Дозировка
Взрослым назначают по 1 капс. 1 раз/сут. Препарат следует принимать внутрь, предпочтительно утром после еды. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой.
Передозировка
Передозировка В клинических исследованиях максимальная доза трандолаприла составила 16 мг. При этом не было отмечено признаков его непереносимости. Симптомы передозировки препарата Тарка, обусловленные верапамилом: выраженное снижение АД, AV блокада, брадикардия и асистолия. Зарегистрированы случаи смерти от передозировки. Симптомы передозировки препарата Тарка, обусловленные трандолаприлом: выраженное снижение АД, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения и почечная недостаточность. Лечение: симптоматическое. Лечение передозировки верапамила включает в себя парентеральное введение препаратов кальция, применение бета-адреномиметиков и промывание желудка. Учитывая замедленное всасывание препарата пролонгированного действия, больных наблюдают до 48 ч; в этот период может потребоваться госпитализация. Верапамил не удаляется при гемодиализе.
Лекарственная форма
Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета, овальные, с гравировкой "?244" на одной стороне.
Состав
1 таб.
трандолаприл 4 мг
верапамила гидрохлорид 240 мг
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 74.3 мг, лактозы моногидрат 110.37 мг, повидон (K25) 5.33 мг, гипромеллоза 6 мПас (тип 2910) 4 мг, натрия стеарилфумарат 2 мг, целлюлоза микрокристаллическая 78.8 мг, натрия алгинат 320 мг, повидон (K30) 48 мг, магния стеарат 3.2 мг, вода 30 мг.
Состав пленочной оболочки (Опадрай светло-коричневый): гипромеллоза 6 мПас (тип 2910) 58.044 %, гипромеллоза 15 мПас (тип 2910) 5.76 %, гипролоза 7 мПас 5.76 %, макрогол 400 9 %, макрогол 6000 1.61 %, тальк 4.1 %, кремния диоксид коллоидный 0.15 %, натрия докузат 0.15 %, титана диоксид (E171) 10.285 %, краситель железа оксид красный (Е172) 4.799 %, краситель железа оксид желтый (Е172) 0.326 %, краситель железа оксид черный (Е172) 0.016 %.
Фармакологическое действие
Трандолаприл
Трандолаприл подавляет активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы плазмы крови. Ренин — это фермент, который синтезируется почками и поступает в кровоток, где вызывает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (малоактивный декапептид). Последний превращается под действием АПФ (пептидилдипептидазы) в ангиотензин II — мощный вазоконстриктор, вызывающий сужение артерий и повышение АД, а также стимулирующий секрецию альдостерона надпочечниками.
Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, которое сопровождается уменьшением вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Хотя выработка альдостерона уменьшается незначительно, тем не менее может наблюдаться небольшое повышение концентрации калия в сыворотке в сочетании с потерей натрия и воды.
Снижение уровня ангиотензина II по механизму обратной связи приводит к увеличению активности ренина в плазме крови. Другой функцией АПФ является разрушение кининов (брадикинина), обладающих мощным сосудорасширяющим свойством, до неактивных метаболитов. В связи с этим подавление АПФ приводит к повышению циркулирующих и тканевых уровней калликреин-кининов, что способствует расширению сосудов за счет активации системы ПГ. Этот механизм, возможно, частично определяет гипотензивное действие ингибиторов АПФ и является причиной некоторых побочных эффектов.
У больных артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ приводит к сопоставимому снижению АД в положении «сидя» и «стоя» без компенсаторного увеличения ЧСС. Периферическое сосудистое сопротивление снижается, сердечный выброс не меняется или увеличивается, почечный кровоток увеличивается, а скорость клубочковой фильтрации обычно не меняется. Резкое прекращение терапии не сопровождается быстрым увеличением АД. Гипотензивный эффект трандолаприла проявляется через 1 ч после приема и сохраняется в течение, по крайней мере, 24 ч. В некоторых случаях оптимального контроля АД удается добиться только через несколько недель после начала лечения. При длительной терапии гипотензивный эффект сохраняется. Трандолаприл не ухудшает циркадный профиль АД.
Верапамил
Верапамил блокирует трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки миокарда и коронарных сосудов. Верапамил вызывает снижение АД как в покое, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. В результате снижения ОПСС (постнагрузки) уменьшается потребность миокарда в кислороде и потребление энергии. Верапамил снижает сократимость миокарда. Отрицательный инотропный эффект препарата может компенсироваться уменьшением ОПСС. Сердечный индекс не снижается, за исключением больных с дисфункцией левого желудочка.
Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердечной деятельности, т.к. он не блокирует бета-адренорецепторы.
Тарка
В исследованиях на здоровых добровольцах не было выявлено признаков взаимодействия между верапамилом и трандолаприлом на уровне фармакокинетических параметров или ренин-ангиотензиновой системы. Следовательно, синергизм двух ЛС отражает их взаимодополняющие фармакодинамические эффекты. В клинических исследованиях препарат Тарка снижал АД в большей степени, чем оба препарата в отдельности.
Фармакокинетика
Трандолаприл
Трандолаприл быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность около 10%. Время достижения Cmax в плазме крови около 1 ч.
Связывание трандолаприла с белками плазмы крови — около 80% и не зависит от концентрации. Объем распределения трандолаприла около 18 л. T1/2 — менее 1 ч. При многократном применении равновесное состояние концентрации достигается примерно через 4 дня как у здоровых добровольцев, так и у пациентов молодого и пожилого возраста с артериальной гипертензией.
В плазме крови подвергается гидролизу до образования активного метаболита трандолаприлата. Время достижения Cmax трандолаприлата в плазме крови составляет 4–10 ч. Cmax и AUC не зависят от приема пищи. Абсолютная биодоступность трандолаприлата — около 70%. Связывание с белками крови зависит от концентрации и варьирует от 65% при концентрации 1000 нг/мл до 94% при концентрации 0,1 нг/мл. При равновесном состоянии концентрации эффективный T1/2 трандолаприлата вместе с небольшой фракцией принятого препарата варьирует между 16 и 24 ч, что, вероятно, отражает связывание с плазменным и тканевым АПФ. Трандолаприлат обладает высоким сродством к АПФ. 10–15% дозы трандолаприла выводится в виде трандолаприлата почками. После приема меченного трандолаприла внутрь 33% радиоактивности обнаруживают в моче и 66% — в фекалиях. В незначительном количестве выводится в неизмененном виде через почки (<0,5%).
Почечный Cl трандолаприлата варьирует от 1 до 4 л/ч в зависимости от дозы. Фармакокинетика трандолаприла не изучалась у детей до 18 лет.
Концентрация трандолаприла в плазме крови увеличивается у пожилых пациентов (старше 65 лет). Однако плазменная концентрация трандолаприлата и его АПФ-ингибирующая активность у пожилых пациентов обоего пола с артериальной гипертензией не изменяются.
Почечная недостаточность. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов на гемодиализе и с Cl креатинина менее 30 мл/мин плазменная концентрация трандолаприлата примерно в 2 раза выше, а почечный Cl снижен приблизительно на 85%.
