Ультибро бризхалер 50мкг+110мкг n30капс с пор д/инг+бризхалер (Ультибро бризхалер 50мкг+110мкг n30капс с пор д/инг+бризхалер)

Дозування

Тільки для інгаляційного застосування! Препарат являє собою капсули з порошком для інгаляцій, які слід застосовувати тільки для інгаляцій через рот за допомогою спеціального пристрою для інгаляцій (бризхалер), яке входить у комплект. Препарат не можна приймати всередину. Капсули з порошком для інгаляцій повинні зберігатися у блістері і вилучатись з нього безпосередньо перед застосуванням. Рекомендована доза препарату Ультибро" Бризхалер" становить 110 мкг + 50 мкг (вміст 1 капсули) 1 раз на добу. Інгаляцію препарата проводять щодня 1 раз на добу в один і той же час. У разі пропуску дози її необхідно прийняти якомога швидше. Пацієнти повинні бути проінструктовані не приймати більше 1 дози препарату на добу. При призначенні препарату Ультибро" Бризхалер" пацієнти повинні бути проінструктовані про використання пристрою для інгаляцій. При відсутності поліпшення функції дихання, слід упевнитися, чи правильно пацієнт застосовує препарат. Препарат слід вдихати, а не ковтати. Режим дозування в особливих груп пацінтів Застосування у пацієнтів старше 75 років. Не потребують корекції дози препарату у пацієнтів віком >75 років. Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок Не потрібна корекція дози при застосуванні препарату у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого або середнього ступеня. У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня або термінальною стадією, що вимагає проведення гемодіалізу препарат Ультибро" Бризхалер" повинен застосовуватися у рекомендованій дозі тільки у випадку, якщо передбачувана користь перевищує потенсоціальний ризик. Застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки Не потрібна корекція дози при застосуванні препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого і середнього ступеня тяжкості. Застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки не вивчалася.

Передозування

У пацієнтів з ХОЗЛ після 14 днів застосування комбінації гликопиррония бромід + индакатерол в дозах, що у декілька разів перевищують терапевтичні, було відзначено збільшення частоти виникнення шлуночкової екстрасистолії. В цілому, нестійка желудочковая тахікардія була відзначена у чотирьох пацієнтів, при цьому тривалість найбільш тривалого епізоду склала 4 з (9 скорочень). Передбачається, що передозування комбінації гликопиррония бромід + индакатерол характеризується симптомами, типовими для передозування бета2-адреноміметиків, такими як тахікардія, тремор, відчуття серцебиття, головний біль, нудота, блювання, сонливість, шлуночкова аритмія, метаболічний ацидоз, гіпокаліємія та гіперглікемія, а також симптомами, типовими для передозування м-холіноблокаторів, такими як підвищення ВГД (супроводжується болем в очах, порушення зору або почервонінням очей), запор або утруднення сечовипускання. Лікування. Показана підтримуюча та симптоматична терапія.

Лікарська форма

Тверді прозорі безбарвні капсули № 3, з маркуванням чорного кольору на кришечці і написом «IGP110.50» синім чорнилом під подвійний синьою смугою на корпусі.

Вміст капсул: порошок білого або майже білого кольору.

Склад

1 капсула з порошком для інгаляцій містить:

діючі речовини: гликопиррония підстава -0,050 мг (відповідає гликопиррония бромиду 0,063 мг),

индакатерола підстава - 0,110 мг (відповідає индакатерола малеату 0,143 мг);

допоміжні речовини: лактози моногідрат - 24,757 мг, магнію стеарат - 0,037 мг; Оболонка капсули: гіпромелоза - 45,70 мг,

вода - 2,70 мг, карагенан - 0,42 мг, калію хлорид - 0,18 мг.

До складу чорнила чорних входить: шелак, барвник заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь, калію гідроксид, вода.

До складу чорнила синіх входить: шелак, індигокармін (Е 132), пропіленгліколь, титану ��иоксид.

Фармакологічна дія

Ультибро Бризхалер - інгаляційний комбінований препарат тривалої дії. Вхідні в його склад гликопиррония бромід і индакатерол викликають розслаблення гладкої мускулатури бронхів, взаємно посилюючи бронходилатуючий ефект за рахунок різного механізму дії.

Гликопиррония бромід + индакатерол — інгаляційне комбіноване ЛЗ тривалої дії. Вхідні в його склад гликопиррония бромід і индакатерол викликають розслаблення гладкої мускулатури бронхів, взаємно посилившиа бронходилатуючий ефект за рахунок різного механізму дії.

