Дозировка
Внутрь, независимо от приема пищи, запивая водой. Лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВИГ. включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labia!is) Иммунокомнетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет Рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки. В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. В случае первичного герпеса, который может протекать в более тяжелой форме, лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней. При рецидивах ВПГ наиболее верным считается назначение валацикловира в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания. Применение валацикловира может предотвратить развитие поражения, если его применять при|первых признаках и симптомах рецидива, вызванного ВПГ. В качестве альтернативного лечения лабиального герпеса эффективно назначение валацикловира в дозе 2000 мг 2 раза в сутки в течение 1 суток. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 ч (но не раньше, чем через 6 ч) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 сутки, так как превышение продолжительности этого курса лечения не приводит к дополнительной клинической пользе. Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса (т.е. пощипывание, зуд, жжение). Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВШ\ включая генитальный герпес, в том числе у взрослых с иммунодефицитом Иммунокомнетентные взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лег У иммунокомпетентиых пациентов рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз в сутки. Через 6-12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии. Взрослые с иммунодефицитом У взрослых пациентов с иммунодефицитом рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в СУТКИ. Через 6-12 месяцев лечения необходимо оценить эффективность терапии. Профилактика инфекций, вызванных ЦМВ, и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет Рекомендуемая доза составляет 2000 мг 4 раза в сутки, назначается как можно раньше после трансплантации. Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина. Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но у пациентов с высоким риском курс лечения может быть продлен. Печение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтрстьлшчйШЗёЬ Р опоясуМсЬёфего герпеса Взрослые Рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек Дозу валацикловира рекомендуется уменьшать у пациентов с выраженным нарушением функции ночек (см. режим дозирования в Таблице 2). У таких пациентов необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс. Вш ацикловир следует применять после гемодиализа у пациентов, которым проводят периодический гемодиализ. Необходимо часто определять клиренс креатинина, особенно в период, когда функция почек быстро меняется, например, сразу после трансплантации или приживления трансплантата, при этом доза валацикловира корректируется в соответствии с показателями клиренса креатинина. Опыт применения валацикловира у детей со значениями клиренса креатинина менее 50 мл/мин/1,73 м“ отсутствует. Подробнее см. инструкцию
Передозировка
Симптомы При передозировке валацикловира возможно возникновение острой почечной недостаточности и развитие неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, угнетение сознания и кому, отмечены также тошнота и рвота. Для предупреждения передозировки следует соблюдать режим дозирования. Многие случаи передозировки были связаны с применением препарата для лечения пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста вследствие несоблюдения режима дозирования (повторно получивших дозы валацикловира, превышающие рекомендованные). Лечение Пациенты подлежат тщательному наблюдению для своевременной диагностики токсических проявлений. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из плазмы крови и может считаться оптимальным способом лечения в случае передозировки.
Лекарственная форма
Таблетки овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета с риской на одной стороне и гравировкой на другой. На поперечном срезе ядро белого или почти белого цвета.
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Состав ядра таблетки:Активное вещество: валацикловира гидрохлорид - 556,2 мг (в пересчете на валацикловир 500 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 84,3 мг, гипромеллоза -42.0 мг, кросповидон - 7.0 мг. магния стеарат - 7,0 мг, кремния диоксид коллоидный -3,5 мг.
Состав оболочки таблетки:Опадрай II белый (33G28435) - 25,0 мг (гипромеллоза - 40,0 %, титана диоксид - 25,0 %, макрокод 3350 - 8.0 %. лактозы моногидрат - 21.0 %, триацетин - 6.0 %).
Фармакологическое действие
Валацикловир является противовирусным средством, представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида (гуанина). В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин предположительно под воздействием фермента вала] ш кловирги дролазы.
Ацикловир in vitro обладает специфической ингибирующей активностью в отношении вирусов простого герпеса (ВПГ) 1, 2 типов (Herpes simplex 1. 2 типов), вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса (ВЗВ - варицелла-зостер вирус, Varicella zoster virus), цитомсгаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и вируса герпеса человека 6 типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму ацикловиртрифосфат.
Первая стадия фосфорилирования происходит при участии вирусоспецифических
ферментов. Для вирусов ВИГ, ВЗВ и ВЭБ таким ферментом является тимидинкиназа, которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Частичная
селективность фосфорилирования сохраняется у цитомегалловируса и опосредуется через продукт гена фосфогрансферазы UL97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.
Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК. что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДМ К и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
У пациентов с сохраненным иммунитетом вирусы ВГ1Г и ВЗВ с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, например, с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.
Резистентность к ацикловиру обусловлена дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и L-валин. Это превращение катализируется ферментом печени - валацикловиргидролазой.
При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54 % и не зависит от приема пищи. Фармакокинетика валацикловира является дозозависимой Скорость и степень всасывания уменьшается с увеличением дозы, в результате чего увеличение средней максимальной концентрации (Сшах) происходит менее
пропорционально в диапазоне терапевтических доз. а также наблюдается снижение биодоступности в дозах выше 500 мг.
Смакс валацикловира в плазме крови составляет 4 % от концентрации ацикловира и достигается в среднем через 30-100 мин после приема препарата; через 3 ч Смакс остается прежней или снижается. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного или многократного приема.
Распределение
Связывание валацикловира с белками плазмы очень низкое (15 %). Проникновение в спинномозговую жидкость (СМЖ), определенное как соотношение AUC в СМЖ к AUC в плазме крови, не зависит от функции почек и составляет около 25 % для ацикловира и метаболита 8-гидрокси-ацикловир (8-ОН-АЦВ), и около 2.5% для метаболита 9-(карбоксиметокси)метилгуаиин (КММГ).
Метаболизм
После приема внутрь валацикловир превращается в ацикловир и L-валин посредством пресистемного метаболизма в кишечнике и/или печеночного метаболизма. Ацикловир пре фащается в незначительной степени в метаболиты - 9-(карбоксиметокси)метилгуанин при участии спирта и альдегиддегидрогепазы и в 8-гидрокси-ацикловир при участии альдегидоксидазы. Примерно 88 % от общего комбинированного воздействия плазмы крови обусловлено ацикловиром, 11 % КММГ и 1 % 8-ОН-АЦВ. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450.
Выведение
Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80 % дозы) и его метаболита КММГ (около 14 % дозы). Метаболит 8-ОП-АЦВ обнаруживается в моче только в малых количествах (менее 2 % дозы). Менее 1 % принятой дозы валацикловира выводится через почки в неизмененном виде. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения ацикловира из плазмы крови после однократного или многократного применения валацикловира составляет примерно 3 ч.
Особые группы пациентов Почечная недостаточность
Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек и воздействие ацикловира будет возрастать с увеличением почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения ацикловира после применения валацикловира в среднем составляет 14 ч но сравнению с примерно 3 часами при нормальной функции ночек.
Воздействие ацикловира и его метаболитов КММГ и 8-ОП-АЦВ в плазме и спинномозговой жидкости было оценено в стабильном состоянии после многократного применения валацикловира у 6 добровольцев с нормальной функцией почек (средний клиренс креатинина 111 мл/мин. диапазон 91-144 мл/мин), получавших 2000 мг каждые 6 ч. и у 3 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (средний клиренс креатинина 26 мл/мин, диапазон 17-31 мл/мин), получавших 1500 мг каждые 12 ч. При тяжелой почечной недостаточности по сравнению с нормальной функцией почек в плазме крови, также как и в спинномозговой жидкости, концентрация ацикловира. КММГ и 8-ОН-АЦВ была в среднем в 2. 4 и 5-6 раз выше, соответственно.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетические данные показывают, что печеночная недостаточность уменьшает скорость превращения валацикловира в ацикловир.
Побочные действия
Категории частоты возникновения побочных эффектов: очень часто (>1/10). часто (от >1/100 до <1/10). нечасто (от >1/1000 до <1/100). редко (от >1/10000 до <1/1000). очень редко (<1/10000).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота; редко - дискомфорт в животе, рвота, диарея.
Со стороны системы крови и органов кроветворения: очень редко - лейкопения (в основном отмечается у пациентов со сниженным иммунитетом), тромбоцитопсния.
Со стороны иммунной системы: редко - анафилаксия.
Со стороны нервной системы и психики: часто - головная боль; редко - головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение сознания; очень редко - тремор, ажитация, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома. Перечисленные выше симптомы в основном обратимы и обычно наблюдаются у пациентов с почечной недостаточностью или другими предрасполагающими состояниями. У пациентов с трансплантированным органом, получающих валацикловир в высоких дозах (8 г/сут) для профилактики ЦМВ инфекции, неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме в более низких дозах.\0009
Си стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - обратимые—нарушения функциональных печеночных проб, которые иногда расценивают как проявление гепатита.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - высыпания, включая проявления фоточувствитсльности; редко - зуд; очень редко - крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны мочевыделительной системы, нечасто - гематурия (часто связанная с другими нарушениями со стороны почек); редко - нарушение функции почек; очень редко - острая почечная недостаточность, почечная колика.