Печеночная недостаточность. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с нетяжелым алкогольным циррозом печени плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата повышается в 9 и 2 раза соответственно, но АПФ-ингибирующая активность не изменяется.
Верапамил
Около 90–92% принятой внутрь дозы верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность составляет всего 22% из-за выраженного эффекта «первого прохождения» через печень. При повторном применении средняя биодоступность может возрастать до 30%. Время достижения пиковой плазменной концентрации составляет 4–15 ч. Равновесная концентрация при многократном применении 1 раз в сутки достигается через 3–4 дня. Связывание с белками плазмы крови около 90%.
T1/2 при повторном применении равен в среднем 8 ч; 3–4% дозы выводится почками в неизмененном виде. Метаболиты выводятся почками (70%) и через кишечник (16%). Одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче, является норверапамил, фармакологическая активность которого составляет 10–20% от таковой верапамила; его доля составляет 6% от выводимого препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила сходные. Фармакокинетика верапамила не меняется при нарушении функции почек. Биодоступность и T1/2 верапамила увеличиваются у больных с циррозом печени. Однако фармакокинетика верапамила не меняется у больных с компенсированным нарушением функции печени. Нарушение функции почек не оказывает влияния на выведение верапамила.
Тарка
Сведений о фармакокинетическом взаимодействии верапамила и трандолаприла или трандолаприлата нет, поэтому фармакокинетика двух препаратов при совместном применении не отличается от таковой при их назначении по отдельности.
Побочные действия
Ниже приведены побочные эффекты, которые имели возможную или вероятную связь с приемом препарата Тарка во время клинических исследований.
Нарушения со стороны нервной системы: часто (от ?1/100 до <1/10): головная боль, головокружение.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (от ?1/100 до <1/10): AV-блокада I степени.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: (от ?1/100 до <1/10): кашель.
Нарушения со стороны ЖКТ: (от 1/100 до <1/10): запор.
Общие расстройства: часто (от 1/100 до <1/10): астения.
Кроме реакций, выявленных во время клинических исследований, в процессе пострегистрационного применения были выявлены следующие побочные эффекты:
Инфекционные заболевания: бронхит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны обмена веществ: гиперкалиемия.
Нарушения психики: тревога, бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: нарушение равновесия, парестезии, сонливость, обморок.
Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения, "пелена" перед глазами.
Лабиринтные нарушения: головокружение.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: полная AV-блокада, стенокардия покоя, брадикардия, ощущение
сердцебиения, тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия, гиперемия кожных покровов, приливы крови к коже лица.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, заложенность носа.
Нарушения со стороны ЖКТ: тошнота, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, кожный зуд, сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: поллакиурия, полиурия.
Нарушений со стороны половых органов: эректильная дисфункция.
Общие расстройства: боль в груди, отеки, слабость.
Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности ЛДГ, активности щелочной фосфатазы, концентрации креатинина, концентрации мочевины, активности АЛТ, АСТ крови.
Дополнительные значимые побочные эффекты, которые наблюдались при применении верапамила:
Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия.
Нарушения со стороны сердца: AV-блокада I, II , III степени, остановка синусового узла («синус-арест»), сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: гиперплазия десен, боль в животе, дискомфорт в животе.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница.
Нарушения со стороны молочной железы: гинекомастия, галакторея.
Есть несколько отдельных, сообщений, о случаях развития паралича (тетрапареза), связанного с совместным применением
верапамила и колхицина. Это могло быть связано с проникновением колхицина через ГЭБ в связи, с подавлением активности иэофермента CYP 3A4 и Р-гликопротеина под действием верапамила. Совместное применение колхицина и верапамила не рекомендовано.
Дополнительные значимые побочные эффекты, которые наблюдались при применении трандолаприла:
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз.
Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны ЖКТ: рвота, боль в животе, панкреатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция.
Общие расстройства: лихорадка.
Ниже перечислены побочные эффекты, которые были зарегистрированы при применении других ингибиторов АПФ:
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения.
Нарушения со стороны нервной системы: преходящее нарушение мозгового кровообращения.
Нарушения со стороны сердца: инфаркт миокарда, остановка сердца.
Нарушения со стороны сосудов: кровоизлияние в мозг.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: интестинальный ангионевротический отек.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность.
Лабораторные и инструментальные данные: снижение гемоглобина и гематокрита.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Нарушение функции печени
Больные с нарушением функции печени нуждаются в тщательном наблюдении в период лечения препаратом Тарка.
Артериальная гипотензия
У больных с неосложненной артериальной гипертензией после приема первой дозы трандолаприла, а также после ее увеличения отмечали развитие артериальной гипотензии, сопровождавшейся клиническими симптомами. Риск артериальной гипотензии выше при нарушении водно-электролитного баланса в результате длительной терапии диуретиками, ограничения потребления соли, диализа, диареи или рвоты. У таких больных перед началом терапии трандолаприлом следует прекратить терапию диуретиками и восполнить ОЦК и/или содержание соли. Необходимо контролировать АД особенно тщательно при назначении или отмене НПВП в период применения препарата Тарка (см. раздел «Взаимодействие»).
Нейтропения/агранулоцитоз
При лечении ингибиторами АПФ описаны случаи агранулоцитоза и подавления функции костного мозга. Эти нежелательные явления чаще встречаются у больных с нарушением функции почек, особенно с системными заболеваниями соединительной ткани. У таких пациентов (например с системной красной волчанкой или склеродермией) целесообразно регулярно контролировать число лейкоцитов в крови и содержание белка в моче, особенно при нарушении функции почек, лечении кортикостероидами и цитостатиками-антиметаболитами.
Ангионевротический отек
Трандолаприл может вызвать ангионевротический отек лица, языка, глотки и/или гортани.
Сердечная недостаточность
В состав препарата Тарка входит верапамил, поэтому применения комбинированного препарата следует избегать у больных с тяжелой дисфункцией левого желудочка (например с фракцией выброса менее 30%, повышением давления заклинивания легочных капилляров более 20 мм рт. ст. или выраженными симптомами сердечной недостаточности) и больных с любой степенью дисфункции левого желудочка, если они получают бета-адреноблокатор.
Особые группы
Препарат Тарка не изучался у детей до 18 лет, поэтому применение его в этой возрастной группе не рекомендуется.
Общие меры предосторожности
У некоторых больных, получающих диуретики (особенно недавно), после назначения трандолаприла наблюдается резкое снижение АД.
Поскольку данные по взаимодействию верапамила и дизопирамида отсутствуют, дизопирамид не следует применять в течение 48 ч до или 24 ч после приема верапамила.
Нарушение функции почек
При обследовании больных артериальной гипертензией следует всегда оценивать функцию почек. У больных хронической сердечной недостаточностью, двусторонним стенозом почечных артерий или односторонним стенозом почечной артерии у пациентов с единственной почкой (например после ее трансплантации) повышен риск нарушения функции почек, а у больных с почечной недостаточностью — риск дальнейшего ухудшения функции почек. У некоторых больных артериальной гипертензией, не имеющих заболеваний почек, при назначении трандолаприла в комбинации с диуретиком может наблюдаться повышение азота мочевины в крови и сывороточного креатинина.
