодах у пациентов с умеренной или выраженной почечной недостаточностью ограничен. При назначении препарата Вальдоксан® таким пациентам следует соблюдать осторожность.
Биполярные расстройства/мания/гипомания
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Вальдоксан® у пациентов с биполярными расстройствами, маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе. При появлении симптомов мании следует прекратить прием препарата.
Суицид/суицидальное поведение
При депрессивном состоянии повышен риск суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск сохраняется до наступления отчетливой ремиссии. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением вплоть до улучшения состояния (после начала терапии может пройти несколько недель, прежде чем состояние улучшится). Клинический опыт свидетельствует, что риск суицида может увеличиваться на ранних этапах наступления ремиссии.
Пациенты, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациенты, имевшие суицидальные намерения до начала терапии, относятся к группе риска и во время проведения терапии должны находиться под пристальным медицинским наблюдением.
Результаты мета-анализа клинических исследований антидепрессантов у пациентов с психическими расстройствами свидетельствуют о повышенном риске суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет на фоне приема антидепрессантов по сравнению с плацебо.
В период лечения пациенты, особенно относящиеся к группе риска, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением, особенно в начале терапии и при изменении дозы препарата. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу при ухудшении состояния, суицидальном и необычном поведении, а также при появлении суицидальных мыслей.
Совместное применение с ингибиторами изофермента CYP1A2
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP1А2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) из-за возможности повышения концентрации агомелатина.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследований по изучению влияния препарата Вальдоксан® на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. Следует помнить о том, что головокружение и сонливость - частые побочные эффекты агомелатина.
Передозировка
Данные о передозировке агомелатина ограничены.
Симптомы: сонливость, боль в эпигастрии, беспокойство, слабость, тревога, ажитация, напряжение, головокружение, цианоз, недомогание. При приеме пациентом агомелатина в дозе 2450 мг состояние нормализовалось самостоятельно, без нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы или изменения лабораторных показателей.
Лечение: специфический антидот для агомелатина не известен. Проводят симптоматическое лечение и мониторинг в специализированных отделениях с последующим наблюдением.
Показания
— лечение большого депрессивного расстройства у взрослых.
Противопоказания
— печеночная недостаточность (например, цирроз или заболевание печени в активной фазе) или повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза относительно ВГН;
— одновременное применение сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин);
— детский возраст до 18 лет (из-за отсутствия достаточного опыта клинического применения). У детей и подростков на фоне приема других антидепрессантов суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессивность, конфликтное поведение, раздражение) отмечались чаще по сравнению с группой плацебо;
— непереносимость лактозы (лактазная недостаточность, галактоземия и синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы);
— повышенная чувствительность к агомелатину и/или любому из вспомогательных веществ препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при больших депрессивных эпизодах у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью; при одновременном назначении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин); пациентам с маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе, пациентам, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациентам, имевшим суицидальные намерения до начала терапии.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, употребляющим алкоголь в значительных количествах или принимающим препараты, способные вызвать нарушение функции печени.
Данные о применении агомелатина при беременности отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности).
Лекарственное взаимодействие
Потенциально возможное взаимодействие
Агомелатин на 90% метаболизируется в печени при участии изофермента CYP1А2 и на 10% - с помощью CYP2C9/19. Поэтому любые препараты, метаболизм которых зависит от этих изоферментов, могут повышать или уменьшать биодоступность агомелатина.
Флувоксамин, является сильным ингибитором изофермента CYP1A2 и умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и существенно замедляет метаболизм агомелатина, при этом концентрация агомелатина увеличивается примерно в 60 (12-412) раз. Поэтому одновременное применение агомелатина и сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин) противопоказано.
Одновременное назначение агомелатина и эстрогенов, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2, приводит к увеличению концентрации агомелатина в несколько раз. Хотя комбинированное применение агомелатина и эстрогенов не сопровождалось ухудшением профиля безопасности проводимой терапии, следует соблюдать осторожность при одновременном назначении агомелатина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) до накопления достаточного клинического опыта.
Рифампицин, как индуктор обоих изоферментов цитохрома P450, участвующих в метаболизме агомелатина, способен уменьшать биодоступность агомелатина. Показано, что курение, индуцируя изофермент CYP1A2, уменьшает биодоступность агомелатина, особенно у пациентов, злоупотребляющих курением (более 15 сигарет/день).
