Дозировка
Препарат Валацикловир Канон следует принимать независимо от приема пищи, таблетки следует запивать водой. Лечение опоясывающего герпеса Взрослые Валацикловир назначается в дозе 1 г 3 раза в сутки в течение 7 дней. Лечение инфекций, вызванных ВПГ Взрослые Валацикловир назначается в дозе 500 мг 2 раза в сутки. В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. В более тяжелых первичных случаях лечение следует начинать, как можно раньше, а его продолжительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней. При рецидивах ВПГ идеальным считается назначение валацикловира в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания. В качестве альтернативы для лечения лабиального герпеса (губной лихорадки) эффективно назначение валацикловира в дозе 2 г два раза в сутки. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 часов (но не раньше, чем через 6 часов) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 дня, поскольку это, как было показано, не дает дополнительных клинических преимуществ. Теарпия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов губной лихорадки (то есть пощипывание, зуд, жжение). Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ Взрослые У пациентов с сохраненным иммунитетом валацикловир назначается в дозе 500 мг один раз в сутки. У пациентов с очень частыми рецидивами (10 и более в год) дополнительного эффекта можно добиться при назначении валацикловира в суточной дозе 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Для взрослых пациентов с иммунодефицитами рекомендованная доза валацикловира составляет 500 мг 2 раза в сутки. Продолжительность лечения 4-12 месяцев. Профилактика инфицирования генитальным герпесом здорового партнера Инфицированным гетеросексуальным взрослым с сохраненным иммунитетом и с числом обострений до 9 в год, валацикловир следует принимать по 500 мг 1 раз в сутки в течение года и более, каждый день при регулярной половой жизни, при нерегулярных половых контактах прием валацикловира необходимо начинать за 3 дня до предполагаемого полового контакта. Данных о профилактике в других популяциях больных не существует. Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации Дозы для взрослых и подростков (с 12 лет) Рекомендуется назначать валацикловир в дозе 2 г 4 раза в сутки, как можно раньше после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина. Продолжительность лечения составляет 90 дней, но у больных с высоким риском, лечение может быть более длительным. Особые группы пациентов: Пациенты с нарушением функции почек Лечение опоясывающего лишая и инфекций, вызываемых HSV, профилактика (супрессия) и снижение инфицирования здорового партнера. У таких пациентов необходимо поддерживать адекватную гидратацию. Дозу препарата Валацикловир Канон рекомендуется уменьшать у пациентов со значительным снижением функции почек (см. дозы при почечной недостаточности в таблице). Терапевтические показания Клиренс креатинина мл/мни Доза валацикловира Опоясывающий герпес 15-30 менее 15 1 г 2 раза в сутки 1 г 1 раз в сутки Простой герпес (лечение) менее 15 500 мг 1 раз в сутки Лабиальный герпес (лечение) (2 г в 2 приема в течение 1 дня) 31-49 15-30 менее 15 1 г дважды в течение 1 суток 500 мг дважды в течение 1 суток 500 мг однократно Простой герпес профилактика (супрессия): - пациенты с сохраненным иммунитетом - пациенты со сниженным иммунитетом менее 15 250 мг 1 раз в сутки 500 мг 1 раз в сутки Снижение инфицирования генитальным герпесом менее 15 250 мг 1 раз в сутки Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется применять препарат Валацикловир Канон сразу после окончания сеанса гемодиализа в такой же дозе, как пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. Профилактика ЦМВ-инфекций после трансплантации. Режим назначения препарата Валацикловир Канон у больных с нарушением функции почек должен устанавливаться в соответствии с таблицей, приведенной ниже. Клиренс креатинина мл/мин Доза валацикловира 75 и более от 50 до 74 включительно от 25 до 49 включительно от 10 до 24 включительно менее 10 или диализ 2 г 4 раза в сутки 1,5 г 4 раза в сутки 1,5 г 3 раза в сутки 1,5 г 2 раза в сутки 1,5 г 1 раз в сутки У пациентов находящихся на гемодиализе, валацикловир следует назначать после окончания сеанса гемодиализа. Необходимо часто определять клиренс креатинина, особенно в периоды, когда функция почек быстро меняется, например, сразу после трансплантации или приживления трансплантата, при этом доза препарата Валацикловир Канон корректируется в соответствии с показателями клиренса креатинина. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов со слабо и умеренно выраженным циррозом печени (синтетическая функция печени сохранена) корректировки дозы препарата Валацикловир Канон не требуется. Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым циррозом печени (с нарушением синтетической функции печени и наличием шунтов между портальной системой и общим сосудистым руслом) также не свидетельствуют о необходимости корректировать дозу валацикловира, однако, опыт его клинического применения при данной патологии ограничен. Дети в возрасте до 12 лет Нет данных о применении валацикловира у детей. Пациенты пожилого возраста Корректировки дозы не требуется, за исключением значительного нарушения функции почек. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.