Гликопиррония бромід — це інгаляційний м-холіноблокатор тривалої дії, призначений для підтримуючої терапії порушень бронхіальної провідності у пацієнтів з ХОЗЛ. Механізм його дії заснований на блокуванні бронхоконстрикторного дії ацетилхоліну на гладком'язові клітини дихальних шляхів, що призводить до бронходилатирующему ефекту. В організмі людини виявлено 5 підтипів мускариновых рецепторів (м1–5). Відомо, що тільки підтипи м1-3 задіяні у фізіологічній функції дихальної системи. Гликопиррония бромід має в 4-5 разів більшою селективністю відносно м1 - і м3-підтипів рецепторів, у порівнянні з м2-підтипом рецепторів. Це призводить до швидкого виникнення терапевтичного ефекту після інгаляції ЛЗ, що підтверджено клінічними дослідженнями. Бронходилатуючий ефект гликопиррония броміду після інгаляції зберігається більше 24 год. Тривалість дії після інгаляції обумовлена тривалим підтриманням терапевтичної концентрації ЛЗ в легень, що підтверджується більш тривалим T1/2 ЛЗ після інгаляційного застосування порівняно з в/в введенням.

Индакатерол є селективним бета2-адреномиметиком ультрадлительного дії (протягом 24 год при одноразовому прийомі). Фармакологічна дія бета2-адреноміметиків, включаючи индакатерол, пов'язане зі стимуляцією внутрішньоклітинної аденілатциклази — ферменту, який каталізує перетворення АТФ в циклічний 3',5'-АМФ (циклічний АМФ). Підвищення вмісту циклічного АМФ призводить до розслаблення гладкої мускулату��и бронхів. Индакатерол є практично повним агоністом бета2-адренорецепторів; його стимулюючу дію на бета2-адренорецептори в 24 рази сильніше, ніж на бета1-адренорецептори, і в 20 разів сильніше, ніж на бета3-адренорецептори. Після інгаляції индакатерол надає швидке і тривале бронходилатирующее дію.

Оскільки щільність м3-холінорецепторів і бета2-адренорецепторів у центральних і периферичних дихальних шляхах розрізняється, бета2-адреноміметики краще розслаблюють периферичні дихальні шляхи, в��ім'я як м-холіноблокатори чинять більш значний ефект щодо центральних дихальних шляхів. Таким чином комбінація м3-холиноблокатора і бета2-адреномиметика сприяє оптимальному розширенню бронхів на всьому протязі системи нижніх дихальних шляхів людини.

Ефект комбінації гликопиррония бромід + индакатерол настає вже через 5 хв після інгаляції і зберігається на постійному рівні протягом 24 год, забезпечуючи стійке значуще поліпшення функції легень: на 26-й тижні терапії об'єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) підвищується в середньому на 320 мл порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, і на 110 мл порівняно з пацієнтами, що одержували окремо гликопиррония бромід, индакатерол або тіотропію бромід. Також відзначалося зниження функціональної залишкової ємності легень і залишкового об'єму легень на 350 і 380 мл (р<0,001) порівняно з плацебо через 60 хв після прийому у перший день використання і на 520 і 520 мл (р<0,001) порівняно з плацебо через 21 день терапії відповідно. При застосуванні комбінації гликопиррония бромід + индакатерол відзначається зменшення задишки, поліпшення переносимості фізичних навантажень. Також спостерігається достовірне зниження ризику загострень ХОЗЛ (збільшення часу до наступного загострення), зменшення потреби в інгаляційних бета2-адреномиметиках короткої дії та поліпшення якості життя хворих (оцінка з допомогою сертифікованого опитувальника госпіталю Святого Георгія).

На підставі проведених клінічних досліджень було показано, що комбінація гликопиррония бромід + индакатерол в терапевтичних і супратерапевтических дозах не чинить клінічно значущий вплив на ЧСС, довжину інтервалу QT, вміст калію і концентрацію глюкози в сироватці крові.

Електрофізіологія серця

Інтервал QTc був вивчений в TQT-дослідженнях (Thorough QT studies, вичерпні клінічні дослідження інтервалу QT) з комбінацією индакатерол + глікопірролат і з кожним з компонентів в монотерапії. Дослідження TQT з индакатеролом і гликопирролатом показали, що жодна з цих речовин не мало значного впливу на скоригований інтервал QT при супратерапевтических і терапевтичних дозах (для гликопирролата тестувалася тільки супратерапевтическая доза).

У рандомізованому частково сліпому плацебо - і позитив-контрольованому перехресному TQT-дослідженні у 84 здорових випробовуваних була використана супратерапевтическая доза комбінації индакатерол + глікопірролат (440+499,2 мкг). Це відповідно на 16 і 32 рази більше порівняно з одноразовою рекомендованою дозою комбінації индакатерол + глікопірролат 27,5+15,6 мкг двічі на добу. Середнє максимальне зміна QTcI (індивідуально скоригований QT) прот вихідного в порівнянні з плацебо було 8,7 мс (2-сторонній 90% ДІ 7,3; 10,1) через 30 хв після прийому дози. Незважаючи на те, що граничний ефект комбінації индакатерол + глікопірролат на інтервал QT спостерігався при супратерапевтической дозі, навряд чи можливий клінічно значущий ефект при впливі терапевтичної дози.

Фармакокінетика

Абсорбція

Після інгаляції комбінації гликопиррония бромід + индакатерол середні Тмах гликопиррония броміду і индакатерола в плазмі крові становили 15 і 5 хв відповідно. AUC гликопиррония броміду в р��вновесном стані при застосуванні комбінації гликопиррония бромід + индакатерол відповідає такий при інгаляції тільки гликопиррония броміду.

