Дозировка
перед началом применения препарата Тулип® больному необходимо рекомендовать стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии препаратом. Рекомендуется применять препарат Тулип® внутрь независимо от времени приема пищи. Доза препарата Тулип® варьирует в пределах от 10 до 80 мг в сутки и подбирается с учетом исходных концентраций холестерина-ЛПНП, цели терапии и индивидуального терапевтического ответа на проводимую терапию. Для большинства пациентов начальная доза – 10 мг 1 раз в сутки. В начале лечения, через 2–4 недели терапии и/или после повышения дозы препарата Тулип® необходимо контролировать концентрации липидов в плазме крови и при необходимости корректировать дозу препарата. Максимальная суточная доза – 80 мг/сутки. Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов пожилого возраста не требуется. У пациентов с нарушением функции печени замедляется выведение препарата Тулип® из организма, поэтому рекомендуется применять его с осторожностью при постоянном контроле активности печеночных трансаминаз: АСТ и АЛТ.
Передозировка
Лечение симптоматическое; предпринимают меры для поддержания жизненно важных функций и предупреждение дальнейшего всасывания препарата (промывание желудка, прием активированного угля).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таб.
Аторвастатин 10 мг
Фармакологическое действие
Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КoA-редуктазы, фермента, участвующего в превращении 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима A в мевалонат, предшественника стероидов, в т.ч. холестерина. Холестерин и триглицериды (TГ) циркулируют в сосудистом русле в составе молекул липопротеидов. Из триглицеридов и холестерина в печени синтезируются ЛПОНП. Из печени они попадают в плазму крови и доставляются к периферическим тканям. ЛПНП образуются из ЛПОНП, катаболизм их осуществляется, в основном, посредством взаимодействия с рецепторами ЛПНП. Аторвастатин снижает синтез и содержание холестерина ЛПНП, содержание общего холестерина, аполипопротеина В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией. Он вызывает также снижение уровня холестерина ЛПОНП и триглицеридов и повышение уровней ЛПВП-холестерина и аполипопротеина A. Аторвастатин снижает содержание общего холестерина, ЛПНП-холестерина, ЛПОНП-холестерина, аполипопротеина В, триглицеридов и не-ЛПВП-холестерина и повышает уровень ЛПВП-холестерина у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией, уровень ЛПСП-холестерина у пациентов с дисбеталипопротеинемией. Как и ЛПНП, липопротеиды, обогащенные холестерином и богатые триглицеридами (ЛПОНП, липопротеиды промежуточной плотности и остатки хиломикронов) могут также способствовать прогрессированию атеросклероза. Повышение уровня триглицеридов в плазме крови часто сочетается со снижением уровня ЛПВП и появлением частиц ЛПНП небольшого размера, а также другими нелипидными метаболическими факторами риска ИБС.
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение
Абсорбция — высокая. Cmax в плазме крови после приема внутрь достигается через 1–2 ч. Cmax у женщин выше на 20%, АUС — на 10% ниже, чем у мужчин. Cmax у больных алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) в 16 раз, а АUС — в 11 раз выше нормы.
Прием пищи несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 и 9% соответственно), однако снижение холестерина-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без одновременного приема пищи.
После приема внутрь аторвастатина в вечернее время концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC приблизительно на 30%), чем после приема в утренние часы, однако снижение концентрации холестерина-ЛПНП не зависит от времени суток, в которое принимают препарат. Выявлена линейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.
Биодоступность составляет 12%, системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в ЖКТ и при первом прохождении через печень.
Средний Vd — 381 л, связь с белками плазмы крови — 98%.
Метаболизируется преимущественно в печени под действием цитохрома P4503A4 c образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления). Тулип® (таблетки по 10 и 20 мг) вызывает снижение уровня общего холестерина на 29 и 33%, ЛПНП-холестерина — на 39 и 43%, аполипопротеина В на 32 и 35% и триглицеридов — на 14 и 26%. Уровень ЛПВП-холестерина при этом повышается соответственно на 6 и 9%. Выводится в основном с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции, не выводится с помощью гемодиализа). T1/2 — 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20–30 ч благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2% от принятой внутрь дозы препарата определяется в моче.