Гиперкалиемия
У больных артериальной гипертензией, особенно с нарушением функции почек, Тарка может вызвать гиперкалиемию.
Хирургическое вмешательство/общая анестезия
При оперативных вмешательствах или общей анестезии с использованием препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать образование ангиотензина II, связанное с компенсаторным выбросом ренина.
При совместном применении верапамила с ингаляционными анестетиками, дозировки последних следует подбирать с осторожностью.
Колхицин
Сообщается о развитии тетрапареза при одновременном применении верапамила и колхицина. Совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие»).
Влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами
Следует воздерживаться от управления автомобилем и от работы с механизмами на ранних этапах лечения, поскольку способность к вождению или пользованию сложной техникой может ухудшиться.
Показания
Эссенциальная артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).
Противопоказания
известная повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или к любому другому ингибитору АПФ, включая наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с лечением ингибиторами АПФ;
кардиогенный шок;
хроническая сердечная недостаточность IIБ и III стадии;
одновременный прием бета-адреноблокаторов;
AV блокада II–III степени (за исключением больных с искусственным водителем ритма);
острый инфаркт миокарда;
синдром слабости синусного узла (за исключением больных с искусственным водителем ритма);
острая сердечная недостаточность;
фибрилляция/трепетание предсердий;
синдром WPW и Лауна-Ганонга-Левина;
выраженная брадикардия;
выраженная артериальная гипотензия;
нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);
беременность;
период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью:
аортальный стеноз;
гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
нарушение функции печени и/или почек;
системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия);
угнетение костномозгового кроветворения;
AV блокада I степени;
брадикардия;
артериальная гипотензия;
состояние, сопровождающееся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота);
двусторонний стеноз почечных артерий;
стеноз артерии единственной почки;
состояние после трансплантации почек;
у пациентов, соблюдающих диету с ограничением соли, находящихся на гемодиализе;
сочетанное применение с диуретиками.
Применение при беременности и кормлении грудью
Безопасность применения препарата Тарка у беременных женщин не установлена. Имеются отдельные наблюдения гипоплазии легких у новорожденных, задержки внутриутробного развития плода, открытого артериального протока и гипоплазии черепа после применения ингибиторов АПФ во время беременности. Ингибиторы АПФ могут вызвать артериальную гипотензию, сопровождающуюся анурией у плода или новорожденного или олигогидроамнионом.
Риск тератогенных эффектов наиболее высок при назначении ингибиторов АПФ во II–III триместрах беременности. Сведений о возможной тератогенности или эмбрио/фетотоксичности ингибиторов АПФ в I триместре беременности нет. Применение препарата Тарка во время беременности противопоказано.
Верапамил выводится с грудным молоком. Трандолаприл противопоказан в период грудного вскармливания. Во время лечения препаратом Тарка следует прекратить грудное вскармливание.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействия, обусловленные верапамилом
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18.
Верапамил является ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4, при этом наблюдалось повышение уровня верапамила в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. Соответственно, при одновременном применении подобных средств следует учитывать возможность данного взаимодействия.
В таблице обобщены данные по лекарственному взаимодействию, обусловленные содержанием верапамила.
. В таблице обобщены данные по лекарственному взаимодействию, обусловленному верапамилом.
Препарат Возможное действие на верапамил или верапамила на другой препарат при одновременном применении
Альфа-адреноблокаторы
Празозин Увеличение Cmax празозина (примерно 40%), не влияет на T1/2 празозина.
Теразозин Увеличение AUC теразозина (примерно 24%) и Cmax (примерно 25%).
Антиаритмические средства
Флекаинид Минимальное действие на плазменный клиренс флекаинида (<10%); не влияет на плазменный клиренс верапамила.
Хинидин Снижение перорального клиренса хинидина (примерно 35%).
Бронходилатирующие средства
Теофиллин Уменьшение перорального и системного клиренса (примерно 20%). У курящих - снижение примерно на 11%.
Противосудорожные средства
Карбамазепин Увеличение AUC карбамазепина (примерно 46%) у пациентов с резистентной парциальной эпилепсией.
Антидепрессанты
Имипрамин Увеличение AUC имипрамина (примерно 15%), не влияет на уровень активного метаболита, дезипрамина.
Гипогликемические средства для приема внутрь
Глибурид Увеличивается Cmax глибурида (примерно 28%), AUC (примерно 26%).
Противомикробные средства
Кларитромицин Возможно повышение уровня верапамила.
Эритромицин Возможно повышение уровня верапамила.
Рифампицин Уменьшается AUC (примерно 97%), Cmax (примерно 94%), биодоступность (примерно 92%) верапамила.
Телитромицин Возможно повышение уровня верапамила.
Противоопухолевые средства
Доксорубицин Увеличивается AUC (89%) и Cmax (61%) доксорубицина при приеме верапамила внутрь у пациентов с мелкоклеточным раком легких. Введение верапамила в/в у пациентов с прогрессирующими новообразованиями не влияет на плазменный клиренс доксирубицина.
Барбитураты
Фенобарбитал Увеличивается пероральный клиренс верапамила примерно в 5 раз.
Бензодиазепины и другие транквилизаторы
Буспирон Увеличивается AUC и Cmax буспирона в 3.4 раза.
Мидазолам Увеличивается AUC (примерно в 3 раза) и Cmax (примерно в 2 раза) мидазолама.
Бета-адреноблокаторы
Метопролол Увеличивается AUC (примерно 32.5%) и Cmax (примерно 41%) метопролола у больных со стенокардией.
Пропранолол Увеличивается AUC (примерно 65%) и Cmax (примерно 94%) пропранолола у больных со стенокардией.
Сердечные гликозиды
Дигитоксин Уменьшается общий клиренс (примерно 27%) и внепочечный клиренс (примерно 29%) дигитоксина.
Дигоксин У здоровых добровольцев увеличиваются Cmax (примерно на 45-53%), Css (примерно на 42%) и AUC (примерно на 52%) дигоксина. Снижение дозы дигоксина.
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов
Циметидин Увеличивается AUC R- и S-верапамила (примерно 25% и 40% соответственно) с уменьшением клиренса R- и S-верапамила.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин Увеличивается AUC, Css, Cmax (примерно на 45%) циклоспорина.
Сиролимус Возможно повышение уровня сиролимуса.
Такролимус Возможно повышение уровня такролимуса.
Эверолимус Возможно повышение уровня эверолимуса.
Гиполипидемические средства-ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Аторвастатин Возможно повышение уровня аторвастатина, повышение уровня верапамила примерно на 42.8% в плазме крови.
Ловастатин Возможно повышение уровня ловастатина.
Симвастатин Увеличивается AUC (примерно в 2.6 раз) и Cmax (примерно в 4.6 раз) симвастатина.