За даними дослідження in vitro, в якому вивчали ефективність інгаляції, доза индакатерола, що доставляються в легені при застосуванні комбінації гликопиррония бромід + индакатерол, відповідає застосуванню тільки индакатерола в дозі 150 мкг. AUC индакатерола в рівноважному стані при застосуванні комбінації гликопиррония бромід + индакатерол відповідає або може бути незначно ниже такий при інгаляції тільки индакатерола в дозі 150 мкг. Абсолютна біодоступність индакатерола при застосуванні комбінації гликопиррония бромід + индакатерол становить від 47 до 66%, гликопиррония броміду — близько 40%.

Гликопиррония бромід. Після інгаляції гликопиррония бромід швидко абсорбується та досягає Смах в плазмі крові через 5 хв. Близько 90% системної експозиції гликопиррония броміду припадає на абсорбцію в легенях і 10% на абсорбцію у ШЛУНКОВО. Абсолютна біодоступність гликопиррония броміду після інгаляції оцінюється в 40% відставляемой дози. На тлі регулярних інгаляцій (1 раз на добу) Css гликопиррония броміду досягається протягом 1 тиж. AUC гликопиррония броміду в рівноважному стані була в 1,4–1,7 рази вище, ніж після першої інгаляції. Смах гликопиррония броміду в рівноважному стані (при інгаляції рекомендованої дози 1 раз на день) і концентрації гликопиррония броміду в плазмі крові в кінці періоду дозування рівні 166 та 8 пг/мл відповідно.

Индакатерол. Середня Тмах индакатерола в сироватці крові становить близько 15 хв після одноразового або повторних інгаляцій. Концентрація индакатерола в сироватці крові підвищується при його повторному застосуванні. Css в крові досягається протягом 12-15 днів застосування. При інгаляції в дозі від 60 до 480 мкг (доза, що доставляються в легені) з частотою 1 раз на добу протягом 14 днів коефіцієнт кумуляції индакатерола, оцінений за значенням AUC индакатерола на 1-й і 14-й або 15-й дні, складає від 2,9 до 3,8.

Абсорбція

Після інгаляції комбінації индакатерол + глікопірролат середні Тмах индакатерола і гликопирролата в плазмі крові становили приблизно 15 і 5 хв відповетственно.

Системна експозиція в рівноважному стані (AUC0–12, Css) индакатерола і гликопирролата при інгаляціях комбінації индакатерол + глікопірролат (27,5+15,6 мкг, 2 рази на день) відповідає такий при монотерапії индакатеролом (27,5 мкг, інгаляції 2 рази в день) або гликопирролатом (15,6 мкг, 2 рази на день) відповідно.

Розподіл

Гликопиррония бромід. Після в/в введення Vss гликопиррония броміду склав 83 л і об'єм розподілу у термінальній фазі (Vz) — 376 л. Уявний об'єм розподілу в термінальній фазі після інгаляції Vz/F становив 7310 л, що відображає більш повільне виведення ЛЗ після інгаляції. In vitro зв'язок гликопиррония броміду з білками плазми крові людини становить 38-41% при концентрації 1-10 нг/мл

Индакатерол. Після в/в введення Vz индакатерола становив 2557 л, що вказує на значне розподіл ЛЗ. Зв'язок з білками сироватки та плазми крові людини in vitro становить приблизно 95%.

Метаболізм

Гликопиррония бромід. In vitro було відзначено, що гідроксилювання гликопиррония броміду призводить до утворення різних моно- і біс-гидроксилированных метаболітів, а прямий гідроліз приводить до утворення похідних карбонової кислоти (М9). Дослідження in vitro показали, що ізоферменти CYP вносять свій внесок в окислювальну біотрансформацію гликопиррония броміду. Гідроліз до М9, мабуть, каталізується ферментами родини холінестераз. Так як дослідження in vitro не виявили метаболізму діючої речовини у легенях, і М9 вносить незначний вклад в циркуляцію (4% від Смах і AUC гликопиррония броміду) після в/в введення, передбачається, що М9 утворюється з абсорб��руемой з ШКТ (після інгаляції) фракції діючої речовини шляхом пресистемного гідролізу і/або при первинному проходженні через печінку. Після інгаляції або в/в введення тільки мінімальна кількість М9 було виявлено в сечі (?0,5% введеної дози). Глюкуроновые та/або сульфатні кон'югати гликопиррония броміду були виявлені в сечі людини після повторних інгаляцій в кількості приблизно 3% від доставленої дози.

Дослідження інгібування in vitro показали, що гликопиррония бромід не має значущої здатністю пригнічувати активність ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5, транспортних білків MDR1, MRP1 або MXR, опосередковуючи виведення ЛЗ з клітин, а також білків-переносників ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1 або ОСТ2. Дослідження індукції ферментів in vitro не виявили у гликопиррония броміду клінічно значущу здатність індукувати ізоферменти цитохрому Р450, фермент UGT1А1 і білки-переносники MDR1 і MRP2.