Также отмечалось осаждение кристаллов ацикловира в просвете почечных канальцев. Во время лечения следует соблюдать адекватный питьевой режим.
У пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у взрослых пациентов с далеко зашедшей стадией ВИЧ-инфекции, получающих валацикловир в высоких дозах (8 г/сут ежедневно) в течение длительного времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (и югда в сочетании). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с такими же основными и/или сопутствующими заболеваниями, но не получавших валацикловир.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Гидратация
У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, в период лечения необходимо обеспечить адекватное восполнение жидкости.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов Поскольку ацикловир выводится почками, доза препарата Валацикловир должна быть уменьшена в зависимости от степени нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов отмечается повышенный риск развития неврологических осложнений, таким пациентам необходимо обеспечить тщательное наблюдение. Как правило, эти реакции носят в основном обратимый характер.
Применение высоких доз валацикловира при нарушении функции печени и после трансплантации печени
Нет данных о применении валацикловира в высоких дозах (4000 мг в сутки и выше) у пациентов с заболеванием печени, поэтому таким пациентам высокие дозы препарата Валацикловир должны назначаться с осторожностью. Специальные исследования по изучению действия валацикловира при трансплантации печени нс проводились. Однако было установлено, что профилактическое назначение ацикловира в высоких дозах уменьшает проявление ЦМВ инфекции и заболевания.
Использование при генитальном герпесе
Пациентам следует воздерживаться от половых контактов при наличии симптомов, даже если начато противовирусное лечение. Супрессивная терапия валацикловиром снижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает риск инфицирования и ие приводит к полному излечению. Терапия препаратом Валацикловир рекомендуется в сочетании с надежными средствами барьерной контрацепции.
Применение при ЦМВ инфекциях
Применение валацикловира в высоких дозах для профилактики ЦМВ инфекции приводит к более частому появлению побочных эффектов, включая нарушения со стороны ЦНС, чем при применении в более низких дозах по другим показаниям. Необходимо тщательное наблюдение за показателями функции почек у таких пациентов с коррекцией дозы препарата при необходимости.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Нет данных о влиянии валацикловира, применяемого в терапевтических дозах на способность к управлению транспортными средствами и механизмами..' Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем или движущимися мезанизмами необходимо учитывать, что возможно возникновение побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, поэтому следует соблюдать осторожность.
Показания
Взрослые и подростки а возрасте от 12 до 18 лет
лечение инфекции кожи и слизистых ооолочек, вызванных ВПГ,включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpds genitalis),герпес (Herpes labialis):
профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВИЧ, включая генитальный герпес, в том числе у взрослых с иммунодефицитом;
профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом (ЦМВ). и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов.
Взрослые
- лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса.
Противопоказания
-Повышенная чувствительность к валацикловиру, ацикловиру и любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
-ВИЧ-инфекция при содержании CD4+ лимфоцитов менее 100 в 1 мкл;
-Детский возраст до 12 лет;
-Детский возраст до 18 лет при лечении опоясывающего герпеса и офтальмического опо> сывающего герпеса.
С осторожностью
Почечная недостаточность, пожилой возраст, пациенты с риском дегидратации.
одновременный прием нефротоксичных лекарственных средств, беременность, период лактации, клинически выраженные формы ВИЧ-инфекции у пациентов.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Имеются ограниченные данные по применению валацикловира и незначительные данные по применению ацикловира (активный метаболит валацикловира) при беременности у женщин. Зарегистрированные данные об исходе беременности у женщин, принимавших валацикловир или ацикловир, не показали увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией. Валацикловир применяют только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Ацикловир, основной метаболит валацикловира. выделяется с грудным молоком. После назначения валацикловира в дозе 500 мг внутрь С|ШХ ацикловира в грудном молоке в 0,5-2.3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2,24 мкг/мл (9.95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира в дозе 500 мг 2 раза в сутки ребенок подвергается такому же воздействию ацикловира, как при приеме внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/сутки. Период полувыведения ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови.
Лекарственное взаимодействие
Клинически значимые взаимодействия не установлены.