Лекарственная форма
Овальные двояковыпуклые таблетки с риской, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро почти белого цвета.
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
активное вещество: валацикловира гидрохлорид (в виде моногидрата) в пересчете на валацикловир 500 мг;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 56,8 мг, кремния диоксид коллоидный (Аэросил) 2 мг, кроскармеллоза натрия 29 мг, магния стеарат 4 мг, целлюлоза микрокристаллическая 72 мг;
состав пленочной оболочки: Опадрай II белый 22 мг, в том числе: поливиниловый спирт 10,32 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 5,19 мг, тальк 3,83 мг, титана диоксид 2,66 мг.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
В организме человека валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир, под воздействием фермента валацикловиргидролазы. Ацикловир обладает in vitro специфической ингибирующей активностью против вирусов: вирус простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса (ВЗВ - варицелла зостер вирус), Цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирус герпеса человека 6-го типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловира. Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус специфических ферментов. Для ВПГ, ВЗВ, ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у цитомегаловируса и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в огромной степени объясняет его селективность.
Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловир трифосфат нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
У пациентов с сохраненным иммунитетом к ВПГ и ВЗВ с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.
Резистентность обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.
Фармакокинетика
Общие сведения.
После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При участии фермента печени валацикловиргидралазы быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин. После однократного приема валацикловира в дозе 250-2000 мг средняя максимальная концентрация ацикловира в плазме у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет 10-37 мкмоль (2.2 – 8.3 мкг/мл), а медиана времени достижения этой концентрации 1-2 часа. При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира равна 54% и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация валацикловира в плазме составляет лишь 4% от концентрации ацикловира, среднее время достижения максимальной концентрации – 30-100 минут после приема дозы, предел количественного определения валацикловира в плазме достигается через 3 часа либо раньше. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после приема внутрь.
Распределение
Степень связывания валацикловира с белками плазмы очень низка (всего 15 %).
Выведение
У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения ацикловира из плазмы после приема валацикловира составляет около 3 часов. Валацикловир выводится из организма с мочой преимущественно в виде ацикловира (более 80 % дозы) и метаболита ацикловира 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде элиминируется менее 1 % препарата.
Особые группы пациентов
У пациентов с конечной стадией почечной недостаточности средний период полувыведения составляет около 14 часов.
Характеристики пациентов:
Фармакокинетика валацикловира и ацикловира в значительной степени не нарушается у пациентов, инфицированных вирусами ВПГ и ВЗВ. На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель «площадь под кривой «концентрация-время»» (AUC) после приема 1000 мг валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1200 мг в сутки.
Прием валацикловира в дозе 1000 мг или 2000 мг не нарушает диспозицию и фармакокинетические показатели валацикловира у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми лицами.
У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, пик концентрации ацикловира равен или превосходит таковой у здоровых добровольцев, получающих такую же дозу препарата, а суточные показатели площади под фармакокинетической кривой у них значительно выше.
Побочные действия
Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основным системам и органам и по частоте возникновения.
Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:
очень частые - ?1/10 назначений (>10%)
частые - от ?1/100 до < 1/10 назначений (>1% и <10%)
нечастые - от ?1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%)
редкие - от ?1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%)
очень редкие - <1/10000 назначений (<0.01%)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения. В основном лейкопения была отмечена у больных со сниженным иммунитетом.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Очень редко: анафилаксия.
Нарушения психики:
Редко: галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль.
Редко: головокружение, угнетение сознания, снижение умственных способностей.
Очень редко: возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто: одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: тошнота.
Редко: дискомфорт в животе, рвота, диарея.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень редко: обратимые нарушения функциональных печеночных тестов, которые иногда расценивают как проявления гепатита.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто: высыпания, включая проявления фоточувствительности.
Редко: зуд.