Побочные действия
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, бессоница, астенический синдром, недомогание, слабость, парестезии, гипестезии; нечасто - периферическая нейропатия, амнезия.
Со стороны пищеварительного тракта: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, боль в животе; нечасто -анорексия, рвота, панкреатит; редко - гепатит, холестатическая желтуха (в том числе и обструктивная).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - миалгия, боль в суставах, боль в спине; нечасто - миопатия, судороги мышц и артралгии; редко - миозит, рабдомиолиз.
Со стороны органа слуха: нечасто -шум в ушах.
Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: часто - кожная сыпь и зуд, аллергические реакции; нечасто -крапивница; очень редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе и синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны эндокринной системы: нечасто - алопеция, гипергликемия, гипогликемия, повышение активности сывороточной креатининфосфокиназы (КФК).
Со стороны органов кроветворения: нечасто - тромбоцитопения.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Нарушение функции печени. Применение ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени.
Функцию печени следует контролировать перед началом лечения, через 6 нед, 12 нед после начала приема Тулипа® и после каждого повышения дозы, а также периодически, например, каждые 6 мес. Изменение активности ферментов печени обычно наблюдается в течение первых трех месяцев после начала приема Тулипа®. Пациенты, у которых отмечается повышение уровня трансаминаз, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. В том случае, если значения АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышают уровень верхнего допустимого предела, рекомендуется снизить дозу Тулипа® или прекратить лечение.
Скелетная мускулатура. Пациенты с диффузной миалгией, вялостью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК представляют собой группу риска в отношении развития миопатии (определяемой как боли в мышцах с сопутствующим повышением уровня КФК более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы).
При назначении сочетанной терапии Тулипом® и циклоспорином, производными фибровой кислоты, эритромицином, кларитромицином, иммунодепрессантами и противогрибковыми препаратами азоловой структуры, а также вызывающими снижение уровня липидов дозами ниацина, необходимо сопоставить потенциальную пользу и степень риска при данном лечении и осуществлять наблюдение за пациентами, у которых появляются признаки или симптомы мышечных болей, вялости или слабости, особенно в течение первых месяцев лечения и при повышении дозы какого-либо из препаратов.
Лечение Тулипом® должно быть временно приостановлено или прекращено при развитии тяжелого состояния, могущего явиться следствием миопатии, а также при наличии факторов риска в отношении развития острой почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, острой тяжелой инфекции, артериальной гипотензии, обширного хирургического вмешательства, травмы, тяжелых метаболических и эндокринных нарушений, а также нарушений электролитного баланса).
Больной должен немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно, если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой. Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций
Тулип® не оказывает влияния на способность к управлению автомобилем и механизмами.
Показания
Препарат Тулип® применяется:
— в сочетании с гипохолестеринемической диетой для снижения повышенных концентраций общего холестерина, холестерина-ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов и повышения концентрации холестерина-ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (тип IIа и IIb по классификации Фредериксона), когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно эффективными;
— для снижения концентрации общего холестерина и холестерина/ЛПНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диетотерапия и другие нефармакологические методы лечения оказываются недостаточно.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к аторвастатину и другим вспомогательным компонентам препарата;
— заболевания печени в активной стадии или повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
— миопатия;
— беременность и период лактации;
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С осторожностью. Злоупотребление алкоголем, заболевания печени в анамнезе, заболевания мышечной системы (в анамнезе от применения других представителей группы ГМГ-КоА-редуктазы ингибиторов), тяжелые нарушения электролитного баланса, эндокринные (гипертиреоз) и метаболические нарушения, артериальная гипотензия, тяжелые острые инфекции (сепсис), неконтролируемая эпилепсия, обширные хирургические вмешательства, травмы.
Лекарственное взаимодействие
Антациды: при одновременном назначении аторвастатина и антацидных препаратов в форме суспензии, содержащей магния и алюминия гидроокиси, концентрация аторвастатина в плазме крови снижается приблизительно на 35%, при этом степень снижения уровня холестерина ЛПНП остается неизменным.