Ацикловир выводится почками, в основном в неизмененном виде, посредством активной почечной секреции. Сочетанное применение лекарственных средств с этим механизмом выведения может привести к повышению концентрации ацикловира в плазме крови.
После назначения препарата Валацикловир в дозе 1000 мг циметидин и пробенсцид, которые выводятся тем же путем, что и валацикловир. повышают AUC' ацикловира и. таким образом, снижают его почечный клиренс. Однако, ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира, коррекция дозы препарата Валацикловир в этом случае не требуется.
Необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного црщм.ен<лщя препарата Валацикловир в более высоких дозах (4000 мг в сутки и выше) и лекарственных препаратов, которые конкурируют с ацикловиром за путь выведения, так как существует потенциальная угроза повышения в плазме крови концентрации одного или ббоюГ препаратов или их метаболитов. Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессант, применяемый после трансплантации органов) при одновременном приеме этих препаратов.
Одновременное применение валацикловира с нефротоксичными препаратами, в том числе аминогликозидами, органическими соединениями платины, йодированным контрастным веществом, метотрексатом, пентамидином. фоскарнстом, циклоспорином и такролимусом, должно проводиться с осторожностью, особенно у пациентов с нарушением функции ночек, и требует регулярного мониторинга функции почек.
(4673)
Дозування
Внутрішньо, незалежно від прийому їжі, запиваючи водою. Лікування інфекцій шкіри та слизових оболонок, спричинених ВІГ. включаючи вперше виявлений і рецидивуючий генітальний герпес (Herpes genitalis), а також лабіальний герпес (Herpes labia!is) Иммунокомнетентные дорослі і підлітки у віці від 12 до 18 років Рекомендована доза становить 500 мг 2 рази на добу. У разі рецидивів лікування повинно тривати 3 або 5 днів. У разі первинного герпесу, який може протікати у більш тяжкій формі, лікування слід починати якомога раніше, а його продовждіяльність повинна бути збільшена з 5 до 10 днів. При рецидивах ВПГ найбільш вірним вважається призначення валацикловіру у продромальному періоді або одразу ж після появи перших симптомів захворювання. Застосування валацикловіру може запобігти розвитку ураження, якщо його застосовувати при|перших ознаках та симптомах рецидиву, спричиненого ВПГ. В якості альтернативного лікування лабіального герпесу ефективно призначення валацикловіру в дозі 2000 мг 2 рази на добу протягом 1 доби. Друга доза повинна бути прийнята приблизно через 12 годин (але не раніше, ніж через 6 годин) після прийому першої дози. При використанні такого режиму дозування тривалість лікування не повинна перевищувати 1 добу, так як перевищення тривалості курсу лікування не призводить до додаткової клінічної користі. Терапія повинна бути розпочата при появі ранніх симптомів лабіального герпесу (тобто пощипування, свербіж, печіння). Профілактика (супресія) рецидивів інфекцій шкіри та слизових оболонок, спричинених ВШ\ включаючи генітальний герпес, у тому числі у дорослих з імунодефіцитом Иммунокомнетент��ті дорослі і підлітки у віці від 12 до 18 ліг У иммунокомпетентиых пацієнтів рекомендована доза становить 500 мг 1 раз на добу. Через 6-12 місяців лікування необхідно оцінити ефективність терапії. Дорослі з імунодефіцитом У дорослих пацієнтів з імунодефіцитом рекомендована доза становить 500 мг 2 рази на ДОБУ. Через 6-12 місяців лікування необхідно оцінити ефективність терапії. Профілактика інфекцій, спричинених ЦМВ, та захворювань після трансплантації паренхіматозних органів Дорослі і підлітки у віці від 12 до 18 років Рекомендуе��ва доза становить 2000 мг 4 рази в добу, призначається якомога раніше після трансплантації. Дозу слід знижувати залежно від кліренсу креатиніну. Тривалість лікування зазвичай становить 90 днів, але у пацієнтів з високим ризиком курс лікування може бути продовжений. Печення оперізувального герпесу (Herpes zoster) і офтрстьлшчйШЗеЬ Р опоясуМсЬефего герпесу Дорослі Рекомендована доза становить 1000 мг 3 рази на добу протягом 7 днів. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушенням функції нирок Дозу валацикловіру рекомендується зменшувати у паці��нтов з вираженим порушенням функції ночек (див. режим дозування у Таблиці 2). У таких пацієнтів необхідно підтримувати адекватний водно-електролітний баланс. Вш ацикловір слід застосовувати після гемодіалізу у пацієнтів, яким проводять періодичний гемодіаліз. Необхідно часто визначати кліренс креатиніну, особливо у період, коли функція нирок швидко змінюється, наприклад, відразу після трансплантації або приживлення трансплантата, при цьому доза валацикловіру коригується у відповідності з показниками кліренсу креатиніну. Вви�� застосування валацикловіру у дітей зі значеннями кліренсу креатиніну менше 50 мл/хв/1,73 м“ відсутня. Детальніше див. інструкціюПередозування
Симптоми При передозуванні валацикловіру можливе виникнення гострої ниркової недостатності та розвиток неврологічних симптомів, включаючи сплутаність свідомості, галюцинації, ажіотаж, пригнічення свідомості і кому, відзначені також нудота і блювота. Для попередження передозування необхідно дотримуватися режиму дозування. Багато випадків передозування були пов'язані із застосуванням препарату для л��чення пацієнтів з порушенням функції нирок та пацієнтів літнього віку внаслідок недотримання режиму дозування (повторно отримали дози валацикловіру, що перевищують рекомендовані). Лікування Пацієнти підлягають ретельному спостереженню для своєчасної діагностики токсичних проявів. Гемодіаліз значно прискорює виведення ацикловіру з плазми крові і може вважатися оптимальним способом лікування у випадку передозування.