Вероятность действия агомелатина на другие лекарственные препараты
In vivo агомелатин не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Агомелатин не ингибирует изофермент CYP1A2 in vivo и другие изоферменты цитохрома Р450 in vitro. Поэтому агомелатин не влияет на концентрацию лекарственных средств, метаболизм которых связан с этими изоферментами.
Агомелатин не изменяет свободную концентрацию препаратов, которые в значительной степени связываются с белками плазмы и, в свою очередь, они не влияют на концентрацию агомелатина.
Выявлено отсутствие фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия агомелатина и препаратов, часто применяемых в целевой популяции пациентов: бензодиазепинов, препаратов лития, пароксетина, флуконазола и теофиллина.
Не рекомендуется применение агомелатина совместно с алкоголем.
Отсутствуют данные о применении агомелатина одновременно с электросудорожной терапией (ЭСТ). Поскольку в опытах на животных агомелатин не способствовал возникновению судорог, нежелательные последствия совместного использования агомелатина и ЭСТ представляются маловероятными
(2751)
Дозування
Препарат призначають внутрішньо. Вальдоксан® можна приймати незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи. Рекомендована доза - 25 мг (1 таб.) 1 раз/добу ввечері. При відсутності клінічної динаміки після двотижневого лікування доза може бути збільшена до 50 мг (2 таб.) 1 раз/добу ввечері. Рішення про збільшення дози слід приймати з урахуванням зростаючого ризику підвищення активності трансаміназ. Збільшувати дозу до 50 мг слід після оцінки користі і ризику для конкретного пацієнта та під суворим контро��єм печінкових проб. Рекомендується контролювати функцію печінки до початку терапії і періодично, через 3 тижні, через 6 тижнів (закінчення купирующей періоду терапії), 12 тижнів і 24 тижні (закінчення підтримує періоду терапії) після початку терапії, надалі згідно з клінічною ситуацією. При збільшенні дози слід контролювати функцію печінки з тією ж частотою, що і на початку застосування препарату. Лікарську терапію депресій слід проводити, принаймні, протягом 6 міс для повного припинення сі��птомов. У разі припинення лікування немає необхідності у поступовому зниженні дози. У випадку пропуску прийому чергової дози, під час наступного прийому Вальдоксан® приймають у звичайній дозі (не слід приймати пропущену дозу препарату). Для поліпшення контролю прийому препарату на блістері, що містить таблетки, надрукований календар. Ефективність і безпека агомелатина (у дозі 25-50 мг/добу) підтверджена у пацієнтів похилого віку (75 років) з депресією. У пацієнтів віком 75 років і старше немає підтверджених даних про наявність істотного ефекту. У зв'язку з цим Вальдоксан® не слід призначати пацієнтам цієї вікової групи. Корекції дози залежно від віку не потрібна.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою оранжево-жовтого кольору, довгасті, з зображенням логотипу фірми блакитного кольору на одній стороні.Склад
1 таб.
агомелатин 25 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 61.84 мг, магнію стеарат - 1.3 мг, крохмаль кукурудзяний - 26 мг, повідон-K30 - 9.1 мг, кремнію діоксид колоїдний - 0.26 мг, ка��боксиметилкрахмал натрію - 3.9 мг, стеаринова кислота - 2.6 мг.Фармакологічна дія
Антидепресант, агоніст мелатониновых m т1 - і МТ2-рецепторів і антагоніст серотонінових 5-НТ2с-рецепторів.
Агомелатин активний на валидированных моделях депресії (тест придбаної безпорадності, тест відчаю, хронічний стрес помірної вираженості), так само як і на моделях з десинхронизацией циркадних ритмів, а також в експериментальних ситуаціях тривоги і стресу. Показано, що агомелатин не впливає на захоплення моноамінів і не має срод��тва до ?-, ?-адренорецепторами, гістамінових рецепторів, холінорецепторами, допаминовым та бензодіазепіновими рецепторами.
Агомелатин посилює вивільнення допаміну та норадреналіну, особливо в області префронтальної кори мозку і не впливає на концентрацію позаклітинного серотоніну. В експериментальних дослідженнях на тварин із змодельованою десинхронизацией циркадних ритмів було показано, що агомелатин відновлює синхронізацію циркадних ритмів через стимуляцію мелатониновых рецепторів.
Агомелати�� сприяє відновленню нормальної структури сну, зниження температури тіла і виділення мелатоніну.
Показана ефективність короткострокового застосування агомелатина (терапія 6-8 тижнів) в дозах 25-50 мг у пацієнтів з великими депресивними епізодами.
