Дозировка
Препарат вводят в/в капельно в течение 30-60 мин. Начальная доза для взрослых составляет 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 ч. Курс лечения при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, а также осложненных интраабдоминальных инфекциях составляет 5-14 дней, при внебольничной пневмонии - 7-14 дней. Продолжительность лечения определяется тяжестью и локализацией инфекции и клинической реакцией больного на лечение.
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде порошка или пористой массы оранжевого цвета.
Состав
тигециклин50 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, хлористоводородная кислота q.s до pH, натрия гидроксид q.s до pH.
Фармакологическое действие
Антибиотик группы глицилциклинов, структурно сходен с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 30S-субъединицей рибосом и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК на А-сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.
Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4-кратной МПК тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli.
Бактерицидное действие тигециклина отмечено в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila.
Механизм развития устойчивости
Тигециклин может преодолевать два основных механизма резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение. Кроме того, активность тигециклина не подавляется ни действием ?-лактамаз (включая ?-лактамазы расширенного спектра), ни модификацией чувствительных к антибиотику участков бактериальной оболочки, ни путем активного выведения антибиотика из бактериальной клетки или модификацией мишени воздействия (например, гиразы/топоизомеразы). Таким образом, тигециклин обладает широким спектром антибактериальной активности. Однако у тигециклина отсутствует защита против механизма резистентности микроорганизмов в виде активного выведения из клетки, кодируемого хромосомами Proteeae и Pseudomonas aeruginosa(система оттока MexXY-OprM). Между тигециклином и большинством классов антибиотиков не существует перекрестной устойчивости.
В целом, микроорганизмы, принадлежащие к Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp., менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Кроме того, обнаружена некоторая приобретенная устойчивость у Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes и Enterobacter cloacae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного выведения АсrАВ, обеспечивающего резистентность ко многим лекарственным веществам. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter baumannii.
Фармакокинетика
Всасывание
Поскольку тигециклин вводят в/в, он характеризуется 100% биодоступностью.
Распределение
При концентрациях от 0.1 до 1 мкг/мл связывание тигециклина с белками плазмы in vitro варьирует приблизительно от 71% до 89%. В фармакокинетических исследованиях у животных и людей показано, что тигециклин быстро распределяется в тканях.
В организме человека равновесный Vd тигециклина составляет 500-700 л (7-9 л/кг), что подтверждает экстенсивное распределение тигециклина за пределами плазмы и накопление его в тканях.
Данные о способности тигециклина проникать через ГЭБ в организме человека отсутствуют.
Cssmax тигециклина в сыворотке составила 866±233 нг/мл при 30-минутных инфузиях и 634±97 нг/мл при 60-минутных инфузиях. AUC0-12 ч составила 2349±850 нг?час/мл.
Метаболизм
В среднем, менее 20% тигециклина подвергается метаболизму. Основным веществом, обнаруженным в моче и кале, был неизмененный тигециклин, однако были обнаружены также глюкуронид, N-ацетильный метаболит и эпимер тигециклина.
Тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами CYP1А2, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4. Он не является ни конкурентным ингибитором, ни необратимым ингибитором цитохрома Р450.
Выведени
Отмечено, что 59% назначенной дозы выводится через кишечник (при этом большая часть неизмененного тигециклина поступает в желчь), а 33% выводится почками. Дополнительные пути выведения - глюкуронизация и экскреция неизмененного тигециклина почками.
Общий клиренс тигециклина после в/в инфузии составляет 24 л/ч. На почечный клиренс приходится приблизительно 13% от общего клиренса. Тигециклин характеризуется полиэкспоненциальным выведением из сыворотки, средний терминальный T1/2 из сыворотки после назначения повторных доз составляет 42 ч, однако наблюдаются значительные индивидуальные различия.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с легкими нарушениями функции печени фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменяется. Однако у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью), общий клиренс тигециклина был снижен на 25% и 55%, а T1/2 увеличен на 23% и 43%, соответственно.