Очень редко: крапивница, ангионевротический отек.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Редко: нарушения функции почек.
Очень редко: острая почечная недостаточность, почечная колика. Почечная колика может быть связана с нарушением функции почек.
Прочие:
У больных с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у пациентов с далеко зашедшей стадией СПИД’а, получающих высокие дозы валацикловира (8 г ежедневно) в течение длительного периода времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же заболеваниями, но не получающих валацикловир.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Степень гидратации организма
У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, необходимо обеспечить адекватное восполнение жидкости.
Применение при почечной недостаточности
Доза валацикловира должна корректироваться в зависимости от степени нарушения функции почек.
Пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития неврологических осложнений. Как правило, эти реакции носят обратимый характер после отмены препарата.
Применение более высоких доз валацикловира при печеночной недостаточности и трансплантации печени
Нет данных о применении валацикловира в более высоких дозах (4 г в сутки и более) у больных с заболеванием печени, поэтому высокие дозы валацикловира им должны назначаться с осторожностью. Специальные исследования по изучению действия валацикловира при пересадке печени не проводились. Однако было показано, что профилактическое внутривенное назначение ацикловира в высоких дозах редуцирует ЦМВ-инфекцию.
Применение при генитальном герпесе
Супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает его полностью и не приводит к полному излечению. Терапия валацикловиром рекомендуется в сочетании с безопасным сексом.
Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами:
Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций валацикловира при оценке способности пациента управлять автомобилем или движущимися механизмами.
Передозировка:
Симптомы и признаки
Острая почечная недостаточность и неврологические нарушения, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, угнетение сознания и кому, а также тошнота и рвота наблюдались у пациентов, получивших дозы валацикловира, превышающие рекомендованные. Подобные состояния чаще отмечались у пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста, получивших повторные, превышающие рекомендованные дозы валацикловира, вследствие несоблюдения режима дозирования.
Ведение
Больные должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков токсического действия. Гемодиализ значительно усиливает удаление ацикловира из крови и может считаться методом выбора при ведении пациентов с передозировкой валацикловира.
Показания
Взрослые:
Лечение опоясывающего лишая (Herpes zoster) (препарат способствует купированию болевого синдрома, уменьшает его продолжительность и процент больных с болями, вызванными опоясывающим лишаем, включая острую и постгерпетическую невралгию).
Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса (ВПГ), включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis).
Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая генитальный герпес. Профилактика передачи генерального герпеса здоровому партнеру при приеме в качестве супрессивной терапии в сочетании с безопасным сексом.
Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет и старше:
Профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции, а также реакции острого отторжения трансплантата (у пациентов с трансплантатами почек).
Профилактика оппортунистических инфекций и других герпесвирусных инфекций (ВПГ, ВЗВ) после трансплантации органов.
Противопоказания
Гиперчувствительность к валацикловиру, ацикловиру и любому вспомогательному ингредиенту, входящему в состав препарата.
Клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции с содержанием CD4+ лимфоцитов менее 100/мкл.
Детский возраст (до 12 лет с целью профилактики цитомегаловирусной инфекции), до 18 лет – по остальным показаниям).
С осторожностью:
Валацикловир следует с осторожностью применять в следующих ситуациях:
почечная и печеночная недостаточность
пожилой возраст
гипогидратация
клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции
одновременный прием нефротоксичных лекарственных средств
беременность и период лактация
Применение при беременности и в период лактации:
Беременность.
Данных о применении валацикловира при беременности недостаточно. Валацикловир следует применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза превосходит потенциальный риск.
Данные регистрационных записей об исходе беременности у женщин, принимавших валацикловир, не показали увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией. Поскольку в регистр включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир во время беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности валацикловира при беременности сделать нельзя.
Лактация.
Ацикловир, основной метаболит валацикловира, экскретируется грудным молоком. После назначения валацикловира в дозе 500 мг внутрь максимальная концентрация ацикловира (Cmax) в грудном молоке в 0,5 – 2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме матери. Отношение AUC ацикловира, находящегося в грудном молоке, к AUC ацикловира плазмы матери колебалось от 1,4 до 2,6 (среднее значение 2,2). Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира в дозе 500 мг 2 раза в сутки ребенок подвергнется такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/сутки. Период полувыведения ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови. Валацикловир в неизменном виде не определялся в плазме матери, грудном молоке, или моче ребенка.