Антагонисты рецепторов серотонина
Алмотриптан Увеличивается AUC (примерно 20%) и Cmax (примерно 24%) алмотриптана.
Урикозурические средства
Сульфинпиразон Увеличение перорального клиренса верапамила (примерно в 3 раза), снижение его биодоступности (примерно 60%).
Другие
Грейпфрутовый сок Увеличение AUC R- и S-верапамила (примерно 49% и 37% соответственно) и Cmax R- и S-верапамила (примерно 75% и 51% соответственно). T1/2 и почечный клиренс не изменялись.
Зверобой продырявленный Уменьшается AUC R- и S-верапамила (примерно 78% и 80% соответственно) с понижением Cmax.
Другие возможные виды взаимодействия верапамила
При одновременном применении с препаратом Тарка антиаритмических средств и бета-адреноблокаторов возможно усиление неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему (более выраженная AV-блокада, более значительное снижение ЧСС, развитие сердечной недостаточности и усиление артериальной гипотензии).
При одновременном применении хинидина с препаратом Тарка усиливается гипотензивное действие. У пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией может развиться отек легких.
При одновременном применении антигипертензивных средств, диуретиков и вазодилататоров с препаратом Тарка усиливается гипотензивное действие.
При одновременном применении с препаратом Тарка празозина, теразозина усиливается гипотензивное действие.
При одновременном применении с препаратом Тарка некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир), могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. При одновременном применении дозы верапамила должны быть снижены.
При одновременном применении карбамазепина с препаратом Тарка повышается уровень карбамазепина в плазме крови, что может сопровождаться свойственным карбамазепину побочным действием - диплопией, головной болью, атаксией или головокружением.
При одновременном применении лития с препаратом Тарка повышается нейротоксичность лития.
При одновременном применении рифампицина с препаратом Тарка возможно уменьшение гипотензивного действия верапамила.
Колхицин является субстратом для изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Известно, что верапамил подавляет активность изофермента CYP3A и Р- гликопротеина. Поэтому при одновременном применении с верапамилом концентрация колхицина в крови может значительно повыситься. Совместное применение препаратов противопоказано.
У пациентов с ИБС при назначении верапамила после приема дантролена были отмечены случаи гиперкалиемии и подавления функции миокарда. Совместное применением препаратов противопоказано.
При одновременном применении сульфинпиразона с препаратом Тарка возможно уменьшение гипотензивного действия верапамила.
При одновременном применении с препаратом Тарка эффект миорелаксантов может усилиться.
При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного средства с верапамилом может повыситься склонность к кровотечениям.
При одновременном применении с верапамилом уровень этанола в плазме крови повышается.
Одновременное применение с верапамилом может привести к увеличению сывороточного уровня симвастатина/аторвастатина/ловастатина.
Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (т.е. симвастатином/аторвастатином/ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз с постепенным их повышением в процессе терапии. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, то следует пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови.
Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.
Взаимодействия, обусловленные трандолаприлом
Диуретики или другие гипотензивные лекарственные средства могут усилить гипотензивное действие трандолаприла.
Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен) или препараты калия повышают риск гиперкалиемии, особенно у больных почечной недостаточностью. Трандолаприл может уменьшить потерю калия при совместном применении с тиазидными диуретиками.
Одновременное применение трандолаприла (как и любых ингибиторов АПФ) с гипогликемическими средствами (инсулином или пероральными гипогликемическими средствами) может усилить гипогликемический эффект и привести к повышению риска гипогликемии.
Трандолаприл может ухудшить выведения лития. Необходим контроль уровня лития в сыворотке крови.
Другие взаимодействия
При применении во время гемодиализа высокопроточных мембран из полиакрилонитрила у больных, получавших ингибиторы АПФ, были описаны анафилактоидные реакции. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, следует избегать применения мембран подобного типа во время проведения гемодиализа.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут уменьшить гипотензивное действие трандолаприла, поэтому при присоединении НПВП к терапии трандолаприлом или их отмене необходим конгроль АД.
Ингибиторы АПФ могут усилить гипотензивное действие некоторых средств для ингаляционного наркоза.
Аллопурипол, цитостатики, иммуносупрессивные средства и системные кортикостероиды или прокаинамид могут повысить риск развития лейкопении при лечении ингибиторами АПФ.
Аитациды могут снизить биодоступность ингибиторов АПФ.
Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ может быть снижено при совместном назначении симпатомиметиков. В таких случаях необходим тщательный мониторинг.
Как и в случае применения любых других гипотензивных средств, совместное назначение нейролептиков или трициклических антидепрессантов увеличивает риск развития ортостатической гипотензии.
(6685)
Дозування
Дорослим призначають по 1 капс. 1 раз/добу. Препарат слід приймати внутрішньо, переважно вранці після їжі. Капсулу проковтують цілком, запиваючи водою.Передозування
Передозування У клінічних дослідженнях максимальна доза трандолаприла склала 16 мг. При цьому не було відмічено ознак його непереносимості. Симптоми передозування препарату Тарка, обумовлені верапамілом: виражене зниження артеріального тиску, AV блокада, брадикардія та асистолія. Зареєстровані випадки смерті від передозування. Симптоми передозування пре��арата Тарка, обумовлені трандолаприлом: виражене зниження АТ, шок, ступор, брадикардія, електролітні порушення та ниркова недостатність. Лікування: симптоматичне. Лікування передозування верапамілу включає в себе парентеральне введення препаратів кальцію, застосування бета-адреноміметиків і промивання шлунка. Враховуючи повільне всмоктування препарату пролонгованої дії, хворих спостерігають до 48 год; у цей період може знадобитися госпіталізація. Верапаміл не видаляється при гемодіалізі.
Лікарська форма
Т��блетки з модифікованим вивільненням, вкриті плівковою оболонкою червоно-коричневого кольору, овальні, з гравіруванням "?244" на одній стороні.Склад
1 таб.
трандолаприл 4 мг
верапамілу гідрохлорид 240 мг
Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний 74.3 мг, лактози моногідрат 110.37 мг, повідон (K25) 5.33 мг, гіпромелоза 6 мПас (тип 2910) 4 мг, натрію стеарилфумарат 2 мг, целюлоза мікрокристалічна 78.8 мг, натрію алгинат 320 мг, повідон (K30) 48 мг, магнію стеарат 3.2 мг, вода 30 мг.
Склад плівкової оболокуляри (Опадрай світло-коричневий): гіпромелоза 6 мПас (тип 2910) 58.044 %, гіпромелоза 15 мПас (тип 2910) 5.76 %, гипролоза 7 мПас 5.76 %, макрогол 400 9 %, макрогол 6000 1.61 %, тальк 4.1 %, кремнію діоксид колоїдний 0.15 %, натрію докузат 0.15 %, титану діоксид (E171) 10.285 %, барвник заліза оксид червоний (Е172) 4.799 %, барвник заліза оксид жовтий (Е172) 0.326 %, барвник заліза оксид чорний (Е172) 0.016 %.Фармакологічна дія
Трандолаприл
Трандолаприл пригнічує активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи плазми крові. Ренін — це фермент, який синтезується нирками і надходить у кров, де викликає перетворення ангіотензиногену в ангіотензин I (малоактивний декапептид). Останній перетворюється під дією АПФ (пептидилдипептидазы) в ангіотензин II — потужний вазоконстриктор, що викликає звуження артерій і підвищення АТ, а також стимулює секрецію альдостерону наднирковими залозами.