У пациентов с почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) фармакокинетический профиль однократной дозы тигециклина не изменялся, в т.ч. и на фоне гемодиализа. У пациентов почечной недостаточностью тяжелой степени AUC на 30% больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.
Фармакокинетика тигециклина у пациентов пожилого возраста, в целом, не отличалась от других возрастных групп.
Фармакокинетика тигециклина у пациентов моложе 18 лет не изучена.
Клинически значимые различия клиренса тигециклина у мужчин и женщин не установлены.
Клиренс тигециклина не зависит от расы.
Клиренс, в т.ч. нормализованный по массе тела, и AUC заметно не различались у больных с разной массой тела, в том числе, превышающей 125 кг.
Побочные действия
Со стороны свертывающей системы крови: часто - увеличение АЧТВ, протромбинового времени/MHO.
Со стороны системы кроветворения: иногда - эозинофилия; в единичных случаях - тромбоцитопения.
Аллергические реакции: в единичных случаях - анафилактические/анафилактоидные реакции.
Со стороны ЦНС: часто - головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит; иногда - тромбофлебит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - боль в животе, диспепсия, анорексия; иногда - острый панкреатит; повышение активности ACT и АЛТ - в сыворотке, гипербилирубинемия; иногда - желтуха; в единичных случаях - выраженные нарушения функции печени и печеночная недостаточность.
Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь.
Со стороны половой системы: иногда - вагинальный кандидоз, вагинит, лейкорея.
Местные реакции: иногда - воспаление, боль, отек и флебит в месте инъекции
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Чтобы уменьшить развитие резистентности и обеспечить эффективность терапии необходимо применять Тигацил только для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами. Для выбора и коррекции антибактериальной терапии по возможности следует проводить микробиологическую идентификацию возбудителя и определять его чувствительность к тигециклину. Тигацил можно применять для эмпирической антибактериальной монотерапии до получения результатов микробиологических тестов.
Антибиотики, принадлежащие к классу глицилциклинов, имеют структурное сходство с антибиотиками класса тетрациклинов. Тигацил способен вызывать неблагоприятные реакции, сходные с неблагоприятными реакциями на антибиотики класса тетрациклинов. Такими реакциями могут быть повышенная светочувствительность, внутричерепная гипертензия, панкреатит и антианаболическое действие, приводящее к повышению содержания азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гипофосфатемии. Поэтому Тигацил следует с осторожностью применять у пациентов с известной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда.
Анафилактические/анафилактоидные реакции, в т.ч. анафилактический шок, отмечаются при применении практически всех антибактериальных средств, включая Тигацил.
Пациенты, у которых на фоне лечения Тигацилом отмечаются изменения результатов печеночных тестов, должны наблюдаться для своевременного выявления признаков нарушений функции печени (зарегистрированы единичные случаи значительных нарушений функции печени и печеночной недостаточности) и оценки соотношения пользы и риска продолжения терапии Тигацилом. Развитие нежелательных реакций возможно уже после того, как терапия была завершена.
Эффективность и безопасность Тигацила у пациентов с госпитальной пневмонией не была подтверждена результатами клинических исследований.
Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile, отмечена при приеме практически всех антибактериальных препаратов, включая Тигацил. При подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile или подтверждении данного диагноза может потребоваться прекращение использования антибиотиков, кроме тех, что назначены для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile.
При применении тигециклина возможно развитие псевдомембранозного колита различной степени тяжести. Необходимо учитывать возможность такого диагноза в случае возникновения диареи во время или после завершения лечения.
При назначении Тигацила пациентам с осложненными интраабдоминальными инфекциями вследствие прободения кишечника, или пациентам с начинающимся сепсисом или септическим шоком следует обязательно рассмотреть целесообразность применения комбинированной антибактериальной терапии.
Применение Тигацила, как любого другого антибиотика, может способствовать избыточному росту невосприимчивых микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения пациенты должны находиться под пристальным контролем.
Показания
— осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
— осложненные интраабдоминальные инфекции;
— внебольничная пневмония.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к компонентам препарата;
— повышенная чувствительность к антибиотикам группы тетрациклинов.
