Дозировка
Препарат назначают внутрь по 2 мг 2, независимо от приема пищи. Общая доза препарата может быть уменьшена до 2 мг/, основываясь на индивидуальной переносимости препрата. При нарушениях функции печени и/или почек, а также при одновременном применении с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется снижение дозы препарата до 1 мг 2 Эффективность терапии должна быть повторно оценена спустя 2-3 мес после начала лечения.
Передозировка
: парез аккомодации, мидриаз, болезненные позывы на мочеиспускание, галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, дыхательная недостаточность, тахикардия, удлинение интервала QT, задержка мочи.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые.
Состав
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат.
Состав оболочки: гипромеллоза 2910/5, макрогол 6000, титана диоксид, тальк
Фармакологическое действие
М-холиноблокатор. Как толтеродин, так и его 5-гидроксиметильное производное высоко специфичны в отношении мускариновых рецепторов, конкурентно блокируют м-холинорецепторы с наибольшей селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря (в сравнении с рецепторами слюнных желез).
Препарат снижает тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей, сократительную активность детрузора, а также уменьшает слюноотделение.
В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи.
Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 недели.
Толтеродин не ингибирует CYP2D6, 2C19, 3A4 или 1A2.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема препарата внутрь толтеродин быстро всасывается из ЖКТ. Cmax в сыворотке достигается через 1-2 ч.
В диапазоне терапевтических доз (1-4 мг) существует линейная зависимость между значением Cmax в сыворотке крови и дозой препарата.
Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с недостаточностью CYP2D6 и 17% у большинства пациентов.
Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда его принимают во время еды.
Распределение
Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом; несвязанные фракции составляют 3.7% и 36% соответственно. Vd толтеродина - 113 л.
Вследствие различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита величина AUC толтеродина у лиц с недостаточностью CYP2D6 близка к сумме величин AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Следовательно безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности CYP2D6.
Метаболизм
Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата.
У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4 с образованием N-дезалкилированного толтеродина, не обладающего фармакологической активностью.
Выведение
Системный клиренс толтеродина в сыворотке у большинства пациентов составляет около 30 л/ч. После приема препарата T1/2 толтеродина составляет 2-3 ч, а 5-гидроксиметильного метаболита - 3-4 ч. У лиц с пониженным метаболизмом T1/2 составляет около 10 ч.
Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита.
Примерно 77% толтеродина выводится с мочой и 17% - с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 4% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют, соответственно, около 51% и 29% от того количества, что выводится с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Величина AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у больных с циррозом печени.
Средняя величина AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации ?30 мл/мин). Содержание в плазме других метаболитов у этих пациентов значительно выше (в 12 раз).
Побочные действия
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, отек Квинке (очень редко).
Со стороны нервной системы: нервозность, нарушение сознания, галлюцинации, головокружение, сонливость, парестезия, головная боль.
Со стороны органов зрения: сухость глаз, нарушение аккомодации.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, повышенное сердцебиение, аритмия (редко).
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота; редко - гастроэзофагеальный рефлюкс.
Дерматологические реакции: сухость кожи.
Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочеиспускания
Прочие: повышенная утомляемость, боль в груди, периферические отеки, бронхит, увеличение массы тела.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Перед началом лечения следует исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.
Использование в педиатрии
Уротол не следует назначать детям и подросткам в возрате до 18 лет, поскольку в настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у этой категории пациентов не изучена.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Поскольку Уротол может вызывать нарушения аккомодации и снижать скорость психомоторных реакций, в период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и хорошего зрения.
Показания
гиперрефлексия (гиперактивность, нестабильность) мочевого пузыря, проявляющаяся частыми, императивными позывами к мочеиспусканию, учащением мочеиспускания и/или недержанием мочи.
Противопоказания
— задержка мочеиспускания;
— неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома;
— myasthenia gravis;
— тяжелый язвенный колит;
— мегаколон;
— возраст до 18 лет;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью назначают препарат при выраженной обструкции нижних мочевыводящих путей из-за риска задержки мочеиспускания, при повышенном риске снижения перистальтики ЖКТ, при обструктивных заболеваниях ЖКТ (например, стеноз привратника), при почечной или печеночной недостаточности (суточная доза не должна превышать 2 мг), невропатии, грыже пищеводного отверстия диафрагмы.