Валацикловир следует назначать с осторожностью кормящим женщинам. Однако в/в введение ацикловира в дозе 30 мг/кг/день используется у новорожденных для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса.
Лекарственное взаимодействие
Клинически значимые взаимодействия не установлены. Ацикловир выводится почками в основном в неизмененном виде, активно секретируясь в почечные канальца. После назначения 1 г валацикловира, циметидин и пробенецид, блокируя канальцевую секрецию, повышают AUC ацикловира и снижают его почечный клиренс. Однако эта доза валацикловира не требует никакой коррекции из-за широкого терапевтического индекса ацикловира.
Необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения валацикловира в более высоких дозах (4 г в сутки и более) и лекарственных препаратов, которые конкурируют с ацикловиром за путь элиминации, так как существует потенциальная угроза повышения в плазме уровня одного или обоих препаратов или их метаболитов. Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила, иммуносупрессивного препарата, применяемого при трансплантации, при одновременном применении этих препаратов. Необходимо также соблюдать осторожность (наблюдать за изменением функции почек) при сочетании валацикловира в более высоких дозах (4 г в день и больше) с препаратами, которые оказывают влияние на другие функции почек (например циклоспорин, такролимус).
(4674)
Дозування
Препарат Валацикловір Канон слід приймати незалежно від прийому їжі, таблетки слід запивати водою. Лікування оперізувального герпесу Дорослі Валацикловір призначається в дозі 1 г 3 рази на добу протягом 7 днів. Лікування інфекцій, викликаних ВПГ Дорослі Валацикловір призначається в дозі 500 мг 2 рази на добу. У разі рецидивів лікування повинно тривати 3 або 5 днів. У більш тяжких первинних випадках лікування слід починати якомога раніше, а його тривалість повинна бути збільшена з 5 до 10 днів. При рецидивах ВПГ і��еальным вважається призначення валацикловіру у продромальному періоді або одразу ж після появи перших симптомів захворювання. В якості альтернативи для лікування лабіального герпесу (губної лихоманки) ефективно призначення валацикловіру в дозі 2 г два рази на добу. Друга доза повинна бути прийнята приблизно через 12 годин (але не раніше, ніж через 6 годин) після прийому першої дози. При використанні такого режиму дозування тривалість лікування не повинна перевищувати 1 дня, оскільки це, як було показано, не дає додаткових клинических переваг. Теарпия повинна бути почата при появі ранніх симптомів губної лихоманки (тобто пощипування, свербіж, печіння). Профілактика (супресія) рецидивів інфекцій, викликаних ВПГ Дорослі У пацієнтів зі збереженим імунітетом валацикловір призначається в дозі 500 мг один раз на добу. У пацієнтів з дуже частими рецидивами (10 і більше на рік) додаткового ефекту можна досягти при призначенні валацикловіру у добовій дозі 500 мг, розділеної на 2 прийоми (по 250 мг 2 рази на добу). Для дорослих пацієнтів з імунодефіцитами рекомендованная доза валацикловіру становить 500 мг 2 рази на добу. Тривалість лікування-4-12 місяців. Профілактика інфікування генітальним герпесом здорового партнера Інфікованим дорослим гетеросексуальним з збереженим імунітетом і з числом загострень до 9 в рік, валацикловір слід приймати по 500 мг 1 раз на добу протягом року і більше, кожен день при регулярного статевого життя, при нерегулярних статевих контактах прийом валацикловіру необхідно починати за 3 дні до передбачуваного статевого контакту. Даних про профілактику в інших популяціях хворих не існує. Профілактика ЦМВ-інфекції після трансплантації Дози для дорослих та підлітків (з 12 років) Рекомендується призначати валацикловір в дозі 2 г 4 рази на добу якомога раніше після трансплантації. Дозу слід знижувати залежно від кліренсу креатиніну. Тривалість лікування становить 90 днів, але у хворих з високим ризиком, лікування може бути більш тривалим. Особливі групи пацієнтів: Пацієнти з порушенням функції нирок Лікування оперізувального лишаю та інфекцій, які викликаються HSV, профілактика (с��прессия) і зниження інфікування здорового партнера. У таких пацієнтів необхідно підтримувати адекватну гідратацію. Дозу препарату Валацикловір Канон