С осторожностью следует применять препарат при тяжелой печеночной недостаточности.
Лекарственное взаимодействие
При сопутствующем применении Тигацила и варфарина (в однократной дозе 25 мг) наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40% и 23%, уменьшение AUC варфарина на 68% и 29% соответственно. Механизм такого взаимодействия до настоящего времени не установлен. Поскольку тигециклин способен увеличивать как протромбиновое время/МНО, так и АЧТВ, при применении Тигацила одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных проб. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль Тигацила.
Тигециклин не подвергается метаболизму посредством изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому ожидается, что активные вещества, подавляющие или индуцирующие активность изоферментов системы цитохрома Р450, не будут изменять клиренс Тигацила. В свою очередь Тигацил вряд ли оказывает влияние на метаболизм указанных групп лекарственных соединений.
(295)
Дозування
Препарат вводять в/в крапельно протягом 30-60 хв. Початкова доза для дорослих становить 100 мг, далі по 50 мг через кожні 12 год. Курс лікування при ускладнених інфекціях шкіри і м'яких тканин, а також ускладнених інтраабдомінальних інфекціях становить 5-14 днів, при пневмонії - 7-14 днів. Тривалість лікування визначається тяжкістю і локалізацією інфекції та клінічною реакцією хворого на лікування.
Лікарська форма
Ліофілізат для приготування розчину для інфузій у вигляді порошку або пористої маси оран��евого кольору.Склад
тигециклин50 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, кислота хлористоводнева q.s до pH, натрію гідроксид q.s до pH.Фармакологічна дія
Антибіотик групи глицилциклинов, структурно схожий з тетрациклінами. Інгібує трансляцію білка у бактерій за рахунок зв'язування з 30S-субодиницею рибосом і блокування проникнення молекул аминоацил-тРНК на А-сайт рибосоми, що перешкоджає включенню амінокислотних залишків у зростаючі пептидні ланцюги.
Вважається, що тигециклин має бактери��статичними властивостями. При 4-кратній МПК тигециклина спостерігалося зменшення на два порядки числа колоній Enterococcus spp., Staphylococcus aureus і Escherichia coli.
Бактерицидна дія тигециклина відзначено відносно Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae та Legionella pneumophila.
Механізм розвитку стійкості
Тигециклин може долати два основних механізми резистентності мікроорганізмів, спостережуваних щодо тетрациклінів: рибосомальную захист та активне виведення. Крім того, активність тигециклина не пригнічується ні дією ?-лактамаз (включно��ючая ?-лактамази розширеного спектра), ні модифікацією чутливих до антибіотика ділянок бактеріальної оболонки, ні шляхом активного виведення антибіотика з бактеріальної клітини або модифікацією мішені впливу (наприклад, гірази/топоізомеразу). Таким чином, тигециклин володіє широким спектром антибактеріальної активності. Однак у тигециклина відсутній захист проти механізму резистентності мікроорганізмів у вигляді активного виведення з клітини, кодованого хромосомами Proteeae та Pseudomonas aeruginosa(система відтоку MexXY-OprM). Між тігециклином і більшістю класів антибіотиків не існує перехресної стійкості.
В цілому, мікроорганізми, що належать до Proteus spp., Providencia spp. і Morganella spp., менш чутливі до тигециклину, ніж інші представники Enterobacteriaceae. Крім того, виявлена деяка набута стійкість у Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes та Enterobacter cloacae. Знижена чутливість представників обох груп до тигециклину обумовлена сверхэкспрессией гена неспецифичного активного виведення АсгАВ, що забезпечує резистентність до багатьох лекарственны�� речовин. Описана знижена чутливість до тигециклину і Acinetobacter baumannii.Фармакокінетика
Всмоктування
Оскільки тигециклин вводять в/в, він характеризується 100% біодоступність.
Розподіл
При концентраціях від 0.1 до 1 мкг/мл зв'язування тигециклина з білками плазми in vitro варіює приблизно від 71% до 89%. У фармакокінетичних дослідженнях у тварин і людей показано, що тигециклин швидко розподіляється в тканинах.