Индакатерол. При прийомі всередину міченого радіоактивним ізотопом индакатерола незмінений индакатерол є основним компонентом сироватки і ��залишає приблизно 1/3 від добової AUC ЛЗ. З метаболітів индакатерола в сироватці крові в найбільшій мірі визначається гидроксилированное похідне индакатерола. В меншій кількості виявляються фенольний О-глюкуронід индакатерола і гидроксилированный индакатерол. Крім того, виявляються диастереомеры гідроксильованого похідного, N-глюкуронід индакатерола і продукти З - та N - дезалкілування.

Ізофермент UGT1A1 є єдиним ізоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуроніду. Гидроксилирование индакатерола в основному відбувається за допомогою ізоферменту CYP3A4. Також встановлено, що индакатерол є низкоафинным субстратом для мембранного переносника молекул P-gp.

Виведення

Гликопиррония бромід. Виведення гликопиррония броміду нирками досягає 60-70% від загального плазмового кліренсу, 30-40% виводиться іншими шляхами — з жовчю або за рахунок метаболізму. У здорових добровольців і пацієнтів з ХОЗЛ, які отримували гликопирроний в дозах від 50 до 200 мкг 1 раз на добу одноразово і багаторазово, середній нирковий кліренс рликопиррония становив від 17,4 до 24,4 л/ч. Виведення гликопиррония броміду через нирки обумовлено активної канальцевої секреції. До 23% від дози виявляється у сечі в незміненому вигляді. Концентрація гликопиррония броміду в плазмі крові знижується многофазно. Середній кінцевий T1/2 більш тривалий після інгаляції (33-57 год), ніж після в/в (6,2 год) або перорального введення (2,8 год). Характер елімінації дозволяє припустити тривалу абсорбцію в легенях і/або проникнення гликопиррония броміду в системний кровотік під час і після 24 год після ингаляції.

Индакатерол. Кількість незміненого индакатерола, экскретируемого нирками становить менше 2,5% від доставленої дози. Нирковий кліренс индакатерола — в середньому 0,46–1,2 л/ч. Враховуючи, що сироватковий кліренс индакатерола становить 18,8–23,3 л/год, очевидно, що виведення индакатерола через нирки незначне (приблизно 2-5% системного кліренсу). При прийомі всередину индакатерол виводився в основному, через кишечник: у незміненому вигляді (54% від дози) і у вигляді гидроксилированных метаболітів (23% від дози).

Концентрація индакатерола в сироватці крові знижується многофазно з середнім значенням кінцевого Т1/2 в діапазоні від 45,5 до 126 ч. Ефективний Т1/2, розрахований на підставі кумуляції индакатерола після повторного застосування, варіював від 40 до 52 год, що узгоджується з встановленим часом досягнення рівноважного стану (12-15 днів).

AUC индакатерола в рівноважному стані підвищувалася пропорційно доставляється дозі в діапазоні від 120 до 480 мкг.

Лінійність/нелінійність

Гликопиррония бромід. У пацієнтів з ХОЗЛ AUC, а також загальна екскреція почк��мі гликопиррония броміду в рівноважному стані підвищувалася пропорційно дозі в діапазоні від 50 до 200 мкг.

Индакатерол. Системна експозиція индакатерола збільшується пропорційно підвищенню дози (від 150 до 600 мкг). Системна експозиція препарату обумовлена його всмоктуванням як в легенях, так і в ШКТ.

Особливі групи пацієнтів

Комбінація гликопиррония бромід + индакатерол. Вік, стать, маса тіла не впливають на фармакокінетику комбінації гликопиррония бромід + индакатерол у пацієнтів з ХОЗЛ. Виявлена негативна кореляція між AUC та безжирової маси тіла (або масою тіла), однак, оскільки AUC змінювалася незначно, а прогностична цінність безжирової маси тіла невелика, не рекомендується коригувати дозу залежно від цього параметра. Куріння і вихідні показники ОФВ1 не надають помітне вплив на AUC комбінації гликопиррония бромід + индакатерол.

Гликопиррония бромід. Вік і маса тіла є факторами, що впливають на міжіндивідуальні відмінності в AUC. Рекомендована доза гликопиррония броміду может безпечно застосовуватися у будь-якій віковій групі й при будь-якій масі тіла. Стать, куріння і вихідні показники ОФВ1 не надають помітне вплив на AUC гликопиррония броміду.

Индакатерол. Вік (дорослі пацієнти до 88 років), стать, маса тіла (32-168 кг) не впливають на фармакокінетику индакатерола у пацієнтів з ХОЗЛ.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив ознак клінічно значущого впливу віку (від 40 до 85 років), маси тіла (від 45 до 120 кг), статі, статусу паління від різних фірм.ія, а також вихідних показників ОФВ1 на системне вплив индакатерола або гликопирролата після інгаляції комбінації индакатерол + глікопірролат.

Також не відзначалося залежно від віку, маси тіла, статі, статусу куріння і вихідних показників ОФВ1 після інгаляції 2 компонентів — индакатерола і гликопирролата — окремо.