рекомендується зменшувати у пацієнтів зі значним зниженням функції нирок (див. дози при нирковій недостатності у таблиці). Терапевтичні показання Кліренс креатиніну, мл/мні Доза валацикловіру Оперізувальний герпес 15-30 менше 15 1 г 2 рази на добу 1 г 1 раз на добу, Простий герпес (лікування) менше 15 500 мг 1 раз на добу Лабіальний герпес (лікування) (2 г в 2 прийоми протягом 1 дня) 31-49 15-30 менше 15 1 г двічі протягом 1 доби 500 мг двічі протягом 1 доби 500 мг одноразово Простий герпес профілактика (супресія): - пацієнти із збереженим імунітетом - пацієнти зі зниженим імунітетом менше 15 250 мг 1 раз на добу 500 мг 1 раз на добу Зниження інфікування генітальним герпесом менше 15 250 мг 1 раз на добу Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, рекомендується застосовувати препарат Валацикловір Канон відразу після закінчення сеансу гемодіалізу у такій же дозі, а пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв. Проф��лактика ЦМВ-інфекцій після трансплантації. Режим призначення препарату Валацикловір Канон у хворих з порушенням функції нирок повинен встановлюватися відповідно до таблиці, наведеної нижче. Кліренс креатиніну, мл/хв Доза валацикловіру 75 і більше від 50 до 74 включно від 25 до 49 включно від 10 до 24 включно менше 10 або діаліз 2 г 4 рази на добу 1,5 г 4 рази на добу 1,5 г 3 рази на добу 1,5 г 2 рази на добу 1,5 г 1 раз на добу у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, слід призначати валацикловір після закінчення сеансу гемодиализа. Необхідно часто визначати кліренс креатиніну, особливо в періоди, коли функція нирок швидко змінюється, наприклад, відразу після трансплантації або приживлення трансплантата, при цьому доза препарату Валацикловір Канон коригується у відповідності з показниками кліренсу креатиніну. Пацієнти з порушенням функції печінки У пацієнтів зі слабко і помірно вираженим цирозом печінки (синтетична функція печінки збережена) коригування дози препарату Валацикловір Канон не потрібно. Фармакокінетичні дані у пацієнтів з тяжким ��иррозом печінки (з порушенням синтетичної функції печінки та наявністю шунтів між портальною системою і загальним судинним руслом) також не свідчать про необхідність коригувати дозу валацикловіру, проте, досвід його клінічного застосування при даній патології обмежений. Діти віком до 12 років Немає даних про застосування валацикловіру у дітей. Пацієнти літнього віку Коригування дози не потрібна, за винятком значного порушення функції нирок. Необхідно підтримувати адекватний водно-електролітний баланс.
Лекарственная форма
Овальні двоопуклі таблетки з рискою, вкриті плівковою оболонкою білого або майже білого кольору. На поперечному розрізі ядро майже білого кольору.Склад
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить:
активна речовина: валацикловіру гідрохлориду (у вигляді моногідрату) у перерахуванні на валацикловір 500 мг;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний 56,8 мг, кремнію діоксид колоїдний (Аеросил) 2 мг, натрію кроскармелоза 29 мг, магнію стеарат 4 мг, целюлоза мікрокристалічна 72 мг;
склад пленочной оболонки: Опадрай ІІ білий 22 мг, у тому числі: полівініловий спирт 10,32 мг, макрогол (поліетиленгліколь) 5,19 мг, тальк 3,83 мг, титану діоксид 2,66 мг.Фармакологічна дія
Фармакодинаміка
В організмі людини валацикловір швидко і повністю перетворюється в ацикловір, під впливом ферменту валацикловіргідролази. Ацикловір має in vitro специфічної інгібуючої активністю проти вірусів: вірус простого герпесу (ВПГ) 1-го і 2-го типів, вірус вітряної віспи та оперізувального герпесу (ВЗВ - вірус варіцелла зостер), Цитомегаловірус (ЦМВ), вірус Епштейна-Барр (ВЕБ), вірус герпесу людини 6-го типу. Ацикловір інгібує синтез вірусної ДНК одразу після фосфорилування і перетворення в активну форму трифосфат ацикловіру. Перша стадія фосфорилювання вимагає активності вірус специфічних ферментів. Для ВПГ, ВЗВ, ВЕБ таким ферментом є вірусна тимідинкіназа, яка присутня в уражених вірусом клітинах. Часткова селективність фосфорилування зберігається у цитомегаловірусу та опосередковується через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активація ацикловіра специфічним вірусним ферментом значною мірою пояснює його селективність.