Лікарська форма
Таблетки овальної форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою бел��го кольору з рискою на одному боці та гравіюванням на інший. На поперечному зрізі ядро білого або майже білого кольору.Склад
1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить:
Склад ядра таблетки:Активна речовина: валацикловіру гідрохлориду - 556,2 мг (у перерахуванні на валацикловір 500 мг).
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 84,3 мг, гіпромелоза -42.0 мг, кросповідон - 7.0 мг. магнію стеарат - 7,0 мг, кремнію діоксид колоїдний -3,5 мг.
Склад оболонки таблетки:Опадрай ІІ білий (33G28435) - 25,0 мг (гіпромелоза - 40,0 %, ��ітана діоксид - 25,0 %, макрокод 3350 - 8.0 %. лактози моногідрат - 21.0 %, триацетин - 6.0 %).Фармакологічна дія
Валацикловір є противірусним засобом, являє собою L-валиновый складний ефір ацикловіру. Ацикловір є аналогом пуринового нуклеозиду (гуаніна). В організмі людини валацикловір швидко та майже повністю перетворюється в ацикловір і L-валін, імовірно, під впливом ферменту валу] ш кловирги дролазы.
Ацикловір in vitro має специфічну інгібуючої активності відносно вірусів пр��стого герпесу (ВПГ) 1, 2 типів (Herpes simplex 1. 2 типів), вірусу вітряної віспи та оперізувального герпесу (ВЗВ - варіцелла-зостер вірус Varicella zoster virus), цитомсгаловируса (ЦМВ), вірусу Епштейна-Барр (ВЕБ) та вірусу герпесу людини 6 типу. Ацикловір інгібує синтез вірусної ДНК одразу після фосфорилування і перетворення в активну форму ацикловиртрифосфат.
Перша стадія фосфорилювання відбувається при участі вирусоспецифических
ферментів. Для вірусів ВІГ, ВЗВ і ВЕБ таким ферментом є тимідинкіназа, яка присутня лише у досіаженных вірусом клітинах. Часткова
селективність фосфорилування зберігається у цитомегалловируса і опосередковується через продукт гена фосфогрансферазы UL97. Активація ацикловіру специфічним вірусним ферментом значною мірою пояснює його селективність.
Процес фосфорилування ацикловіру (перетворення з моно - в трифосфат) завершується клітинними киназами. Ацикловиртрифосфат конкурентно інгібує вірусну ДНК-полімеразу та, будучи аналогом нуклеозиду, вбудовується у вірусну ДНК. що призводить до облігатного ра��підриву ланцюга, припинення синтезу ДМ ДО і, отже, до блокування реплікації вірусу.
У пацієнтів зі збереженим імунітетом віруси ВГ1Г і ВЗВ зі зниженою чутливістю до валацикловіру зустрічаються вкрай рідко, але іноді можуть бути виявлені у пацієнтів з тяжкими порушеннями імунітету, наприклад, з трансплантатом кісткового мозку, які отримують хіміотерапію з приводу злоякісних новоутворень та ВІЛ-інфікованих.