Хворі з порушеннями функції печінки

Комбінація гликопиррония бромід + индакатерол. Виходячи з фармакокінетичних властивостей кожного з компонентів, застосовуваних окремо, комбінацію гликопиррония бромід + индакатерол можна застосовувати в рекомендованій дозі пацієнтам з легкими та середньої ступені порушеннями функції печінки. Дані щодо застосування у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки відсутні.

Гликопиррония бромід. Клінічні дослідження у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилися. Виведення гликопиррония броміду відбувається головним чином за рахунок екскреції нирками. Передбачається, що погіршення метаболізму гликопиррония броміду в печінки призведе до клінічно значимого п��вышению AUC.

Индакатерол. Фармакокінетика индакатерола істотно не змінювалася у пацієнтів з легкими та середньої тяжкості порушеннями функції печінки. Застосування у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не вивчалась.

Хворі з порушеннями функції нирок

Комбінація гликопиррония бромід + индакатерол. Виходячи з фармакокінетичних властивостей кожного з компонентів, використовуваних окремо, комбінацію гликопиррония бромід + индакатерол можна застосовувати в рекомендованій дозі пацієнтам з легкими та середньоїїй ступеня тяжкості порушеннями функції нирок. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок або з термінальною стадією ХНН, що потребує гемодіалізу, комбінацію гликопиррония бромід + индакатерол слід застосовувати лише в тому випадку, якщо очікувана користь перевищує можливий ризик.

Гликопиррония бромід. Ниркова недостатність впливає на AUC гликопиррония броміду. Помірне підвищення AUC до 1,4 рази спостерігалося у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості і до 2,2 рази у пацієнтів з нирковою недостатність�� важкого ступеня і термінальною стадією. Використання популяційного фармакокінетичного аналізу дозволило зробити висновок, що у пацієнтів з ХОЗЛ із супутньою нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (оцінюється за СКФ ?30 мл/хв/1,73 м2) гликопиррония бромід може застосовуватися в рекомендованих дозах.

Индакатерол. Оскільки индакатерол виводиться нирками, у незначній мірі, фармакокінетика у пацієнтів з порушеннями функції нирок не вивчалася.

Етнічна приналежність

Комбінація гликопи��рония бромід + индакатерол. Статистично значимого ефекту етнічної приналежності на AUC обох компонентів не виявлено.

Гликопиррония бромід. Ніяких відмінностей між етнічними підгрупами не виявлено.

Индакатерол. Ніяких відмінностей між етнічними підгрупами не виявлено. Досвід застосування индакатерола в осіб негроїдної раси обмежений.

Фармакогеноміка

Индакатерол. Фармакокінетика индакатерола була проспективно досліджено у пацієнтів з UGT1A1 (TA)7/(TA)7 генотипом (низька експресія UGT1A1, також позначається наак *28) і (ТА)6/(ТА)6 генотипом. У рівноважному стані AUC і Cmax индакатерола були в 1,2 рази вище при генотипі [(TA)7, (TA)7], що свідчить про незначущості ефекту UGT1A1 генотипу при експозиції индакатерола.

Глікопірролат. Ефекти фармакогеномных варіантів на фармакокінетику гликопирролата не були досліджені.

Застосування речовин Гликопиррония бромід + Индакатерол

Тривала підтримуюча терапія порушень бронхіальної прохідності у пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень, полегшує симптоми і снижающа кількість загострень.

Побічні дії

Небажані явища (НЯ) при застосуванні препарату Ультибро" Бризхалер" характеризується симптомами, типовими для М-холіноблокаторів і бета2-адреноміметиків, що застосовуються в монотерапії. До числа інших найбільш частих НЯ, пов'язаних з даним лікарським препаратом (які відзначалися як мінімум у 3% пацієнтів, які приймали препарат Ультибро " Бризхалер4, і частота яких була вищою, ніж на фоні застосування плацебо), відноситься кашель і біль у ротоглотці (включаючи першіння в горлі).

У пацієнтів з ХОЗЛ при інгаляції в рекомендованих дозах препарат не чинить клінічно значущого системного бета2-адреномиметического дії. ЧСС в середньому змінювалася не більше ніж на 1 удар в хвилину, а тахікардія розвивалася рідко і з меншою частотою, ніж у групі застосування плацебо. Частота розвитку значущого подовження інтервалу QTc (більше 450 мс) і гіпокаліємії була подібною до такої в групі застосування плацебо.

Нижче наведено НЯ, що відзначалися при застосуванні препарату у ході реєстраційних клінічних досліджень (продолжител��ністю 6 і 12 місяців), препарат застосовувався 1 раз на добу у пацієнтів з ХОЗЛ. НЯ розподілені згідно з частотою виникнення. Для оцінки частоти використані такі критерії: дуже часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення.

Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто - інфекції верхніх дихальних шляхів; часто - назофарингіт, інфекції сечовивідних шляхів, синусит, риніт.