Також показана ефективність застосування агомелатина у пацієнтів з більш тяжкими формами депресивного розладу (оцінка за шкалою Гамільтона ?25).
Агомелатин був також ефективний при початково високих рівнях тривоги, так само як і при поєднанні тривожних і розпуку��кових розладів.
Підтверджений підтримує антидепресивний ефект агомелатина (при тривалості дослідження 6 міс) у дозі 25-50 мг 1 раз/добу. Результати дослідження підтвердили противорецидивную ефективність агомелатина, яка оцінювалась з часу до настання рецидиву захворювання (р=0.0001). Частота розвитку рецидиву в групі пацієнтів, що приймали агомелатин, склала 22%, в групі плацебо - 47%.
Ефективність агомелатина була продемонстрована в 6 з 7 клінічних дослідженнях (перевага (2 дослідження) чи порівнянна ефективність (4 дослідження)) в гетерогенних популяцій дорослих пацієнтів з депресією в порівнянні з СІЗЗС/СИОЗСН (сертралін, эсциталопрам, флуоксетин, венлафаксин або дулоксетин). Антидепресивний ефект оцінювався за шкалою Гамільтона (17-пунктовая версія) або як первинна або вторинна кінцева точка.
Агомелатин не чинить негативного впливу на уважність і пам'ять, у пацієнтів з депресією агомелатин в дозі 25 мг збільшує тривалість фази повільного сну без зміни кількості і тривалості фази швидкого сну. Прийом агомелатина в дозі 25 мг також сприяє більш швидкому настанню сну зі зниженням ЧСС і поліпшення якості сну (починаючи з першого тижня лікування); при цьому загальмованості в денний час не відзначається.
На тлі прийому агомелатина відзначена тенденція до зниження частоти сексуальної дисфункції (вплив на збудження і оргазм).
Прийом агомелатина не впливає на ЧСС і АТ, не викликає сексуальних порушень, не викликає синдрому відміни (навіть при різкому припиненні ле��и) та синдрому звикання.
Ефективність агомелатина в дозі 25-50 мг 1 раз/добу підтверджена у пацієнтів похилого віку (75 років) з депресією в ході 8-тижневого клінічного дослідження. У пацієнтів віком 75 років і старше немає підтверджених даних про наявність істотного ефекту. Переносимість агомелатина у пацієнтів літнього віку порівнянна з такою у молодих.Фармакокінетика
Всмоктування
Після прийому всередину агомелатин швидко і добре (?80%) всмоктується з ШКТ. Cmax в плазмі досягається через 1-2 год після пріема. Абсолютна біодоступність після прийому терапевтичної дози низька (<5%); межиндивидуальная значна варіабельність. Біодоступність у жінок вище, ніж у чоловіків. Біодоступність збільшується на тлі прийому пероральних контрацептивів знижується на тлі куріння.
При призначенні препарату в терапевтичних дозах Cmax збільшувалася пропорційно дозі. При прийомі у високих дозах відмічалося більш виражений ефект "першого проходження" через печінку. Прийом їжі (як звичайної, так і з високим вмістом жирів) не впливав ні на біодоступність, ні на ступінь всмоктування. На тлі прийому їжі з високим вмістом жирів межиндивидуальная варіабельність показників збільшувалася.
Розподіл
Vd у рівноважному стані становив близько 35 л. Зв'язування з білками плазми - 95% незалежно від концентрації препарату, віку або наявності ниркової недостатності.
При печінковій недостатності зазначалося дворазове збільшення вільної фракції препарату.
Метаболізм
Після прийому всередину агомелатин піддається швидкому окислпостановою, в основному за рахунок CYP1A2 та СУР2С9. Ізофермент CYP2C19 також бере участь у метаболізмі агомелатина, проте його роль менш значима.
Основні метаболіти у вигляді гідроксильованого і деметилированного агомелатина неактивні, швидко зв'язуються і виводяться нирками.
Виведення
T1/2 з плазми становить від 1 до 2 ч. Виведення відбувається швидко. Метаболічний кліренс становить близько 1100 мл/хв. Виведення відбувається в основному нирками (80%) у вигляді метаболітів. Кількість незміненого препарату в сечі незначно. При неоднократн��м призначенні препарату кінетика не змінюється.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня при одноразовому прийомі агомелатина в дозі 25 мг фармакокінетичні параметри суттєво не змінювалися. Із-за обмеженого клінічного досвіду слід дотримуватися обережності при призначенні агомелатина пацієнтам з помірною і вираженою нирковою недостатністю.