Процес фосфорилування ацикловіру (перетворення з моно - в трифосфат) завершується клітинними киназами. Ацикловір трифосфат нуклеозиду, вбудовується у вірусну ДНК, що призводить до облігатного розриву ланцюга, припинення синтезу ДНК і отже до блокування реплікації вірусу.
У пацієнтів зі збереженим імунітетом до ВПГ і ВЗВ зі зниженою чутливістю до валацикловіру зустрічаються вкрай рідко, але іноді можуть бути виявлені у пацієнтів з тяжким порушенням імунітету, наприклад, з трансплантатом кісткового мозку, які отримують хіміотерапію з приводу злоякісних новоутворень та ВІЛ-інфікованих.
Резистентність зазвичай зумовлена дефіцитом тимідинкінази, що призводить до надмірного розповсюдження вірусу в організмі хазяїна. Іноді зниження чутливості до ацикловіру зумовлена появою штамів вірусу з порушенням структури вірусної тимідинкінази або ДНК-полімерази. Вірулентність цих різновидів вірусу нагадує таку у його ді��ого штаму.Фармакокінетика
Загальні відомості.
Після прийому внутрішньо валацикловір добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту. При участі ферменту печінки валацикловиргидралазы швидко та майже повністю перетворюється в ацикловір і валін. Після одноразового прийому валацикловіру в дозі 250-2000 мг середня максимальна концентрація ацикловіру в плазмі у здорових добровольців з нормальною функцією нирок становить 10-37 мкмоль (2.2 – 8.3 мкг/мл), а медіана часу досягнення цієї концентрації 1-2 години. При прийомі валацикловіру в дозі від 1000 мг біодоступність ацикловіру дорівнює 54% і не залежить від прийому їжі. Максимальна концентрація валацикловіру в плазмі становить лише 4% від концентрації ацикловіру, середній час досягнення максимальної концентрації – 30-100 хвилин після прийому дози, межа кількісного визначення валацикловіру в плазмі досягається через 3 години. Валацикловір і ацикловір мають аналогічні фармакокінетичні параметри після прийому всередину.
Розподіл
Ступінь зв'язування валацикловіру з білками плазми дуже низька (15 %). r />
Виведення
У пацієнтів з нормальною функцією нирок період напіввиведення ацикловіру з плазми після прийому валацикловіру становить близько 3 годин. Валацикловір виводиться з організму з сечею переважно у вигляді ацикловіру (більше 80 % дози) та метаболіту ацикловіру 9-карбоксиметоксиметилгуаніну, у незміненому вигляді виводиться менше 1 % препарату.
Особливі групи пацієнтів
У пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності середній період напіввиведення становить близько 14 годин.
Характеристики па��иентов:
Фармакокінетика валацикловіру та ацикловіру в значній мірі не порушується у пацієнтів, інфікованих вірусами ВПГ і ВЗВ. На пізніх термінах вагітності стійкий добовий показник «площа під кривою «концентрація-час (AUC) після прийому 1000 мг валацикловіру був більше приблизно у 2 рази, ніж такої при прийомі ацикловіру в дозі 1200 мг на добу.
Прийом валацикловіру в дозі 1000 мг або 2000 мг не порушує диспозицію і фармакокінетичні показники валацикловіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів у порівнянні зі здоровими особами.
У реципієнтів трансплантатів органів, які отримували валацикловір в дозі 2000 мг 4 рази на добу пік концентрації ацикловіру дорівнює або перевищує такий у здорових добровольців, які отримували таку ж дозу препарату, а добові показники площі під фармакокінетичною кривою у них значно вище.Побічні дії
Небажані реакції, перелічені нижче у відповідності з класифікацією по основних систем і органів та за частотою виникнення.
Класифікація ВООЗ частоти розвитку побічних ефектів:
дуже часті - ?1/10 призначень (>10%)
часті - від ?1/100 до < 1/10 призначень (>1% та <10%)
нечасті - від ?1/1000 до <1/100 призначень (>0.1% та <1%)
рідкісні - від ?1/10000 до <1/1000 призначень (>0.01% та <0.1%)
дуже поодинокі - <1/10000 призначень (<0.01%)
Порушення з боку крові та лімфатичної системи:
Дуже рідко: лейкопенія, тромбоцитопенія. В основному лейкопенія була відзначена у хворих зі зниженим імунітетом.