Лекарственное взаимодействие
Следует избегать одновременного назначения Уротола с сильными ингибиторами CYP 3A4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол), ингибиторы протеаз, вследствие возможности повышения концентрации толтеродина в сыворотке крови, что увеличивает риск передозировки препарата.
М-холиномиметики снижают эффективность толтеродина.
Лекарственные средства, обладающие антихолинергическими свойствами, усиливают действие Уротола и повышают риск развития побочных эффектов.
Уротол ослабляет действие прокинетиков (метоклопрамид, цизаприд).
Возможно фармакокинетическое взаимодействие Уротола с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р4502D6 или 3A4 (индукторами и ингибиторами).
(2609)
Дозування
Препарат призначають внутрішньо по 2 мг 2, незалежно від прийому їжі. Загальна доза препарату може бути зменшена до 2 мг/ на основі індивідуальної переносимості препарату. При порушеннях функції печінки і/або нирок, а також при одночасному застосуванні з кетоконазолом або іншими сильними інгібіторами CYP3A4 рекомендується зниження дози препарату до 1 мг 2 Ефективність терапії повинна бути повторно оцінена через 2-3 міс після початку лікування.Передозування
: парез акомодації, мідріаз, хворобливі позиви на сечовипускання, галлюцинации, сильне збудження, судоми, дихальна недостатність, тахікардія, подовження інтервалу QT, затримка сечі.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, круглі, двоопуклі.Склад
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, карбоксиметилкрахмал натрію (тип А), кремнію діоксид колоїдний, натрію стеарилфумарат.
Склад оболонки: гіпромелоза 2910/5, макрогол 6000, титану діоксид, талькФармакологічна дія
М-холіноблокатор. Як толтеродин, так і його 5-гидроксиметильное похідне високо специфічні щодо мускариновых рецепторів, конкурентно блокує м-холінорецептори з найбільшою селективністю відносно рецепторів сечового міхура (у порівнянні з рецепторами слинних залоз).
Препарат знижує тонус гладкої мускулатури сечовивідних шляхів, скоротливу активність детрузора, а також зменшує слиновиділення.
У дозах, що перевищують терапевтичні, викликає неповне спорожнення сечового міхура і збільшує кількість залишкової сечі.
Терапевтичний ефект толтеродину досягається через 4 тижні.
Толтеродин не інгібує CYP2D6, 2С19, 3A4 або 1А2.Фармакокінетика
Всмоктування
Після прийому препарату внутрішньо толтеродин швидко всмоктується з ШКТ. Cmax в сироватці досягається через 1-2 ч.
У діапазоні терапевтичних доз (1-4 мг) існує лінійна залежність між значенням Cmax в сироватці крові і дозою препарату.
Абсолютна біодоступність толтеродину становить 65% в осіб з недостатністю CYP2D6) і 17% у більшості пацієнтів.
Їжа не впливає на біодоступність препарату, хотя концентрація толтеродину підвищується, якщо його приймають під час їжі.
Розподіл
Толтеродин і 5-гидроксиметильный метаболіт зв'язуються переважно з орозомукоидом; незв'язані фракції становлять 3.7% і 36% відповідно. Vd толтеродину - 113 л.
Внаслідок відмінності у зв'язуванні з білками толтеродину і 5-гидроксиметильного метаболіту величина AUC толтеродину в осіб з недостатністю CYP2D6 близька до суми величин AUC толтеродину і 5-гидроксиметильного метаболіту у більшості пацієнтів при однаковому режимі дозированія. Отже безпека, переносимість і клінічний ефект препарату не залежать від активності CYP2D6.
Метаболізм
Толтеродин в основному метаболізується в печінці за допомогою поліморфного ферменту CYP2D6 з утворенням фармакологічно активного 5-гидроксиметильного метаболіту, який далі метаболізується до 5-карбонової кислоти і N-дезалкилированной 5-карбонової кислоти. 5-гидроксиметильный метаболіт має близькі до толтеродину фармакологічні властивості і у більшості пацієнтів значно посилює дію п��епарата.
В осіб зі зниженим метаболізмом (недостатність CYP2D6) толтеродин зазнає дезалкилированию ізоферментами CYP3A4 з утворенням N-дезалкилированного толтеродину, не володіє фармакологічною активністю.