При призначенні агомелатина в дозі 25 мг пацієнтам з слабко вираженою (клас А за шкалою Чайлд-П'ю) і розумеренной (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) хронічною печінковою недостатністю на фоні цирозу печінки було відзначено збільшення його концентрації в плазмі в 70 і 140 разів, відповідно, у порівнянні з добровольцями, порівнянними за статтю, віком і відношення до паління, але без печінкової недостатності.
При призначенні агомелатина в дозі 25 мг пацієнтам літнього віку (65 років і старше) було відзначено, що середня середня AUC і Cmax були в 4 рази і в 13 разів, відповідно, вище у пацієнтів віком 75 років і старше порівняно з пацієнтами молодше 75 років. Загальне число пацієнтів, які отримували препарат у дозі 50 мг, було занадто низьким, щоб робити якісь висновки. Корекції дози залежно від віку не потрібна.
Відсутні дані про расових відмінностей фармакокінетичних параметрівПобічні дії
У клінічних дослідженнях Вальдоксан® отримували більше 7900 пацієнтів з депресією. Побічні ефекти найчастіше були незначно або помірно виражені і спостерігалися в перші 2 тижні лікування. Найбільш часто відзначалися нудота та запаморочення. Зазначені побочны�� дії, як правило, були минущими і, в основному, не вимагали припинення лікування.
Частота побічних ефектів агомелатина наведена у вигляді наступної градації: дуже часто (?1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), рідко (?1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000), неуточненої частоти.
З боку ЦНС: часто - головний біль, запаморочення, сонливість, безсоння, мігрень; нечасто - парестезія, синдром "неспокійних ніг".
Психічні розлади: часто - тривога; нечасто - ажитація та пов'язані з н��ї симптоми*, такі як дратівливість і неспокій, агресивність*, кошмарні сновидіння*, незвичні сновидіння*; рідко - манія/гипомания* (зазначені симптоми можуть бути проявами основного захворювання), галюцинації*; неуточненої частоти - суїцидальні думки або суїцидальна поведінка.
З боку травної системи: часто - нудота, діарея, запор, біль у животі, блювота*.
З боку гепатобіліарної системи: часто - підвищення активності АЛТ та/або ACT (більш ніж у 3 рази порівняно з ВМН в 1.4% пацієнтів й індустріаль��тів на тлі прийому агомелатина в дозі 25 мг/добу та у 2.5% пацієнтів при прийомі агомелатина в дозі 50 мг/добу, порівняно з 0.6% на тлі плацебо в клінічних дослідженнях); рідко - гепатит, підвищення активності ГГТ* (більш ніж у 3 рази порівняно з ВМН), підвищення активності ЛФ* (більш ніж у 3 рази порівняно з ВМН), печінкова недостатність*(1), жовтяниця*.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: часто - пітливість; нечасто - екзема, шкірний свербіж*, кропив'янка*; рідко - еритематозний висип, набряк обличчя та набряк Квінке*.
З боку органа слуху: нечасто - шум у вухах.
З боку органа зору: нечасто - нечітке зір.
З боку кістково-м'язової системи: часто - біль у спині.
Інші: часто - стомлюваність.
Дані додаткових обстежень: рідко - збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.
* - оцінка частоти небажаних реакцій, виявлених за спонтанних повідомлень, проведена на підставі даних клінічних досліджень.
(1) Повідомлялося лише про кількох випадках з летальним походитьбудинок або трансплантацією печінки у пацієнтів з раніше містилися факторами ризику ураження печінки.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Моніторинг показників функції печінки
Повідомлялося про випадки ураження печінки, включаючи печінкову недостатність (наводили у виняткових випадках до летального результату або потребували трансплантації печінки у пацієнтів з раніше містилися факторами ризику ураження печінки), підвищення рівня печінкових ферментів більш ніж в 10 разів відносно ВМН, гепатит і жовтяницю у пацієнтів, ��ринимавших Вальдоксан®, у післяреєстраційному періоді. Більшість цих порушень виникало у перші місяці лікування. Характер ураження печінки представляється головним чином гепатоцелюлярний. Як правило, після припинення терапії рівні трансаміназ поверталися до нормальних значень.
Рекомендується контролювати функцію печінки до початку терапії і періодично, через 3 тижні, через 6 тижнів (закінчення купирующей періоду терапії), 12 тижнів і 24 тижні (закінчення підтримує періоду терапії) після початку терапії, і в надалі відповідно з клінічною ситуацією. При збільшенні дози слід контролювати функцію печінки з тією ж частотою, що і на початку застосування препарату.