Порушення з боку імунної системи: нечасто - гиперчув��твительность. Порушення з боку обміну речовин і харчування: нечасто - цукровий діабет і гіперглікемія.

Порушення психіки: нечасто - безсоння.

Порушення з боку нервової системи: часто - запаморочення, головний біль; нечасто - парестезія.

Порушення з боку органа зору: нечасто - глаукома.

Порушення з боку серця: нечасто - ішемічна хвороба серця, миготлива аритмія, тахікардія, відчуття серцебиття.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: част�� - кашель, біль у ротоглотці, першіння в горлі; нечасто - носова кровотеча.

Порушення з боку травної системи: часто - диспепсія, карієс зубів; нечасто - сухість слизової оболонки порожнини рота.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - шкірні висипання/свербіж.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто - біль у м'язах і кістках; нечасто - м'язовий спазм, міалгія.

Порушення з боку нирок та мочевыводящнх шляхів: нечасто - обструкція сечового міхура, затримка сечі.

Загальні розлади та порушення у місці введення: часто - гарячка, біль у грудній клітці; рідко - периферичний набряк, втома.

(більш докладно див. інструкцію)

Особливості продажу

рецептурні

Особливі умови зберігання

Берегти від впливу вологи.

Особливі умови

Препарат Ультибро Бризхалер рекомендований для купірування гострих епізодів бронхоспазму.



Препарат Ультибро Бризхалер призначений для підтримуючого лікування хворих на ХОЗЛ. У зв'язку з тим обставиною, що в загальній популяції ХОЗЛ істотно п��еобладают хворі у віці старше 40 років, при призначенні препарату пацієнтам до 40 років потрібно спирометрическое підтвердження діагнозу ХОЗЛ.



Реакції гіперчутливості



На тлі застосування гликопиррония або индакатерола, компонентів препарату Ультибро" Бризхалер", були зареєстровані випадки розвитку реакцій гіперчутливості негайного типу. Якщо є ознаки, що свідчать про розвиток алергічної реакції (зокрема, утруднене дихання або ковтання, набряк язика, губ та обличчя, кропив'янка, шкірний висип), препарат необхідно відмінити і підібрати альтернативну терапію.



Бронхіальна астма



У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату Ультибро Бризхалер у хворих з бронхіальною астмою, препарат не слід використовувати для лікування бронхіальної астми.



При застосуванні бета2-адреноміметиків тривалої дії для лікування бронхіальної астми зростає ризик виникнення серйозних небажаних явищ, пов'язаних із бронхіальною астмою, в тому числі летального і��ходу.



Парадоксальний бронхоспазм



У клінічних дослідженнях при застосуванні препарату Ультибро" Бризхалерк, не зазначалося випадків парадоксального бронхоспазму. Однак, при застосуванні інших інгаляційних препаратів відмічалися випадки парадоксального бронхоспазму, потенційно становлять загрозу для життя. У разі виникнення парадоксального бронхоспазму, застосування препарату Ультибро" Бризхалер" повинно бути негайно припинене і призначена альтернативна терапія.



М-хо��иноблокирующий ефект



У зв'язку з відсутністю даних про застосування препарату Ультибро" Бризхалер" у пацієнтів із закритокутовою глаукомою, слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у даної групи пацієнтів.



Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми гострого нападу закритокутової глаукоми і про необхідність припинити застосування препарату Ультибро" Бризхалер", а також негайно повідомити свого лікаря при виникненні будь-який з цих ознак або симптомов.



Захворювання, що супроводжуються затримкою сечі



У зв'язку з відсутністю даних про застосування препарату Ультибро" Бризхалер" у пацієнтів із захворюваннями, що супроводжуються затримкою сечі, слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у даної групи пацієнтів.



Вплив бета2-адреноміметиків на серцево-судинну систему



Бета2-адренорецептори представлені, головним чином, у гладкій мускулатурі бронхів, а серце людини містить переважно бета 1-адренорецепторы. Однак на частку бета2-адренорецепторів в серці людини припадає від 10% до 50% всіх адренорецепторів. Точно не встановлено, яку функцію виконують бета2-адренорецептори серця, однак їх присутність в серці дозволяє припустити, що навіть високоселективні бета2-адреноміметики можуть чинити вплив на серце. Бета2-адреноміметики можуть надавати клінічно значущий вплив на серцево-судинну систему (збільшення ЧСС, підвищення артеріального тиску та ін). У разі виникнення НЯ при застосуванні препарату Ультибро" Бризхалер" може знадобитися припинення терапії препаратом. Крім того, при застосуванні бета2-адреноміметиків можуть відзначатися наступні електрокардіографічні зміни: сплощення зубця Т, подовження інтервалу QT і депресія сегмента ST (однак клінічна значущість цих змін не встановлена). У клінічних дослідженнях при застосуванні препарату в рекомендованих терапевтичних дозах значущого подовження інтервалу QT порівняно з плацебо не спостерігалось.