Порушення з боку імунної системи:
Дуже рідко: анафілаксія.
Порушення психіки:
Рідко: галюцинації.
Порушення з боку нервової системи:
Часто: головний біль.
Рідко: запаморочення, пригнічення свідомості, зниження розумових здібностей.
Дуже рідко: збудження, тремор, атаксія, дизартрія, психотичні симптоми, судоми, енцефалопатія, кома.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:
Нечасто: задишка.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту:
Часто: нудота.
��їдко: дискомфорт у животі, блювання, діарея.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів:
Дуже рідко: зворотні порушення функціональних печінкових тестів, які іноді розцінюють як прояви гепатиту.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин:
Нечасто: висипання, включаючи прояви фоточутливості.
Рідко: свербіж.
Дуже рідко: кропив'янка, ангіоневротичний набряк.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів:
Рідко: порушення функції нирок.
Дуже рідко��: гостра ниркова недостатність, ниркова коліка. Ниркова колька може бути пов'язана з порушенням функції нирок.
Інші:
У хворих з тяжкими порушеннями імунітету, особливо у пацієнтів з далеко зайшла стадією снід'ом, які отримують високі дози валацикловіру (8 г щоденно) протягом тривалого періоду часу, спостерігалися випадки ниркової недостатності, микроангиопатической гемолітичну анемію та тромбоцитопенію (інколи у комбінації). Подібні ускладнення були помічені у пацієнтів з такими ж захворюваннями, але не залучающих валацикловір.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Ступінь гідратації організму
У пацієнтів з ризиком дегідратації, особливо у пацієнтів літнього віку, необхідно забезпечити адекватне заповнення рідини.
Застосування при нирковій недостатності
Доза валацикловіру повинна коригуватися залежно від ступеня порушення функції нирок.
Пацієнти з нирковою недостатністю мають підвищений ризик розвитку неврологічних ускладнень. Як правило, ці реакції носять звернімоий характер після відміни препарату.
Застосування більш високих доз валацикловіру при печінковій недостатності та трансплантації печінки
Немає даних про застосування валацикловіру у високих дозах (4 г на добу і більше) у хворих із захворюванням печінки, тому високі дози валацикловіру їм повинні призначатися з обережністю. Спеціальні дослідження по вивченню дії валацикловіру при трансплантації печінки не проводились. Проте було показано, що профілактичне внутрішньовенне призначення ацикловіру у високих дозах редуцируе�� ЦМВ-інфекцію.
Застосування при генітальному герпесі
Супресивна терапія валацикловіром зменшує ризик передачі генітального герпесу, але не виключає його повністю і не призводить до повного виліковування. Терапія валацикловіром рекомендується у комбінації з безпечним сексом.
Вплив на здатність керування транспортними засобами та механізмами:
Необхідно враховувати клінічний стан пацієнта та профіль побічних реакцій валацикловіру при оцінці здатності пацієнта керувати автомобілем або рухомими моханізм.
Передозування:
Симптоми і ознаки
Гостра ниркова недостатність та неврологічні порушення, включаючи сплутаність свідомості, галюцинації, ажіотаж, пригнічення свідомості і кому, а також нудота і блювання спостерігалися у пацієнтів, які отримали дози валацикловіру, що перевищують рекомендовані. Подібні стани частіше відзначалися у пацієнтів з порушенням функції нирок та пацієнтів літнього віку, які отримали повторні, що перевищують рекомендовані дози валацикловіру, внаслідок недотримання режиму дозировани��.
Ведення
Хворі повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак токсичної дії. Гемодіаліз значно посилює видалення ацикловіру з крові і може вважатися методом вибору при веденні пацієнтів з передозуванням валацикловіру.Свідчення
Дорослі:
Лікування оперізувального лишаю (Herpes zoster) (препарат сприяє купіруванню больового синдрому, зменшує його тривалість і відсоток хворих з болями, викликаними оперізувальний лишай, включаючи гостру та постгерпетическую невралгію).r />
Лікування інфекцій шкіри та слизових оболонок, спричинених вірусом простого герпесу (ВПГ), включаючи вперше виявлений і рецидивуючий генітальний герпес (Herpes genitalis), а також лабіальний герпес (Herpes labialis).