При підвищенні активності трансаміназ у сироватці крові слід провести повторне дослідження протягом 48 год. Якщо активність трансаміназ більше ніж у 3 рази перевищує ВМН, прийом препарату слід припинити. В подальшому слід регулярно контролювати функціональний стан печінки до нормалізації активності трансаміназ.
При прояві симптомів і ознакков можливих порушень функції печінки (темна сеча, знебарвлений кал, жовтизна шкіри/очей, біль в правій верхній частині живота, нещодавно з'явилася постійна й незрозуміла стомлюваність) прийом Вальдоксана слід негайно припинити.
Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату Вальдоксан® пацієнтам з підвищеною активністю трансаміназ до початку терапії (вище ВМН, але не більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН).
Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату Вальдоксан® пацієнтам з факторами ризику розвитку порушень функції печінки, такими як ожиріння/надлишкова маса тіла/неалкогольний жировий гепатоз, цукровий діабет, вживання алкоголю в значних кількостях або прийом препаратів, здатних викликати порушення функції печінки.
Пацієнти літнього віку
Ефективність застосування препарату у пацієнтів похилого віку (75 років і старше) не встановлена. У зв'язку з цим не слід призначати Вальдоксан® пацієнтам цієї вікової групи.
Пацієнти літнього віку з деменцією
Не слід назначать Вальдоскан® для лікування великих депресивних епізодів у пацієнтів літнього віку з деменцією (через відсутність даних щодо ефективності та безпеки застосування препарату у даної групи пацієнтів).
Пацієнти з нирковою недостатністю
У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня значимої зміни фармакокінетичних параметрів не відзначалося. Однак досвід застосування препарату при великих депресивних епізодів у пацієнтів з помірною або вираженою нирковою недостатністю обмежений. При призна��нні препарату Вальдоксан® таким пацієнтам слід дотримуватися обережності.
Біполярні розлади/манія/гипомания
Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату Вальдоксан® у пацієнтів з біполярними розладами, маніакальними або гипоманиакальными епізодами в анамнезі. При появі симптомів манії слід припинити прийом препарату.
Суїцид/суїцидальна поведінка
При депресивному стані підвищений ризик суїцидальних думок, самоушкоджень та суїциду (подій, пов'язаних з суїцидом). Ризик зберігається до настання виразною ремісії. Пацієнти повинні перебувати під медичним спостереженням аж до поліпшення стану (після початку терапії може пройти кілька тижнів, перш ніж стан покращиться). Клінічний досвід свідчить, що ризик суїциду може збільшуватися на ранніх етапах настання ремісії.
Пацієнти, в анамнезі яких були події, пов'язані з суїцидом, а також пацієнти, що мали суїцидальні наміри до початку терапії, відносяться до групи ризику і під час проведення терапії должни перебувати під пильним медичним наглядом.
Результати мета-аналізу клінічних досліджень антидепресантів у пацієнтів з психічними розладами свідчать про підвищений ризик суїцидальної поведінки у пацієнтів віком до 25 років на тлі прийому антидепресантів порівняно з плацебо.
У період лікування пацієнти, особливо що відносяться до групи ризику, повинні перебувати під пильним медичним наглядом, особливо на початку терапії та при зміні дози препарату. Пацієнти (та особи, осуществляющи�� догляд за ними) повинні бути поінформовані про необхідність негайного звернення до лікаря при погіршенні стану, суицидальном і незвичайну поведінку, а також при появі суїцидальних думок.
Спільне застосування з інгібіторами ізоферменту CYP1A2
Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні агомелатина з помірними інгібіторами ізоферменту CYP1A2 (такими як пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) через можливість підвищення концентрації агомелатина.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту�� і керуванню механізмами
Досліджень з вивчення впливу препарату Вальдоксан® на здатність керувати автомобілем і іншими механізмами не проводилось. Слід пам'ятати про те, що запаморочення і сонливість - часті побічні ефекти агомелатина.
Передозування
Дані про передозування агомелатина обмежені.
Симптоми: сонливість, біль в епігастрії, неспокій, слабкість, тривога, ажитація, напруга, запаморочення, ціаноз, нездужання. При прийомі пацієнтом агомелатина в дозі 2450 мг але станрмализовалось самостійно, без порушень з боку серцево-судинної системи або зміни лабораторних показників.