В організмі людини рівноважний Vd тигециклина становить 500-700 л (7-9 л/кг), що підтверджують��повідомляє екстенсивний розподіл тигециклина за межами плазми і накопичення його в тканинах.
Дані про здатність тигециклина проникати через ГЕБ в організмі людини відсутні.
Cssmax тигециклина в сироватці становила 866±233 нг/мл при 30-хвилинних інфузій та 634±97 нг/мл при 60-хвилинних інфузій. AUC0-12 год склала 2349±850 нг?годину/мл
Метаболізм
У середньому, менше 20% тигециклина піддається метаболізму. Основним речовиною, виявлених в сечі і калі, був незмінений тигециклин, проте були виявлені також глюкуронід, N-ацетильний метаболіт і эпимер тигециклина.
Тигециклин не пригнічує метаболізм, опосередкований наступними шістьма ізоферментами CYP1A2, СУР2С8, СУР2С9, СУР2С19, CYP2D6 і CYP3A4. Він не є конкурентним інгібітором, ні необоротним інгібітором цитохрому Р450.
Выведени
Відзначено, що 59% призначеної дози виводиться через кишечник (при цьому велика частина незміненого тигециклина надходить у жовч), а 33% виводиться нирками. Додаткові шляхи виведення - глюкуронизация і екскреція незміненого тигециклина нирками.
Загальний кліренс ти��ециклина після в/в інфузії становить 24 л/ч. На нирковий кліренс припадає приблизно 13% від загального кліренсу. Тигециклин характеризується полиэкспоненциальным виведенням з сироватки, середній термінальний T1/2 з сироватки після призначення повторних доз становить 42 год, однак спостерігаються значні індивідуальні відмінності.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
У пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки фармакокінетичний профіль однократної дози тигециклина не змінюється. Однак у пацієнтів з середнетяжелыми і тяжкими порушеннями функції печінки (клас В і С за шкалою Чайлд-П'ю), загальний кліренс тигециклина був знижений на 25% і 55%, а T1/2 збільшений на 23% і 43%, відповідно.
У пацієнтів з нирковою недостатністю (КК <30 мл/хв) фармакокінетичний профіль однократної дози тигециклина не змінювався, в т. ч. і на фоні гемодіалізу. У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня AUC на 30% більше, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок.
Фармакокінетика тигециклина у пацієнтів літнього віку, в цілому, не відрізнялася від інших вікових груп.
Фармакокінетика тигециклина у пацієнтів молодше 18 років не вивчена.
Клінічно значущі відмінності кліренсу тигециклина у чоловіків і жінок не встановлені.
Кліренс тигециклина не залежить від раси.
Кліренс, у т. ч. нормалізований за масою тіла, і AUC помітно не різнилися у хворих з різною масою тіла, у тому числі, що перевищує 125 кгПобічні дії
З боку системи згортання крові: часто - збільшення АЧТЧ, протромбінового часу/MHO.
З боку системи кровотворення: іноді - эозинофи��ія; у поодиноких випадках - тромбоцитопенія.
Алергічні реакції: у поодиноких випадках - анафілактичні/анафілактоїдні реакції.
З боку ЦНС: часто - запаморочення.
З боку серцево-судинної системи: часто - флебіт; іноді - тромбофлебіт.
З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, діарея; часто - біль у животі, диспепсія, анорексія; іноді - гострий панкреатит; підвищення активності ACT і АЛТ у сироватці, гіпербілірубінемія; іноді - жовтяниця; у поодиноких випадках - виражені порушення функции печінки і печінкова недостатність.
Дерматологічні реакції: часто - свербіж, висип.
З боку статевої системи: іноді - вагінальний кандидоз, вагініт, лейкорея.