Гіпокаліємія



У деяких пацієнтів при застосуванні бета2-адр��номиметиков може відзначатися значна гіпокаліємія, що призводить до розвитку НЯ з боку серцево-судинної системи. Зниження концентрації калію в сироватці крові зазвичай буває тимчасовим і не вимагає корекції. У пацієнтів з ХОЗЛ тяжкого ступеня гіпокаліємія може бути викликана гіпоксією та супутньою терапією, що, в свою чергу, може підвищувати ймовірність розвитку аритмій. У клінічних дослідженнях при застосуванні препарату у рекомендованих терапевтичних дозах не спостерігалося клінічно значущих ефектів гіпокаліємії.



Гіперглікемія



При інгаляції високих доз бета2-адреноміметиків можливе підвищення рівня глюкози в плазмі крові. При застосуванні препарату у пацієнтів із цукровим діабетом слід регулярно контролювати концентрацію глюкози в плазмі крові. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували препарат (у рекомендованих дозах), відзначалося підвищення частоти розвитку клінічно значущої гіперглікемія 4,1% порівняно з групою плацебо 2,3%. Ефективність і безпека застосування препарату у пацієнтів з некомпе��сированным цукровий діабет не вивчалися.



Вплив на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають особливої уваги та швидких реакцій (керування транспортними засобами, робота з рухомими механізмами і попелиці)



Препарат Ультибро Бризхалер* не виявляє або виявляє незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Свідчення

Тривала підтримуюча терапія порушень бронхіальної прохідності у пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень, полегшує симптоми та знижує кількість загострень.

Протипоказання

Підвищена чутливість до гликопиррония бромиду, индакатеролу або будь-яким іншим компонентам, що входять до складу препарату;

•Вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);

•Непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція (препарат містить лактозу).>
Не рекомендується одночасний прийом з лікарськими препаратами, що містять інші бета2-адреноміметики тривалої дії або м-холіноблокатори тривалої дії.

З ОБЕРЕЖНІСТЮ

Незважаючи на те, що клінічно значущого впливу на серцево-судинну систему препарату Ультибро* Бризхалер* в терапевтичній дозі не виявлено, слід дотримуватися обережності при його призначенні пацієнтам з супутніми серцево-судинними захворюваннями (ішемічна хвороба серця (у тому числі нестабільна стенокардія), прострий інфаркт міокарда (у тому числі в анамнезі), артеріальна гіпертензія, порушення серцевого ритму, подовження інтервалу QTc (Q-T скоригований > 0,44 с)), судомними розладами, тиреотоксикозом, цукровий діабет, синдром вродженого подовження інтервалу QT. Слід з обережністю застосовувати препарат Ультибро" Бризхалер* у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT (антиаригмические препарати IA і III класів, трициклічні і тетрациклічні антидепресанти, нейролептики, макроліди, про��ивогрибковые препарати, похідні імідазолу, деякі антигістамінні, в т. ч. астемізол, терфенадин, эбастин), препарати для загальної анестезії з групи барбітуратів, а також у пацієнтів, які мають в анамнезі неадекватна відповідь на дію бета2-адреноміметиків.

Також слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у пацієнтів із закритокутовою глаукомою, тяжкими порушеннями функції печінки, захворюваннями, що супроводжуються затримкою сечі, нирковою недостатністю тяжкого ступеня (СКФ нижче 30 мл/хв/1,73 м ), включаючи термін��котельну стадію ниркової

недостатності, що вимагає проведення гемодіалізу (препарат Ультибро" Бризхалер" повинен застосовуватись тільки у разі, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик).

Якщо у Вас одне з перерахованих захворювань, перед прийомом препарату обов'язково проконсультуйтеся з лікарем.

Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування



Даних про застосування препарату Ультибро" Бризхалер" у вагітних не є. Дані щодо застосування у вагітних гликопиррония броміду або индакатерола також відсутні.



У дослідженні раннього і пізнього ембріогенезу у щурів ніяких ефектів препарату Ультибро" Бризхалерк, застосовуваного в різних дозах, на ембріон або плід не виявлено. У щурів і кроликів, які отримували інгаляції гликопиррония броміду, ніякої тератогенної дії не виявлено. Відзначалася низька концентрація гликопиррония броміду в плазмі пуповинної крові через 86 хвилин після одноразової внутрішньом'язової ін'єкції гликопиррония броміду в дозі 0,006 мг/кг жінками, яким було проведення медичєно кесарів розтин. Индакатерол не виявляв тератогенної дії у щурів та кролів при підшкірному введенні. Однак индакатерол надавав токсичну дію на репродуктивну систему, що проявлялося в збільшенні частоти змін скелета у кроликів.



У зв'язку з відсутністю клінічних даних щодо застосування препарату Ультибро" Бризхалер" у вагітних жінок, препарат може застосовуватися під час вагітності, тільки якщо передбачувана користь застосування для матері перевищує потенційний ризик для плода.

>
Невідомо, проникають чи гликопиррония бромід та/або индакатерол в грудне молоко у жінок. Однак і индакатерол, і гликопиррония бромід (включаючи його метаболіти були виявлені в молоці лактуючих щурів. Враховуючи цю обставину, застосування препарату Ультибро" Бризхалер" у годуючих грудьми жінок допускається, тільки якщо передбачувана користь для матері перевищує можливий ризик для дитини.