Резистентність до ацикловіру зумовлена дефіцитом тимідинкінази вірусу, що призводить до чрезмерному розповсюдження вірусу в організмі хазяїна. Іноді зниження чутливості до ацикловіру зумовлена появою штамів вірусу з порушенням структури вірусної тимідинкінази або ДНК-полімерази. Вірулентність цих різновидів вірусу нагадує таку у його дикого штаму.Фармакокінетика
Всмоктування
Після прийому внутрішньо валацикловір добре абсорбується з шлунково-кишкового тракту, швидко та майже повністю перетворюється в ацикловір і L-валін. Це перетворення каталізується ферментом печінки - валацикловирг��дролазой.
При прийомі валацикловіру в дозі від 1000 мг біодоступність ацикловіру становить 54 % і не залежить від прийому їжі. Фармакокінетика валацикловіру є дозозависимой Швидкість і ступінь всмоктування зменшується із збільшенням дози, в результаті чого збільшення середньої максимальної концентрації (Сшах) відбувається менш
пропорційно в діапазоні терапевтичних доз. а також спостерігається зниження біодоступності в дозах вище 500 мг.
Смакс валацикловіру в плазмі крові становить 4 % від концентрації ацикловіру і достигается в середньому через 30-100 хв після прийому препарату; через 3 год Смакс залишається незмінним чи знижується. Валацикловір і ацикловір мають аналогічні фармакокінетичні параметри після одноразового або багаторазового прийому.
Розподіл
Зв'язування валацикловіру з білками плазми дуже низьке (15 %). Проникнення в спинномозкову рідина (СМР), визначений як співвідношення AUC у СМР до AUC у плазмі крові, не залежить від функції нирок і становить близько 25 % для ацикловіру та метаболіту 8-гідрокси-ацикловір (8-ОН-АЦВ), і близько 2.5% для метаболита 9-(карбоксиметокси)метилгуаиин (КММГ).
Метаболізм
Після прийому внутрішньо валацикловір перетворюється в ацикловір і L-валін за допомогою пресистемного метаболізму в кишечнику і/або печінкового метаболізму. Ацикловір пре фащается незначною мірою в метаболіти - 9-(карбоксиметокси)метилгуанин за участю спирту і альдегиддегидрогепазы і в 8-гідрокси-ацикловір за участю альдегидоксидазы. Приблизно 88 % від загального комбінованого впливу плазми крові обумовлено ацикловіром, 11 % КММГ і 1 % 8-ОН-АЦВ. Ні валацикловір, ��і ацикловір не метаболізуються ізоферментами системи цитохрому Р450.
Виведення
Валацикловір виводиться із сечею, головним чином у вигляді ацикловіру (більше 80 % дози) та його метаболіту КММГ (близько 14 % дози). Метаболіт 8-ОП-АЦВ виявляється в сечі тільки в малих кількостях (менше 2 % дози). Менше 1 % прийнятої дози валацикловіру виводиться через нирки у незміненому вигляді. У пацієнтів з нормальною функцією нирок період напіввиведення ацикловіру з плазми крові після одноразового або багаторазового застосування валацикловіру становить примірно 3 ч.
Особливі групи пацієнтів Ниркова недостатність
Виведення ацикловіру корелює із функцією нирок і вплив ацикловіру буде зростати зі збільшенням ниркової недостатності. У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності період напіввиведення ацикловіру після застосування валацикловіру в середньому становить 14 год але порівняно з приблизно 3 години при нормальній функції ночек.
Вплив ацикловіру і його метаболітів КММГ і 8-ОП-АЦВ в плазмі та спинномозковій рідині було оцінено стабіл��ном стані після багаторазового застосування валацикловіру у 6 добровольців з нормальною функцією нирок (середній кліренс креатиніну 111 мл/хв. діапазон 91-144 мл/хв), які отримували 2000 мг кожні 6 ч. і у 3 пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (середній кліренс креатиніну 26 мл/хв, діапазон 17-31 мл/хв), отримували 1500 мг кожні 12 год. При тяжкій нирковій недостатності порівняно з нормальною функцією нирок у плазмі крові, також як і в спинномозковій рідині, концентрація ацикловіру. КММГ і 8-ОН-АЦВ була в середньому в 2. 4 і 5-6 разів вище, відповіднвійськово.
Печінкова недостатність
Фармакокінетичні дані показують, що печінкова недостатність зменшує швидкість перетворення валацикловіру в ацикловір.Побічні дії
Категорії частоти виникнення побічних ефектів: дуже часто (>1/10). часто (від >1/100 до <1/10). нечасто (від >1/1000 до <1/100). рідко (від >1/10000 до <1/1000). дуже рідко (<1/10000).