Лікування: специфічний антидот для агомелатина не відомий. Проводять симптоматичне лікування та моніторинг у спеціалізованих відділеннях з подальшим наглядом.Свідчення
— лікування великого депресивного розладу у дорослих.Протипоказання
— печінкова недостатність (наприклад, цироз або захворювання печінки в активній фазі) або підвищення рівня трансаміназ більш ніж у 3 рази відносно��єльне ВМН;
— одночасне застосування сильних інгібіторів ізоферменту CYP1A2 (таких як флувоксамін, ципрофлоксацин);
— дитячий вік до 18 років (через відсутність достатнього досвіду клінічного застосування). У дітей та підлітків на тлі прийому інших антидепресантів суїцидальна поведінка (спроби самогубства та суїцидальні думки) та ворожість (переважно агресивність, конфліктне поведінка, роздратування) відзначалися частіше у порівнянні з групою плацебо;
— непереносимість лактози (лактазна недостатність, галактоземія та синдром мальабсорбції глюкози/галактози);
— підвищена чутливість до агомелатину та/або будь-якої з допоміжних речовин препарату.
З обережністю слід призначати препарат при великих депресивних епізодів у пацієнтів з помірною і вираженою нирковою недостатністю; при одночасному призначенні агомелатина з помірними інгібіторами ізоферменту CYP1A2 (такими як пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин); пацієнтам з маніакальними або гипоманиакальными епізод��мі в анамнезі, пацієнтам, в анамнезі яких були події, пов'язані з суїцидом, а також пацієнтам, які мали суїцидальні наміри до початку терапії.
Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтам, які вживають алкоголь у значних кількостях або приймають препарати, здатні викликати порушення функції печінки.
Дані про застосування агомелатина при вагітності відсутні або обмежені (менше 300 наслідків вагітності).Лікарська взаємодія
Потенційно можливе взаимодействие
Агомелатин на 90% метаболізується в печінці за участю ізоферменту CYP1A2 і на 10% - з допомогою CYP2C9/19. Тому будь-які препарати, метаболізм яких залежить від цих ізоферментів, можуть підвищувати або зменшувати біодоступність агомелатина.
Флувоксамін є потужним інгібітором ізоферменту CYP1A2 і помірним інгібітором ізоферменту CYP2C9 та істотно уповільнює метаболізм агомелатина, при цьому концентрація агомелатина збільшується приблизно в 60 (12-412) разів. Тому одночасне застосування агомелатина і сильних інгібіторів изофермента CYP1A2 (таких як флувоксамін, ципрофлоксацин) протипоказано.
Одночасне призначення агомелатина і естрогенів, які є помірними інгібіторами ізоферменту CYP1A2, призводить до збільшення концентрації агомелатина в кілька разів. Хоча комбіноване застосування агомелатина і естрогенів не супроводжувалося погіршенням профілю безпеки проведеної терапії, слід дотримуватися обережності при одночасному призначенні агомелатина з іншими помірними інгібіторами ізоферменту CYP1A2 (такими як пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) до накопичення достатнього клінічного досвіду.
Рифампіцин, як індуктор обох ізоферментів цитохрому P450, що беруть участь у метаболізмі агомелатина, здатний зменшувати біодоступність агомелатина. Показано, що куріння, індукує ізофермент CYP1A2, зменшує біодоступність агомелатина, особливо у пацієнтів, що зловживають курінням (більше 15 сигарет/день).
Ймовірність дії агомелатина на інші лікарські препарати
In vivo агомелатин не індукує ізоферменти цитохрому Р450. Агомелатин не інгібує ізофермент CYP1A2 in vivo та інші ізоферменти цитохрому Р450 in vitro. Тому агомелатин не впливає на концентрацію лікарських засобів, метаболізм яких пов'язаний з цими ізоферментами.
Агомелатин не змінює вільну концентрацію препаратів, які значною мірою зв'язуються з білками плазми і, в свою чергу, вони не впливають на концентрацію агомелатина.
Виявлено відсутність фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодії агомелатина і препаратів, які часто застосовуються в цільової популяції пацієнтів: бензодиазепінів, препаратів літію, пароксетину, флуконазолу та теофіліну.
Не рекомендується застосування агомелатина спільно з алкоголем.
Відсутні дані про застосування агомелатина одночасно з електросудомної терапії (ЕСТ). Оскільки в дослідах на тваринах агомелатин не сприяв виникненню судом, небажані наслідки спільного використання агомелатина і ЕСТ видаються малоймовірними