Профілактика (супресія) рецидивів інфекцій шкіри та слизових оболонок, спричинених ВПГ, включаючи генітальний герпес. Профілактика передачі генерального герпесу здоровому партнеру при прийомі в якості супресивної терапії у комбінації з безпечним сексом.
Дорослі і підлітки у віці від 12 років і старше:
Про��илактика цитомегаловірусної (ЦМВ) інфекції, а також реакції гострого відторгнення трансплантата (у пацієнтів з трансплантатами нирок).
Профілактика опортуністичних інфекцій та інших герпесвірусних інфекцій (ВПГ, ВЗВ) після трансплантації органів.Протипоказання
Гіперчутливість до валацикловіру, ацикловіру і будь-якого допоміжного інгредієнта, що входить до складу препарату.
Клінічно виражені форми ВІЛ-інфекції з вмістом CD4+ лімфоцитів менше 100/мкл.
Дитячий вік (до 12 років з метою профілактики цитомегаловірусної інфекції), до 18 років – за іншими показаннями).
З обережністю:
Валацикловір слід з обережністю застосовувати у наступних ситуаціях:
ниркова та печінкова недостатність
літній вік
гипогидратация
клінічно виражені форми ВІЛ-інфекції
одночасний прийом нефротоксичних лікарських засобів
вагітність і період годування груддю
Застосування при вагітності і в період лактації:
Вагітність.
Даних про застосування валацикловіру при вагітності недостатньо. Валацикловір слід застосовувати при вагітності тільки в тому випадку, якщо потенційна користь перевершує потенційний ризик.
Дані реєстраційних записів про кінець вагітності у жінок, які приймали валацикловір, не показали збільшення числа вроджених дефектів у їхніх дітей порівняно з загальною популяцією. Оскільки в реєстр включено невелика кількість жінок, які приймали валацикловір під час вагітності, то достовірних і певних висновків щодо безпеки валацикловіру при беременності зробити не можна.
Лактація.
Ацикловір, основний метаболіт валацикловіру, екскретується грудним молоком. Після призначення валацикловіру в дозі 500 мг всередину максимальна концентрація ацикловіру (Cmax) в грудному молоці в 0,5 – 2,3 рази (в середньому в 1,4 рази) перевищувала відповідні концентрації ацикловіру в плазмі матері. Ставлення AUC ацикловіру, знаходиться в грудному молоці, до AUC ацикловіру плазми матері коливався від 1,4 до 2,6 (середнє значення 2,2). Середнє значення концентрації ацикловіру у грудному молоці становила 2,24 мкг/мл (9,95 м��моль/л). При прийомі валацикловіру матір'ю у дозі 500 мг 2 рази на добу дитина зазнає такого ж впливу ацикловіру, як при прийомі його всередину в дозі близько 0,61 мг/кг/добу. Період напіввиведення ацикловіру з грудного молока такий же, як з плазми крові. Валацикловір у незмінному вигляді не визначався в плазмі матері, грудному молоці або сечі дитини.
Валацикловір слід призначати з обережністю жінкам, що годують. Проте в/в введення ацикловіру в дозі 30 мг/кг/день використовується у новонароджених для лікування захворювань, викликаних ��ирусом простого герпесу.Лікарська взаємодія
Клінічно значущі взаємодії не встановлено. Ацикловір виводиться нирками в основному у незміненому вигляді, активно секретируясь в ниркові канальця. Після призначення 1 г валацикловіру, циметидин і пробенецид, які блокують канальцеву секрецію, підвищують AUC ацикловіру та знижують його нирковий кліренс. Проте ця доза валацикловіру не вимагає ніякої корекції з-за широкого терапевтичного індексу ацикловіру.
Необхідно дотримуватися обережності в разі одночасного при��іни валацикловіру у високих дозах (4 г на добу і більше) і лікарських препаратів, які конкурують з ацикловіром за шлях елімінації, так як існує потенційна загроза підвищення в плазмі рівня одного або обох препаратів чи їх метаболітів. Було відмічено підвищення AUC ацикловіру та неактивного метаболіту мікофенолату мофетилу, імуносупресивного препарату, застосовуваного при трансплантації, при одночасному застосуванні цих препаратів. Необхідно також дотримуватись обережності (спостерігати за зміною функції нирок) пр�� поєднанні валацикловіру у високих дозах (4 г на день і більше) з препаратами, які впливають на інші функції нирок (наприклад, циклоспорин, такролімус).