Индакатерол може уповільнювати процес пологів внаслідок релаксуючого дії на гладку мускулатуру матки.



Фертильність



Ні дослідження репродуктивної токсичності, ні інші дослідження на тваринах не дають підстав вважати, що препарат може впливати на фертильність чоловіків або жінок.

Лікарська взаємодія

При інгаляційному комбінованому застосуванні гликопиррония броміду і индакатерола в рівноважних умовах фармакокінетичні властивості обох препаратів не змінювалися.



Спеціальних досліджень взаємодії препарату Ультибро"1 Бризхалер* з іншими лікарськими препаратами не про��одили. Інформація щодо потенційних взаємодій препарату Ульгибро* Бризхалер" заснована на даних щодо можливих взаємодій кожного з його компонентів.



Лікарські взаємодії, пов'язані з гликопиррония бромідом Дослідження in vitro показали, що гликопиррония бромід, ймовірно, не впливає на метаболізм інших лікарських засобів. Пригнічення або індукції метаболізму гликопиррония броміду не призводить до суттєвих змін AUC препарату. Метаболічні перетворення, що протікають з участю різних ферментівтов, у виведенні гликопиррония броміду істотної ролі не грають.



Циметидин або інші інгібітори транспортерів катіонів



У клінічних дослідженнях у здорових добровольців, циметидин, інгібітор транспортерів органічних катіонів, які впливають на нирковий кліренс гликопиррония броміду, підвищував AUC гликопиррония броміду на 22% і знижував нирковий кліренс на 23%. Ґрунтуючись на даних показниках, не передбачається клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні гликопиррония броміду з циметидіном або іншими інгібіторами транспортерів катіонів.



М-холіноблокатори



Спеціальних досліджень взаємодії препарату Ультибро® Бризхалерк з іншими лікарськими препаратами, які містять м-холіноблокатори, не проводилося. Не рекомендується одночасний прийом з лікарськими препаратами, які містять м-холіноблокатори тривалої дії.



Лікарські взаємодії, пов'язані з индакатеролом Бета-адреноблокатори



Оскільки бета-адреноблокатори можуть ослабл��ть ефект або перешкоджати дії бета2-адреноміметиків, препарат Ультибро4 Бризхалер4 не рекомендується застосовувати одночасно з бета-адреноблокаторами (включаючи очні краплі) при відсутності вагомих причин для їх спільного застосування.



При необхідності застосування обох класів препаратів, переважно використовувати селективні бета-адреноблокатори, однак застосовувати їх слід з обережністю.

Препарати, що подовжують інтервал QT



Як і при застосуванні інших бета2-адреноміметиків, слід ��облюдать обережність при застосуванні препарату Ультибро" Бризхалер1' у пацієнтів, які отримують інгібітори моноамінооксидази, трициклічні антидепресанти або інші препарати, здатні подовжувати інтервал QT, так як вони можуть посилювати їх ефект на довжину інтервалу QT. При застосуванні препаратів, що здатні подовжувати інтервал QT, підвищується ризик розвитку шлуночкової аритмії.



Симпатоміметичні препарати



Одночасне застосування индакатерола з симпатоміметиками (як окремо, так і в складі комбинированн��ї терапії) може підвищувати ризик розвитку небажаних явищ. Не рекомендується одночасний прийом з лікарськими препаратами, що містять інші бета2-адреноміметики тривалої дії.



Гипокалиемические лікарські засоби



Одночасне застосування з похідними метилксантину, глюкокортикостероїдами або діуретиками, що викликають гіпокаліємію, може посилювати можливу гіпокаліємію, викликану бета2-адреноміметиками.



Взаємодія на рівні ізоферменту CYP3A4 та мембранного п��реносчика Р-гликопротеииа



Було вивчено взаємодію индакатерола зі специфічними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну, такими як кетоконазол, еритроміцин, верапаміл і ритонавір. Одночасне застосування индакатерола з верапамілом призвело до 1,4-2-кратного підвищення AUC і 1,5-кратного підвищення Стах. При застосуванні индакатерола з еритроміцином відзначалося підвищення AUC в 1,4 - 1,6 рази і Стах в 1,2 рази. Комбінована терапія индакатеролом і кетоконазолом викликала 2-кратне і 1,4-кратне підвищення AUC і Стах відповідале. При одночасному застосуванні индакатерола з ритонавіром (інгібітором ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну), відмічалося збільшення AUC у 1,6-1,8 разів, однак Стах залишалося незмінним. Дане підвищення AUC внаслідок лікарської взаємодії не призводило до зміни профілю безпеки.



При застосуванні индакатерола з іншими препаратами лікарських взаємодій не спостерігалося. Дослідження in vitro показали, що индакатерол має незначний потенціал для взаємодії з препаратами на рівні метаболізму фермент��мі або на рівні мембранних переносників при AUC, що досягається при призначенні терапевтичних доз.