Інгібування АПФ призводить до зниження концентрації ангіотензину II у плазмі крові, що супроводжується зменшенням вазопресорної активності та секреції альдостерону. Хоча вироблення альдостерону звужуютьється незначно, проте може спостерігатися невелике підвищення концентрації калію в сироватці у поєднанні з втратою натрію і води.
Зниження рівня ангіотензину II за механізмом зворотного зв'язку приводить до збільшення активності реніну в плазмі крові. Інший функцією АПФ є руйнування кінінів (брадикініну), що володіють потужним судинорозширювальну властивістю, до неактивних метаболітів. У зв'язку з цим пригнічення АПФ призводить до підвищення циркулюючих і тканинних рівнів калікреїн-кінінів, що сприяє розширенню судин за рахунок активації системи ПГ. Цей механізм, можливо, частково визначає гіпотензивну дію інгібіторів АПФ і є причиною деяких побічних ефектів.
У хворих на артеріальну гіпертензію застосування інгібіторів АПФ призводить до відповідного зниження АТ в положенні «сидячи» і «стоячи» без компенсаторного збільшення ЧСС. Периферичний судинний опір знижується серцевий викид не змінюється або збільшується нирковий кровотік збільшується, а швидкість клубочкової фільтрації звичайно не змінюється. Різке припинений��е терапії не супроводжується швидким збільшенням ПЕКЛО. Гіпотензивний ефект трандолаприла проявляється через 1 год після прийому і зберігається протягом, принаймні, 24 год. В деяких випадках оптимального контролю АТ вдається домогтися лише через кілька тижнів після початку лікування. При тривалій терапії гіпотензивний ефект зберігається. Трандолаприл не погіршує циркадний профіль АТ.
Верапаміл
Верапаміл блокує трансмембранний потік іонів кальцію у гладком'язові клітини міокарда та коронарних судин. Верапаміл вызывае�� зниження артеріального тиску як у спокої, так і при фізичному навантаженні за рахунок розширення периферичних артеріол. В результаті зниження ОПСС (постнавантаження) зменшується потреба міокарда в кисні і споживання енергії. Верапаміл знижує скоротливість міокарда. Негативний інотропний ефект препарату може компенсуватися зменшенням ЗПСО. Серцевий індекс не знижується, за винятком хворих з дисфункцією лівого шлуночка.
Верапаміл не впливає на симпатичну регуляцію серцевої діяльності, т. к. він не блокує бета-адренорецептори.
Тарка
У дослідженнях на здорових добровольцях не було виявлено ознак взаємодії між верапамілом і трандолаприлом на рівні фармакокінетичних параметрів або ренін-ангіотензинової системи. Отже, синергізм двох ЛЗ відображає їх взаємодоповнюючі фармакодинамічні ефекти. У клінічних дослідженнях препарат Тарка знижував АТ більшою мірою, ніж обидва препарату окремо.Фармакокінетика
Трандолаприл
Трандолаприл швидко всмоктується після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність близько 10%. Час досягнення Cmax в плазмі крові близько 1 ч.
Зв'язування трандолаприла з білками плазми крові — близько 80% і не залежить від концентрації. Об'єм розподілу трандолаприла близько 18 л. T1/2 — менше 1 ч. При багаторазовому застосуванні рівноважний стан концентрації досягається приблизно через 4 дні як у здорових добровольців, так і у пацієнтів молодого та літнього віку з артеріальною гіпертензією.
У плазмі крові піддається гідролізу до утворення активного метаболіту трандолаприлата. Час досягнення Cmax трандолаприлата в плазмі крові становить 4-10 ч. Cmax і AUC не залежать від прийому їжі. Абсолютна біодоступність трандолаприлата — близько 70%. Зв'язування з білками крові залежить від концентрації і варіює від 65% при концентрації 1000 нг/мл до 94% при концентрації 0,1 нг/мл При рівноважному стані концентрації ефективний T1/2 трандолаприлата разом з невеликою фракцією прийнятого препарату варіює між 16 і 24 год, що, ймовірно, відображає зв'язування з плазмовим і тканинним АПФ. Трандолаприлат володіє високою спорідненістю до АПФ. 10-15% дози трандолаприла виводиться віде трандолаприлата нирками. Після прийому міченого трандолаприла всередину 33% радіоактивності знаходять у сечі і 66% — у фекаліях. В незначній кількості виводиться у незміненому вигляді через нирки (<0,5%).
Нирковий Cl трандолаприлата варіює від 1 до 4 л/год залежно від дози. Фармакокінетика трандолаприла не вивчалась у дітей до 18 років.
Концентрація трандолаприла в плазмі крові збільшується у літніх пацієнтів (старше 65 років). Однак плазмова концентрація трандолаприлата і його АПФ-інгібуюча активність у літніх пациентов обох статей з артеріальною гіпертензією не змінюються.
Ниркова недостатність. Порівняно зі здоровими добровольцями у пацієнтів на гемодіалізі та з Cl креатиніну менше 30 мл/хв плазмова концентрація трандолаприлата приблизно в 2 рази вище, а нирковий Cl знижений приблизно на 85%.
Печінкова недостатність. Порівняно зі здоровими добровольцями у пацієнтів з нетяжким алкогольним цирозом печінки плазмова концентрація трандолаприла і трандолаприлата підвищується до 9 і 2 рази відповідно, але АПФ-ингибируюподальша активність не змінюється.
Верапаміл
Близько 90-92% прийнятої внутрішньо дози верапамілу швидко всмоктується в тонкому кишечнику. Біодоступність становить лише 22% із-за вираженого ефекту «першого проходження» через печінку. При повторному застосуванні середня біодоступність може зростати до 30%. Час досягнення пікової плазмової концентрації становить 4-15 ч. Рівноважна концентрація при багаторазовому застосуванні 1 раз на добу досягається через 3-4 дні. Зв'язування з білками плазми крові близько 90%.
T1/2 при повторному застосовуванні дорівнює в середньому 8 годин; 3-4% дози виводиться нирками в незміненому вигляді. Метаболіти виводяться нирками (70%) і через кишечник (16%). Одним з 12 метаболітів, виявлених у сечі, є норверапамил, фармакологічна активність якого становить 10-20% від такої верапамілу; його частка становить 6% від виведеного препарату. Рівноважні концентрації норверапамила і верапамілу подібні. Фармакокінетика верапамілу не змінюється при порушенні функції нирок. Біодоступність і T1/2 верапамілу збільшуються у хворих з цирозом печінки. Однак фармакокинетика верапамілу не змінюється у хворих з компенсованим порушенням функції печінки. Порушення функції нирок не впливає на виведення верапамілу.