Колестипол: при одновременном применении аторвастатина и колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижается приблизительно на 25%, при этом гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходит таковой каждого препарата в отдельности.
Дигоксин: при многократном одновременном приеме аторвастатина и дигоксина концентрация дигоксина в плазме крови повышается примерно на 20%, в связи с чем больной должен находиться под наблюдением.
Эритромицин: при одновременном приеме аторвастатина и эритромицина, оказывающего ингибирующее воздействие на цитохром P450 CYP3A4, концентрация аторвастатина в плазме крови увеличивается приблизительно на 40%.
(6731)
Дозування
перед початком застосування препарату Туліп® хворому необхідно рекомендувати стандартну гипохолестеринемическую дієту, якої він повинен продовжувати дотримуватися протягом усього періоду терапії препаратом. Рекомендується застосовувати препарат Туліп® внутрішньо незалежно від часу прийому їжі. Доза препарату Туліп® варіює в межах від 10 до 80 мг на добу, підбирається з урахуванням вихідних концентрацій холестерину-ЛПНЩ, мети терапії та індивідуальної терапевтичної відповіді на проведену терапію. Для більшості пацієнтів началь��ша доза – 10 мг 1 раз на добу. На початку лікування, через 2-4 тижні терапії і/або після підвищення дози препарату Туліп® необхідно контролювати концентрації ліпідів у плазмі крові та при необхідності коригувати дозу препарату. Максимальна добова доза – 80 мг/добу. Корекції дози препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок та у пацієнтів літнього віку не потрібна. У пацієнтів з порушенням функції печінки уповільнюється виведення препарату Туліп® з організму, тому рекомендується застосовувати його з обережністю при постійному доонтроле активності печінкових трансаміназ: АСТ і АЛТ.Передозування
Лікування симптоматичне; вживають заходів щодо підтримки життєво важливих функцій та попередження подальшого всмоктування препарату (промивання шлунка, прийом активованого вугілля).
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкоюСклад
1 таб.
Аторвастатин 10 мгФармакологічна дія
Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, який бере участь у перетворенні 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму A у мевалонат, попередник стероїдів, у т.ч. холестерину. Холестерин та тригліцериди (ТГ) циркулюють у судинному руслі в складі молекул ліпопротеїдів. З тригліцеридів і холестерину в печінці синтезуються ЛПДНЩ. Із печінки вони потрапляють у плазму крові і доставляються до периферичним тканинам. ЛПНЩ утворюються з ЛПДНЩ, катаболізм їх здійснюється, переважно завдяки взаємодії з рецепторами ЛПНЩ. Аторвастатин знижує синтез і вміст холестерину ЛПНЩ, вміст загального холестерину, аполіпопротеїну В у пацієнтів з р��мозиготной і гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, первинною гіперхолестеринемією і змішаною гіперліпідемією. Він викликає також зниження рівня холестерину ЛПДНЩ і тригліцеридів і підвищення рівня ЛПВЩ-холестерину та аполіпопротеїну A. Аторвастатин знижує вміст загального холестерину, ЛПНЩ-холестерину, ЛПДНЩ-холестерину, аполіпопротеїну В, тригліцеридів і не-ЛПВЩ-холестерину і підвищує рівень ЛПВЩ-холестерину у пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією, рівень ЛПСП-холестерину у пацієнтів з дисбеталипопротеин��мією. Як і ЛПНЩ, ліпопротеїди, збагачені багаті холестерином і тригліцеридами (ЛПДНЩ, ліпопротеїди проміжної щільності і залишки хіломікронів) можуть також сприяти прогресуванню атеросклерозу. Підвищення рівня тригліцеридів у плазмі крові часто поєднується зі зниженням рівня ЛПВЩ і появою частинок ЛПНЩ невеликого розміру, а також іншими нелипидными метаболічними факторами ризику ІХС.Фармакокінетика
Абсорбція та розподіл
Абсорбція — висока. Cmax в плазмі крові після прийому внутрішньо досягається черезз 1-2 ч. Cmax у жінок вище на 20%, АUС — на 10% нижче, ніж у чоловіків. Cmax у хворих на алкогольний цироз печінки (клас В за шкалою Чайлд-П'ю) в 16 разів, а АUС — в 11 разів вище норми.