З боку шлунково-кишкового тракту: часто - нудота; рідко - дискомфорт у животі, блювання, діарея.
З боку системи крові та органів кровотворення: дуже рідко - лейкопенія (в основному відзначається у пацієнтів зі зниженим імунітетом), тромбоцитопсния.
З боку імунної системи: рідко - анафілаксія.
З боку нервової системи та психіки: часто - головний біль; рідко - запаморочення, сплутаність свідомості, галюцинації, пригнічення свідомості; дуже рідко - тремор, ажитація, атаксія, дизартрія, психотичні симптоми, судоми, енцефалопатія, кома. Перераховані вище симптоми в основному є оборотними і зазвичай спостерігаються у пацієнтів з нирковою недостатністю або іншими сприятливими з��стояниями. У пацієнтів з трансплантированным органом, які отримували валацикловір у високих дозах (8 г/добу) для профілактики ЦМВ інфекції, неврологічні реакції розвиваються частіше, ніж при прийомі в більш низьких дозах.\0009
Сі боку дихальної системи: нечасто - задишка.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже рідко - оборотні—порушення функціональних печінкових проб, які іноді розцінюють як прояв гепатиту.
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: нечасто - висипання, включаючи прояви фоточувствитсльности; рідко - свербіж; дуже рідко - кропив'янка, ангіоневротичний набряк.
З боку сечовидільної системи, нечасто - гематурія (часто пов'язана з іншими порушеннями з боку нирок); рідко - порушення функції нирок; дуже рідко - гостра ниркова недостатність, ниркова коліка.
Також зазначалося осадження кристалів ацикловіру у просвіт ниркових канальців. Під час лікування слід дотримуватися адекватний питний режим.
У пацієнтів з тяжкими порушеннями імунітету, особливо у дорослих пацієнтів з далеко зайшла стадією ВІЛ-інфекції, які отримували валацикловір у високих дозах (8 г/добу щоденно) протягом тривалого часу, спостерігалися випадки ниркової недостатності, микроангиопатической гемолітичної анемії і тромбоцитопенії (і югда в поєднанні). Подібні ускладнення були помічені у пацієнтів з такими ж основними та/або супутніми захворюваннями, але які не отримували валацикловір.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Гідратація
У пацієнтів з ризиком дегідратації, особливо у пацієнтів літнього віку, у ��ериод лікування необхідно забезпечити адекватне заповнення рідини.
Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю і у пацієнтів літнього віку Оскільки ацикловір виводиться нирками, доза препарату Валацикловір повинна бути зменшена залежно від ступеня порушення функції нирок. У пацієнтів з нирковою недостатністю і у пацієнтів літнього віку відзначається підвищений ризик розвитку неврологічних ускладнень, таким пацієнтам необхідно забезпечити ретельне спостереження. Як правило, ці реакції носять в основному оборотний характер.
Застосування високих доз валацикловіру при порушенні функції печінки і після трансплантації печінки
Немає даних про застосування валацикловіру у високих дозах (4000 мг на добу і вище) у пацієнтів із захворюванням печінки, тому таким пацієнтам високі дози препарату Валацикловір повинні призначатися з обережністю. Спеціальні дослідження по вивченню дії валацикловіру при трансплантації печінки нс проводилися. Проте було встановлено, що профілактичне призначення ацикловіру у високих дозах зменшує прояв ЦМВ инфекції і захворювання.
Використання при генітальному герпесі
Пацієнтам слід утримуватися від статевих контактів при наявності симптомів, навіть якщо розпочато противірусне лікування. Супресивна терапія валацикловіром зменшує ризик передачі генітального герпесу, але не виключає ризик інфікування і ие призводить до повного виліковування. Терапія препаратом Валацикловір рекомендується в поєднанні з надійними засобами бар'єрної контрацепції.