Тарка
Дані про фармакокінетичну взаємодію верапамілу і трандолаприла або трандолаприлата немає, тому фармакокінетика двох препаратів при сумісному застосуванні не відрізняється від такої при призначенні їх окремо.Побічні дії
Нижче наведені побічні ефекти, які мали можливу або ймовірний зв'язок з прийомом препарату Тарка під час клин��чних досліджень.
Порушення з боку нервової системи: часто (від ?1/100 до <1/10): головний біль, запаморочення.
Порушення з боку серцево-судинної системи: часто (від ?1/100 до <1/10): AV-блокада I ступеня.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: (від ?1/100 до <1/10): кашель.
Порушення з боку ШКТ: (від 1/100 до <1/10): запор.
Загальні розлади: часто (від 1/100 до <1/10): астенія.
Крім реакцій, виявлених під час клінічних досліджень, у процесі пострегистрационного застосування були виявлені наступні побічні ефекти:
Інфекційні захворювання: бронхіт.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, тромбоцитопенія.
Порушення з боку обміну речовин: гіперкаліємія.
Порушення психіки: тривога, безсоння.
Порушення з боку нервової системи: порушення рівноваги, парестезії, сонливість, непритомність.
Порушення з боку органа зору: порушення зору, "пелена" перед очима.
Лабіринтові порушення: запаморочення.
Н��рушення з боку серцево-судинної системи: повна AV-блокада, стенокардія спокою, брадикардія, відчуття
серцебиття, тахікардія.
Порушення з боку судин: артеріальна гіпотензія, гіперемія шкіри, припливи крові до шкіри обличчя.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, закладеність носа.
Порушення зі сторони ШКТ: нудота, діарея, сухість слизової оболонки порожнини рота.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: синдром Стівенса-Джонсона, ангионевротический набряк, шкірний свербіж, висип.
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: артралгія, міалгія.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: полакіурія, поліурія.
Порушень з боку статевих органів: еректильна дисфункція.
Загальні розлади: біль у грудях, набряки, слабкість.
Лабораторні та інструментальні дані: підвищення активності ЛДГ, активності лужної фосфатази, концентрації креатиніну, концентрації сечовини, активності АЛТ, АСТ крові.
Додатковіе значущі побічні ефекти, які спостерігалися при застосуванні верапамілу:
Порушення з боку імунної системи: гіперчутливість.
Порушення з боку ендокринної системи: гіперпролактинемія.
Порушення з боку серця: AV-блокада і, II , III ступеня, зупинка синусового вузла («синус-арешт»), серцева недостатність.
Порушення з боку травної системи: гіперплазія ясен, біль у животі, дискомфорт у животі.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: кропив'янка.
Порушення з�� боку молочної залози: гінекомастія, галакторея.
Є кілька окремих, повідомлень про випадки розвитку параліч (тетрапарез), пов'язаного з спільним застосуванням
верапамілу та колхіцину. Це могло бути пов'язано з проникненням колхіцину через ГЕБ у зв'язку з придушенням активності иэофермента CYP 3A4 та Р-глікопротеїну під дією верапамілу. Спільне застосування колхіцину та верапамілу не рекомендовано.
Додаткові значущі побічні ефекти, які спостерігалися при застосуванні трандолаприла:
Порушенийія з боку крові та лімфатичної системи: агранулоцитоз.
Порушення з боку імунної системи: гіперчутливість.
Порушення з боку травного ТРАКТУ: блювання, біль у животі, панкреатит.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція.
Загальні розлади: гарячка.
Нижче перераховані побічні ефекти, які були зареєстровані при застосуванні інших інгібіторів АПФ:
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: панцитопенія.
Порушення з боку нервової системи: минуще нпорушення мозкового кровообігу.
Порушення з боку серця: інфаркт міокарда, зупинка серця.
Порушення з боку судин: крововилив у мозок.
Порушення з боку травної системи: интестинальный ангіоневротичний набряк.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: багатоформна еритема, токсичний епідермальний некроліз.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: гостра ниркова недостатність.
Лабораторні та інструментальні дані: зниження гемоглобіну і гема��окрита.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Порушення функції печінки
Хворі з порушенням функції печінки потребують ретельного спостереження в період лікування препаратом Тарка.
Артеріальна гіпотензія
У хворих з неускладненою артеріальною гіпертензією після прийому першої дози трандолаприла, а також після збільшення відзначали розвиток артеріальної гіпотензії, що супроводжувалося клінічними симптомами. Ризик артеріальної гіпотензії вище при порушенні водно-електролітного балансу в результаті тривалої терапії діуретиками, обмеження споживання солі, діалізу, діареї або блювання. У таких хворих перед початком терапії трандолаприлом слід припинити терапію діуретиками та відновити ОЦК і/або вміст солі. Необхідно особливо ретельно контролювати АТ при призначенні або відміні НПЗП у період застосування препарату Тарка (див. розділ «Взаємодія»).
Нейтропенія/агранулоцитоз
При лікуванні інгібіторами АПФ описані випадки агранулоцитозу і пригнічення функції кісткового мозку. Ці небажані явища частіше вс��речаются у хворих з порушенням функції нирок, особливо з системними захворюваннями сполучної тканини. У таких пацієнтів (наприклад із системним червоним вовчаком або склеродермією) доцільно регулярно контролювати кількість лейкоцитів у крові і вміст білка в сечі, особливо при порушенні функції нирок, лікуванні кортикостероїдами і цитостатиками-антиметаболитами.
Ангіоневротичний набряк
Трандолаприл може викликати ангіоневротичний набряк обличчя, язика, глотки та/або гортані.
Серцева недостатність
До складу препарату Тарка входить верапаміл, тому застосування комбінованого препарату слід уникати у хворих з тяжкою дисфункцією лівого шлуночка (наприклад з фракцією викиду менше 30%, підвищенням тиску заклинювання легеневих капілярів більше 20 мм рт. ст. або вираженими симптомами серцевої недостатності) та хворих з будь-яким ступенем дисфункції лівого шлуночка, якщо вони отримують бета-адреноблокатор.
Особливі групи
Препарат Тарка не вивчався у дітей до 18 років, тому його застосування у цій віковій групі не р��комендуется.
Загальні запобіжні заходи
У деяких хворих, які отримують діуретики (особливо недавно), після призначення трандолаприла спостерігається різке зниження АТ.
Оскільки дані щодо взаємодії верапамілу та дизопіраміду відсутні, дизопірамід не слід застосовувати протягом 48 год до або 24 год після прийому верапамілу.
Порушення функції нирок
При обстеженні хворих на артеріальну гіпертензію слід завжди оцінювати функцію нирок. У хворих хронічною серцевою недостатністю, двусторонним стенозом ниркових артерій або однобічним стенозом ниркової артерії у пацієнтів з єдиною ниркою (наприклад після трансплантації) підвищений ризик порушення функції нирок, а у хворих з нирковою недостатністю — ризик подальшого погіршення функції нирок. У деяких хворих на артеріальну гіпертензію, які не мають захворювань нирок, при призначенні трандолаприла в комбінації з діуретиком може спостерігатися підвищення азоту сечовини в крові і сироваткового креатиніну.