Прийом їжі дещо знижує швидкість та ступінь абсорбції препарату (на 25% і 9% відповідно), однак зниження холестерину-ЛПНЩ подібно з таким при застосуванні аторвастатину без одночасного прийому їжі.
Після прийому всередину аторвастатину у вечірній час концентрація в плазмі крові нижче (Cmax і AUC приблизно на 30%), ніж після прийому в ранкові години, однак зниження концентрації холестерину-ЛПНЩ не залежить від часу доби, в який приймають препарат. Виявлена лінійна залежність між ступенем всмоктування і дозою препарату.
Біодоступність становить 12%, системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази — близько 30%. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемним метаболізмом у ШКТ і при першому проходженні через печінку.
Середній Vd — 381 л, зв'язок з білками плазми — 98%.
Метаболізується переважно в печінці під дією цитохро��а P4503A4 c утворенням фармакологічно активних метаболітів (орто - і парагідроксильованих похідних та продуктів бета-окислення). Туліп® (таблетки по 10 і 20 мг) викликає зниження рівня загального холестерину на 29 і 33%, ЛПНЩ-холестерину — на 39 і 43%, аполіпопротеїну В-на 32 і 35% і тригліцеридів — на 14 і 26%. Рівень ЛПВЩ-холестерину при цьому підвищується відповідно на 6 і 9%. Виводиться в основному з жовчю після печінкового та/або внепеченочного метаболізму (аторвастатин не піддається вираженій кишково-печінковій рециркуляції, не виводиться за допомого��ю гемодіалізу). T1/2 — 14 год. Інгібуюча активність відносно ГМГ-КоА-редуктази зберігається близько 20-30 год завдяки наявності активних метаболітів. Менше 2% від прийнятої внутрішньо дози препарату визначається в сечі.Побічні дії
За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) небажані ефекти класифіковані згідно з їх частотою розвитку наступним чином: часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000) та дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення.
З боку центральної і периферичної нервной системи: часто - головний біль, запаморочення, безсоння, астенічний синдром, нездужання, слабкість, парестезії, гіпестезії; нечасто - периферична нейропатія, амнезія.
З боку травного тракту: часто - запор, метеоризм, диспепсія, нудота, діарея, біль у животі; нечасто -анорексія, блювання, панкреатит; рідко - гепатит, холестатична жовтяниця (у тому числі і обструктивна).
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто - міалгія, біль у суглобах, біль у спині; нечасто - міопатія, судоми ��ышц і артралгії; рідко - міозит, рабдоміоліз.
З боку органа слуху: нечасто -шум у вухах.
З боку шкірних покривів і підшкірно-жирової клітковини: часто - шкірний висип і свербіж, алергічні реакції; нечасто -кропив'янка; дуже рідко - ангіоневротичний набряк, бульозні висипи, поліморфна ексудативна еритема (у тому числі синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).
З боку ендокринної системи: нечасто - алопеція, гіперглікемія, гіпоглікемія, підвищення активності сироваткової креа��ининфосфокиназы (КФК).
З боку органів кровотворення: рідко - тромбоцитопенія.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Порушення функції печінки. Застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази для зниження рівня ліпідів в крові може призводити до зміни біохімічних показників, що відображають функцію печінки.
Функцію печінки необхідно контролювати перед початком лікування, через 6 тижнів, 12 тижнів після початку прийому Тулипа® та після кожного підвищення дози, а також періодично, наприклад, кожні 6 міс. Зміна активностіі ферментів печінки звичайно спостерігається протягом перших трьох місяців після початку прийому Тулипа®. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення рівня трансаміназ, повинні знаходитися під контролем до повернення рівня ферментів в норму. У тому випадку, якщо значення АЛТ або АСТ більш ніж у 3 рази перевищують рівень верхньої допустимої межі, рекомендується знизити дозу Тулипа® або припинити лікування.