Застосування при ЦМВ інфекції
Застосування валацикловіру у високих дозах для ��рофилактики ЦМВ інфекції призводить до більш частого появи побічних ефектів, включаючи порушення з боку ЦНС, ніж при застосуванні в низьких дозах за іншими показаннями. Необхідно ретельне спостереження за показниками функції нирок у таких пацієнтів з корекцією дози препарату у разі необхідності.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Немає даних про вплив валацикловіру, застосовуваного в терапевтичних дозах на здатність до керування транспортними засобами і механізмами..' Одпроте під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем або рухомими мезанизмами необхідно враховувати, що можливе виникнення побічних ефектів з боку центральної нервової системи, тому слід дотримуватися обережності.Свідчення
Дорослі та підлітки а віком від 12 до 18 років
лікування інфекції шкіри і слизових ооолочек, викликаних ВПГ,включаючи вперше виявлений і рецидивуючий генітальний герпес (Herpds genitalis),герпес (Herpes labialis):
профілактика (супресія) рецидивів інфекцій шкіри і слизових оболонок, викликані�� ВІЛ, включаючи генітальний герпес, у тому числі у дорослих з імунодефіцитом;
профілактика інфекцій, спричинених цитомегаловірусом (ЦМВ). та захворювань після трансплантації паренхіматозних органів.
Дорослі
- лікування оперізувального герпесу (Herpes zoster) і офтальмического оперізувального герпесу.Протипоказання
-Підвищена чутливість до валацикловіру, ацикловіру і будь-якого іншого компонента, що входить до складу препарату;
-ВІЛ-інфекція при вмісті CD4+ лімфоцитів менше 100 в 1 мкл;
-Дитячий вік до 12 лет;
-Дитячий вік до 18 років при лікуванні оперізувального герпесу та офтальмического опн> сывающего герпесу.
З обережністю
Ниркова недостатність, похилий вік, пацієнти з ризиком дегідратації.
одночасний прийом нефротоксичних лікарських засобів, вагітність, період лактації, клінічно виражені форми ВІЛ-інфекції у пацієнтів.
Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування
Вагітність
Є обмежені дані щодо застосування валацикловіру і не��начительные дані щодо застосування ацикловіру (активний метаболіт валацикловіру) при вагітності у жінок. Зареєстровані дані про вихід вагітності у жінок, які приймали валацикловір або ацикловір, не показали збільшення числа вроджених дефектів у їхніх дітей порівняно з загальною популяцією. Валацикловір застосовують тільки в тих випадках, коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода.
Період грудного вигодовування
Ацикловір, основний метаболіт валацикловіру. виділяється з грудним молоком. Пвіслюку призначення валацикловіру в дозі 500 мг всередину З|ШХ ацикловіру в грудному молоці в 0,5-2.3 рази (у середньому в 1,4 рази) перевищувала відповідні концентрації ацикловіру в плазмі крові матері. Середнє значення концентрації ацикловіру у грудному молоці становила 2,24 мкг/мл (9.95 мкмоль/л). При прийомі валацикловіру матір'ю у дозі 500 мг 2 рази на добу дитина зазнає такого ж впливу ацикловіру, як при прийомі всередину в дозі близько 0,61 мг/кг/добу. Період напіввиведення ацикловіру з грудного молока такий же, як з плазми крові.Лікарська взаимодействие
Клінічно значущі взаємодії не встановлено.
Ацикловір виводиться нирками, в основному у незміненому вигляді, шляхом активної ниркової секреції. Сумісне застосування лікарських засобів з цим механізмом виведення може призвести до підвищення концентрації ацикловіру в плазмі крові.
Після призначення препарату Валацикловір у дозі 1000 мг циметидин і пробенсцид, які виводяться тим же шляхом, що і валацикловір. підвищують AUC' ацикловіру і. таким чином, знижують його нирковий кліренс. Однак, зважаючи на широкийого терапевтичного індексу ацикловіру, корекція дози препарату Валацикловір у цьому випадку не вимагається.
Необхідно дотримуватися обережності в разі одночасного црщм.ен<лщя препарату Валацикловір у більш високих дозах (4000 мг на добу і вище) і лікарських препаратів, які конкурують з ацикловіром за шлях виведення, так як існує потенційна загроза підвищення в плазмі крові концентрації одного або ббоюГ препаратів чи їх метаболітів. Було відмічено підвищення AUC ацикловіру та неактивного метаболіту мікофенолату мо��етила (імунодепресант, застосовуваний після трансплантації органів) при одночасному прийомі цих препаратів.
Одночасне застосування валацикловіру з нефротоксичними препаратами, в тому числі аміноглікозидами, органічними сполуками платини, йодированным контрастним речовиною, метотрексатом, пентамидином. фоскарнстом, циклоспорином та такролімусом, повинно проводитися з обережністю, особливо у пацієнтів з порушенням функції ночек, і вимагає регулярного моніторингу функції нирок.