Гіперкаліємія
У хворих на артеріальну гипертензи��ї, особливо з порушенням функції нирок, Тарка може викликати гіпокаліємію.
Хірургічне втручання/загальна анестезія
При оперативних втручаннях або загальної анестезії із застосуванням препаратів, що спричиняють артеріальну гіпотензію, трандолаприл може блокувати утворення ангіотензину II, пов'язане з компенсаторним викидом реніну.
При одночасному застосуванні верапамілу з інгаляційними анестетиками, дозування останніх слід підбирати з обережністю.
Колхіцин
Повідомляється про розвиток тетрапареза при одночасному застосуванні верапамілу та колхіцину. Спільне застосування не рекомендується (див. розділ «Взаємодія»).
Вплив на здатність керувати транспортом і працювати з механізмами
Слід утримуватися від керування автомобілем та роботи з механізмами на ранніх етапах лікування, оскільки здатність до керування або користування складною технікою може погіршитися.Свідчення
Есенціальна артеріальна гіпертензія (пацієнтам, яким показана комбінована терапія).Протипоказання</h3>відома підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату або до будь-якого іншого ингибитору АПФ, включаючи наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, пов'язаного з лікуванням інгібіторами АПФ;
кардіогенний шок;
хронічна серцева недостатність ІІБ і III стадії;
одночасний прийом бета-адреноблокаторів;
AV блокада II–III ступеня (за винятком хворих із штучним водієм ритму);
гострий інфаркт міокарда;
синдром слабкості синусового вузла (за винятком хворих з штучним ��одителем ритму);
гостра серцева недостатність;
фібриляція/тріпотіння передсердь;
синдром WPW і Лауна-Ганонга-Левіна;
виражена брадикардія;
виражена артеріальна гіпотензія;
порушення функції нирок (Cl креатиніну <30 мл/хв);
вагітність;
період грудного вигодовування;
вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).
З обережністю:
аортальний стеноз;
гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія;
порушення функції ��ечени і/або нирок;
системні захворювання сполучної тканини (в т. ч. системний червоний вовчак, склеродермія);
пригнічення кістковомозкового кровотворення;
AV блокада I ступеня;
брадикардія;
артеріальна гіпотензія;
стан, що супроводжується зниженням ОЦК (в т.ч. діарея, блювота);
двосторонній стеноз ниркових артерій;
стеноз артерії єдиної нирки;
стан після трансплантації нирок;
у пацієнтів, які дотримуються дієти з обмеженням солі, які перебувають на гемодіалізі;
поєднане застосування з діуретиками.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Безпека застосування препарату Тарка у вагітних жінок не встановлена. Є окремі спостереження гіпоплазії легень у новонароджених, затримки внутрішньоутробного розвитку плода, відкритого артеріального протоку та гіпоплазії черепа після застосування інгібіторів АПФ під час вагітності. Інгібітори АПФ можуть викликати артеріальну гіпотензію, яка супроводжується анурією у плода або новонародженого або олигогидроамнионом.
Ризик тератогенних ефектів найбільш високий при призначенні інгібіторів АПФ у II–III триместрах вагітності. Дані про можливу тератогенності або ембріо/фетотоксичности інгібіторів АПФ у першому триместрі вагітності немає. Застосування препарату Тарка під час вагітності протипоказане.
Верапаміл виводиться з грудним молоком. Трандолаприл протипоказаний в період грудного вигодовування. Під час лікування препаратом Тарка слід припинити грудне вигодовування.Лікарська взаємодія
Взаємодії, обумовлені віра��амилом
Дослідження in vitro свідчать про те, що верапаміл метаболізується під дією ізоферментів CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2C18.
Верапаміл є інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну. Клінічно значуща взаємодія було відзначено при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4, при цьому спостерігалося підвищення рівня верапамілу в плазмі крові, в той час як індуктори CYP3A4 знижували концентрацію верапамілу в плазмі крові. Відповідно, при одночасному застосуванні таких засобів слід враховувати можливість данного взаємодії.
В таблиці узагальнено дані щодо лікарської взаємодії, обумовлені змістом верапамілу.
. В таблиці узагальнено дані щодо лікарської взаємодії, обумовленого верапамілом.
Препарат Можлива дія на верапаміл або верапамілу на інший препарат при одночасному застосуванні
Альфа-адреноблокатори
Празозин Збільшення Cmax празозину (приблизно 40%), не впливає на T1/2 празозину.
Теразозин Збільшення AUC теразозина (приблизно 24%) і Cmax (приблизно 25%).
Антиаритми��еские кошти
Флекаїнід Мінімальну дію на плазмовий кліренс флекаїніду (<10%); не впливає на плазмовий кліренс верапамілу.
Хінідин Зниження перорального кліренсу хінідину (приблизно 35%).
Бронходилатирующие кошти
Теофілін Зменшення перорального та системного кліренсу (приблизно 20%). У курців - зниження на 11%.
Протисудомні засоби
Карбамазепін Збільшення AUC карбамазепіну (приблизно 46%) у пацієнтів з резистентною парціальну епілепсію.
Антидепресанти
/> Іміпрамін Збільшення AUC іміпраміну (приблизно 15%), не впливає на рівень активного метаболіту, дезипраміну.
Гіпоглікемічні засоби для прийому всередину
Глібурид Збільшується Cmax глибурида (приблизно 28%), AUC (приблизно 26%).
Протимікробні засоби
Кларитроміцин Можливе підвищення рівнів верапамілу.
Еритроміцин Можливе підвищення рівнів верапамілу.
Рифампіцин Зменшується AUC (приблизно 97%), Cmax (приблизно 94%), біодоступність (приблизно 92%) верапамілу.
Телітроміцин Можливе підвищення рівня верапамила.
Протипухлинні засоби
Доксорубіцин Збільшується AUC (89%) та Cmax (61%) доксорубіцину при прийомі верапамілу всередину у пацієнтів з дрібноклітинний рак легенів. Введення верапамілу в/в у пацієнтів з прогресуючими новоутвореннями не впливає на плазмовий кліренс доксирубицина.
Барбітурати
Фенобарбітал Збільшується пероральний кліренс верапамілу приблизно в 5 разів.
Бензодіазепіни та інші транквілізатори
Буспірон Збільшується AUC і Cmax буспирона в 3.4 рази.
Мідазолам Збільшувалається AUC (приблизно в 3 рази) і Cmax (приблизно в 2 рази) мідазоламу.
Бета-адреноблокатори
Метопролол Збільшується AUC (приблизно 32.5%) та Cmax (приблизно 41%) метопрололу у хворих зі стенокардією.
Пропранолол Збільшується AUC (приблизно 65%) та Cmax (приблизно 94%) пропранололу у хворих зі стенокардією.
Серцеві глікозиди
Дигітоксин Зменшується загальний кліренс (приблизно 27%) і позанирковий кліренс (приблизно 29%) дигітоксину.