Місцеві реакції: іноді - запалення, біль, набряк і флебіт у місці ін'єкціїОсобливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Щоб зменшити розвиток резистентності та забезпечити ефективність терапії необхідно застосовувати Тигацил тільки для лікування і профілактики інфекційних захворювань, спричинених чутливими мікроорганізмами. Для вибору і корекції антибактеріальної терапії, за можливості слід проводити мікробіологічне ідентифікацію збудника і визначати його чутливість до тигециклину. Тигацил можна застосовувати для емпіричної антибактеріальної монотерапії до отримання результатів мікробіологічних тестів.
Антибіотики, що належать до класу глицилциклинов, мають структурну схожість з антибіотиками класу тетрациклінів. Тигацил здатний викликати несприятливі реакції, подібні з несприятливими реакціями на антибіотики класу тетрациклінів. Такими реакціями можуть бути підвищена світлочутливість, внутрішньочерепна гіпертензія, панкреатит і антианаболическое дія, що приводить до підвищення вмісту азоту сечовини в крові, азотемії, ацидозу і гіпофосфатемії. Тому Тигацил слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з відомою чутливістю до антибіотиків тетрациклінового ряду.
Анафілактичні/анафілактоїдні реакції, в т. ч. анафілактичний шок, відзначаються при застосуванні практично всіх антибактеріальних засобів, включаючи Тигацил.
Пациенты, у яких на фоні лікування Тигацилом відзначаються зміни результатів печінкових тестів, повинні спостерігатися для своєчасного виявлення ознак порушень функції печінки (зареєстровані поодинокі випадки значних порушень функції печінки і печінкової недостатності) і оцінки співвідношення користі та ризику продовження терапії Тигацилом. Розвиток небажаних реакцій можливо вже після того, як терапія була завершена.
Ефективність і безпека Тигацила у пацієнтів з госпітальною пневмонією не була підтвердженням��а результатами клінічних досліджень.
Діарея, асоційована з Clostridium difficile, відзначена при прийомі практично всіх антибактеріальних препаратів, включаючи Тигацил. При підозрі на діарею, асоційовану з Clostridium difficile або підтвердженні цього діагнозу може знадобитися припинення використання антибіотиків, крім тих, що призначені для лікування інфекції, спричиненої Clostridium difficile.
При застосуванні тигециклина можливий розвиток псевдомембранозного коліту різного ступеня тяжкості. Необхідно враховувати можливість такого діагнозу у випадку виникнення діареї під час або після завершення лікування.
При призначенні Тигацила пацієнтам з ускладненими интраабдоминальными інфекціями внаслідок прориву кишечнику або пацієнтам з початком сепсисом або септичним шоком слід обов'язково розглянути доцільність застосування комбінованої антибактеріальної терапії.
Застосування Тигацила, як будь-якого іншого антибіотика, може сприяти надмірному зростанню невосприимчивых мікроорганізмів, включаючи гриби. Під час лікування па��иенты повинні перебувати під пильним контролем.Свідчення
— ускладнені інфекції шкіри і м'яких тканин;
— ускладнені інтраабдомінальні інфекції;
— позалікарняна пневмонія.Протипоказання
— підвищена чутливість до компонентів препарату;
— підвищена чутливість до антибіотиків групи тетрациклінів.
З обережністю слід застосовувати препарат при тяжкій печінковій недостатності.Лікарська взаємодія
При супутньому застосуванні Тигацила і варфарину (в однократной дозі 25 мг) спостерігається зниження кліренсу R-варфарину і S-варфарину на 40% і 23%, зменшення AUC варфарину на 68% і 29% відповідно. Механізм такої взаємодії до теперішнього часу не встановлено. Оскільки тигециклин здатен як збільшувати протромбіновий час/МНО, так і АЧТЧ, при застосуванні Тигацила одночасно з антикоагулянтами необхідно уважно стежити за результатами відповідних коагуляційних проб. Варфарин не змінює фармакокінетичний профіль Тигацила.
Тигециклин не підлягає метаболізму за допомогою ізоферментів системи цитохрому Р450. Тому очікується, що активні речовини, що пригнічують або індукують активність ізоферментів системи цитохрому Р450, не будуть змінювати кліренс Тигацила. У свою чергу Тигацил навряд чи впливає на метаболізм зазначених груп лікарських сполук.