Скелетна мускулатура. Пацієнти з дифузною міалгією, млявістю або слабкістю м'язів і/або суттєвим підвищенням КФК являють собою гр��ппу ризику щодо розвитку міопатії (визначається як болі в м'язах з супутнім підвищенням рівня КФК більш ніж у 10 разів порівняно з верхньою межею норми).
При призначенні поєднаної терапії Тулипом® і циклоспорином, похідними фібрової кислоти, еритроміцином, кларитроміцином, імунодепресантами та протигрибковими препаратами азолової структури, а також викликають зниження рівня ліпідів дозами ніацину, необхідно зіставити потенційну користь і ступінь ризику при даному лікуванні і здійснювати спостереження за пацієнтами, у яких з'являються ознаки або симптоми м'язових болю, млявості або слабкості, особливо протягом перших місяців лікування та при підвищенні дози будь-якого з препаратів.
Лікування Тулипом® повинно бути тимчасово припинено або припинено при розвитку тяжкого стану, що може бути наслідком міопатії, а також при наявності факторів ризику стосовно розвитку гострої ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад, гострої важкої інфекції, артеріальної гіпотензії, великого хірургічного вмешатель��тва, травми, тяжких метаболічних та ендокринних порушень, а також порушень електролітного балансу).
Хворий повинен негайно звернутися до лікаря при появі непояснених болю або слабкості у м'язах, особливо, якщо вони супроводжуються нездужанням та лихоманкою. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати надійні методи контрацепції.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та заняття іншими видами діяльності, що вимагають концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій
Тулип® не впливає на здатність до керування автомобілем та механізмами.Свідчення
Препарат Туліп® застосовується:
— в поєднанні з гіпохолестеринемічної дієти для зниження підвищених концентрацій загального холестерину, холестерину-ЛПНЩ, аполіпопротеїну В і тригліцеридів і підвищення концентрації холестерину-ЛПВЩ у хворих з первинною гіперхолестеринемією, гетерозиготною сімейної і несімейної гіперхолестеринемією і комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (тип ІІа і IIb за класифікацією Фредериксона), коли диетоте��апия та інші нефармакологічні методи лікування виявляються недостатньо ефективними;
— для зниження концентрації загального холестерину і холестерину/ЛПНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, коли дієтотерапія та інші нефармакологічні методи лікування виявляються недостатньо.Протипоказання
— підвищена чутливість до аторвастатину та інших допоміжних компонентів препарату;
— захворювання печінки в активній стадії або підвищення сироваткової активності «печінкових» трансаминаз в плазмі крові неясного генезу (більш ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми);
— міопатія;
— вагітність і період лактації;
— вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
— дефіцит лактази, непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції.
З обережністю. Зловживання алкоголем, захворювання печінки в анамнезі, захворювання м'язової системи в анамнезі від застосування інших представників групи ГМГ-КоА-редуктази інгібіторів), тяжкі порушення елек��ролитного балансу, ендокринні (гіпертиреоз) та метаболічні порушення, артеріальна гіпотензія, тяжкі гострі інфекції (сепсис), неконтрольована епілепсія, великі хірургічні втручання, травми.Лікарська взаємодія
Антациди: при одночасному призначенні аторвастатину та антацидних препаратів у формі суспензії, яка містить магнію і алюмінію гідроксиду, концентрація аторвастатину в плазмі крові знижується приблизно на 35%, при цьому ступінь зниження рівня холестерину ЛПНЩ залишається незмінним.
Колестипол: при одночасному застосуванні аторвастатину і колестиполу концентрація аторвастатину в плазмі крові знижується приблизно на 25%, при цьому гіполіпідемічний ефект комбінації аторвастатину та колестиполу перевершує такий кожного препарату окремо.
Дигоксин: при багаторазовому одночасному прийомі аторвастатину та дигоксину концентрація дигоксину в плазмі крові підвищується приблизно на 20%, у зв'язку з чим хворий повинен перебувати під наглядом.
Еритроміцин: при одночасному прийомі аторвастатину і эритромиц��на, здійснює інгібуючу дію на цитохром P450 CYP3A4, концентрація аторвастатину в плазмі крові збільшується приблизно на 40%.