Дигоксин У здорових добровольців збільшуються Cmax (приблизно на 45-53%), Css (приблизно на 42%) та AUC (примірно на 52%) дигоксину. Зниження дози дигоксину.
Блокатори гістамінових Н2-рецепторів
Циметидин Збільшується AUC R - та S-верапамілу (приблизно 25% і 40% відповідно) зі зменшенням кліренсу R - та S-верапамілу.
Імунодепресанти
Циклоспорин Збільшується AUC, Css, Cmax (приблизно на 45%) циклоспорину.
Сиролимус Можливе підвищення рівня сиролімусу-одного.
Такролімус Можливе підвищення рівня такролімусу.
Эверолимус Можливе підвищення рівня эверолимуса.
Гіполіпідемічні засоби-інгібітори ГМГ-ДО��А-редуктази
Аторвастатин Можливе підвищення рівня аторвастатину, підвищення рівня верапамілу приблизно на 42.8% у плазмі крові.
Ловастатин Можливе підвищення рівня ловастатину.
Симвастатин Збільшується AUC (приблизно в 2.6 разу) і Cmax (приблизно 4.6 раз) симвастатину.
Антагоністи рецепторів серотоніну
Алмотриптан Збільшується AUC (приблизно 20%) та Cmax (приблизно 24%) алмотриптана.
Урикозуричних засоби
Сульфінпіразон Збільшення перорального кліренсу верапамілу (приблизно в 3 рази), зниження его біодоступності (приблизно 60%).
Інші
Грейпфрутовий сік Збільшення AUC R - та S-верапамілу (приблизно 49% і 37% відповідно) і Cmax R - та S-верапамілу (приблизно 75% і 51% відповідно). T1/2 і нирковий кліренс не змінювалися.
Звіробій продірявлений Зменшується AUC R - та S-верапамілу (приблизно 78% і 80% відповідно) зі зниженням Cmax.
Інші можливі види взаємодії верапамілу
При одночасному застосуванні з препаратом Тарка антиаритмічних засобів і бета-адреноблокаторів можливе посилення несприятливого впливу корозіїя на серцево-судинну систему (більш виражена AV-блокада, більш значне зниження ЧСС, розвиток серцевої недостатності та посилення артеріальної гіпотензії).
При одночасному застосуванні хінідину з препаратом Тарка посилюється гіпотензивна дія. У пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією може розвинутися набряк легень.
При одночасному застосуванні антигіпертензивних засобів, діуретиків і вазодилататорів з препаратом Тарка посилюється гіпотензивна дія.
При одночасному пр��зміні з препаратом Тарка празозину, теразозина посилюється гіпотензивна дія.
При одночасному застосуванні з препаратом Тарка деякі препарати для лікування ВІЛ-інфекції (ритонавір), можуть інгібувати метаболізм верапамілу, що призводить до збільшення його концентрації в плазмі крові. При одночасному застосуванні дози верапамілу повинні бути знижені.
При одночасному застосуванні карбамазепіну з препаратом Тарка підвищується рівень карбамазепіну в плазмі крові, що може супроводжуватися властивим карбамазепіну побічною дією - диплопією, головним болем, атаксією або запамороченням.
При одночасному застосуванні літію з препаратом Тарка підвищується нейротоксичність літію.
При одночасному застосуванні рифампіцину з препаратом Тарка можливе зменшення гіпотензивної дії верапамілу.
Колхіцин є субстратом для ізоферменту CYP3A4 та Р-глікопротеїну. Відомо, що верапаміл пригнічує активність ізоферменту CYP3A та Р - глікопротеїну. Тому при одночасному застосуванні з верапамілом концентрація колхіцину в крові може значно підвищитися. Спільне застосування препаратів протипоказано.
У пацієнтів з ІХС при призначенні верапамілу після прийому дантролену були відзначені випадки гіперкаліємії і пригнічення функції міокарда. Спільне застосуванням препаратів протипоказано.
При одночасному застосуванні сульфинпиразона з препаратом Тарка можливе зменшення гіпотензивної дії верапамілу.
При одночасному застосуванні з препаратом Тарка ефект міорелаксантів може посилитися.
При одночасному застосуванні ацетилсалициловой кислоти в якості антиагрегантної кошти з верапамілом може підвищитися схильність до кровотеч.
При одночасному застосуванні з верапамілом рівень етанолу в плазмі крові підвищується.
Одночасне застосування з верапамілом може призвести до збільшення сироваткового рівня симвастатину/аторвастатину/ловастатину.
Пацієнтам, які отримують верапаміл, лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (тобто симвастатином/аторвастатином/ловастатином) слід починати з більш низьких доз з постепенним їх підвищенням у процесі терапії. Якщо ж необхідно призначити верапаміл пацієнтам, які вже отримують інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, то слід переглянути і знизити їх дози відповідно концентрації холестерину в сироватці крові.
Флувастатин, правастатин та розувастатин не метаболізуються під дією ізоферменту CYP3A4, тому їх взаємодія з верапамілом найменш імовірно.
Взаємодії, обумовлені трандолаприлом
Діуретики або інші гіпотензивні лікарські засоби можуть посилити гіпотензивно�� дію трандолаприла.
Калійзберігаючі діуретики (спіронолактон, амілорид, триамтерен) або препарати калію збільшують ризик гіперкаліємії, особливо у хворих з нирковою недостатністю. Трандолаприл може зменшити втрату калію при одночасному застосуванні з тіазидними діуретиками.
Одночасне застосування трандолаприла (як і будь-яких інгібіторів АПФ) з гіпоглікемічними засобами (інсуліном або пероральними гіпоглікемічними засобами) може посилити гіпоглікемічний ефект і призвести до підвищення ризику гіпоглікемії.
Трандолаприл може погіршити виведення літію. Необхідний контроль рівня літію в сироватці крові.
Інші взаємодії
При застосуванні під час гемодіалізу високопроточних мембран з поліакрилонітрилу у хворих, які отримували інгібітори АПФ, були описані анафілактоїдні реакції. У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, слід уникати застосування мембран подібного типу під час проведення гемодіалізу.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) можуть зменшити гіпотензивну дію трандолаприла, тому при приєднанні до терапії НПЗП трандолаприлом або їх скасування необхідний конгроль ПЕКЛО.
Інгібітори АПФ можуть посилювати гіпотензивну дію деяких засобів для інгаляційного наркозу.
Аллопурипол, цитостатики, імуносупресивні засоби, системні кортикостероїди або прокаїнамід можуть підвищити ризик розвитку лейкопенії при лікуванні інгібіторами АПФ.
Аитациды можуть знизити біодоступність інгібіторів АПФ.
Антигіпертензивна дія інгібіторів АПФ може бути знижено при спільному призначенні симпатоміметиків. У таких випадках необхідний ретельний моніторинг.
Як і у випадку застосування будь-яких інших гіпотензивних засобів, спільне призначення нейролептиків або трициклічних антидепресантів збільшує ризик розвитку ортостатичної гіпотензії.