Виведення
Системний кліренс толтеродину в сироватці у більшості пацієнтів становить близько 30 л/год Після прийому препарату T1/2 толтеродину становить 2-3 год, а 5-гидроксиметильного метаболіту - 3-4 ч. В осіб зі зниженим метаболізмом T1/2 становить близько 10 год.
Зниження кліренсу вихідного з'єднанихя в осіб з недостатністю CYP2D6 веде до підвищення концентрації толтеродину (приблизно у 7 разів) на фоні не піддаються виявленню концентрацій 5-гидроксиметильного метаболіту.
Приблизно 77% толтеродину виводиться з сечею і 17% - з калом. Менше 1% дози виводиться у незміненому стані і близько 4% - у вигляді 5-гидроксиметильного метаболіту. 5-карбонова кислота та N-дезалкилированная 5-карбонова кислота становлять, відповідно, близько 51% і 29% від тієї кількості, що виводиться з сечею.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Величин�� AUC толтеродину і його активного 5-гидроксиметильного метаболіту підвищується приблизно у 2 рази у хворих з цирозом печінки.
Середня величина AUC толтеродину і 5-гидроксиметильного метаболіту в 2 рази вище у пацієнтів з вираженим порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації ?30 мл/хв). Вміст у плазмі інших метаболітів у цих пацієнтів значно вище (в 12 разів).Побічні дії
З боку імунної системи: алергічні реакції, набряк (дуже рідко).
З боку нервової системи: нервозність, порушення зознания, галюцинації, запаморочення, сонливість, парестезія, головний біль.
З боку органів зору: сухість очей, порушення акомодації.
З боку серцево-судинної системи: тахікардія, посилене серцебиття, аритмія (рідко).
З боку травної системи: сухість у роті, диспепсія, запор, біль у животі, метеоризм, блювання; рідко - гастроезофагеальний рефлюкс.
Дерматологічні реакції: сухість шкіри.
З боку сечовидільної системи: затримка сечовипускання
Інші: підвищена утомляемость, біль у грудях, периферичні набряки, бронхіт, збільшення маси тіла.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Перед початком лікування слід виключити органічні причини частих і імперативних позивів на сечовипускання.
Використання в педіатрії
Уротол не слід призначати дітям і підліткам у віці до 18 років, оскільки безпека та ефективність застосування препарату у цієї категорії пацієнтів не вивчена.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і управлін�� механізмами
Оскільки Уротол може спричинити порушення акомодації та знижувати швидкість психомоторних реакцій, у період лікування необхідно дотримуватися обережності при водінні автотранспорту і занятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги, швидкості психомоторних реакцій і хорошого зору.Свідчення
гіперрефлексія (гіперактивність, нестабільність) сечового міхура, що виявляється частими імперативними позивами до сечовипускання, почастішанням сечовипускання та/або недерж��ням сечі.Протипоказання
— затримка сечовипускання;
— неподдающаяся лікування закритокутова глаукома;
— myasthenia gravis;
— тяжкий виразковий коліт;
— мегаколон;
— вік до 18 років;
— підвищена чутливість до компонентів препарату.
З обережністю призначають препарат при вираженій обструкції нижніх сечовивідних шляхів з-за ризику затримки сечовипускання, при підвищеному ризику зниження перистальтики ШЛУНКОВО-кишкового тракту, при обструктивних захворюваннях ШКТ (наприклад, стеноз воротаря), при поч��чной або печінкової недостатності (добова доза не повинна перевищувати 2 мг), невропатії, грижі стравохідного отвору діафрагми.Лікарська взаємодія
Слід уникати одночасного призначення Уротола з сильними інгібіторами CYP 3A4, такими як макролідні антибіотики (еритроміцин і кларитроміцин), протигрибкові засоби (кетоконазол, ітраконазол і міконазол), інгібітори протеаз, внаслідок можливості підвищення концентрації толтеродину в сироватці крові, що збільшує ризик передозування препарату.
М-холиномиметики знижують ефективність толтеродину.
Лікарські засоби, що володіють антихолінергічними властивостями, посилюють дію Уротола і підвищують ризик розвитку побічних ефектів.
Уротол послаблює дію прокінетиків (метоклопрамід, цизаприд).
Можлива фармакокінетична взаємодія Уротола з препаратами, які метаболізуються ізоферментами цитохрому Р4502D6 або 3A4 (індукторами та інгібіторами).
