Дозировка
Тамифлю принимается внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. У некоторых пациентов переносимость препарата улучшается, если его принимают во время еды. Стандартный режим дозирования Лечение Лечение нужно начинать в первый или второй день появления симптомов гриппа. Взрослые и подростки ? 12 лет. Рекомендованный режим дозирования Тамифлю – по одной капсуле 75 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней или по 75 мг суспензии 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта. Дети > 40 кг или ? 8 лет, которые умеют проглатывать капсулы, также могут получать лечение, принимая по одной капсуле 75 мг 2 раза в сутки, в качестве альтернативы к рекомендованной дозе Тамифлю суспензии (см. ниже). Дети ? 1 года. Рекомендованный режим дозирования Тамифлю суспензии для приёма внутрь: (см. инструкцию) Профилактика Взрослые и подростки ? 12 лет По 75 мг 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с инфицированным. Прием препарата нужно начинать не позднее, чем в первые 2 дня после контакта. Во время сезонной эпидемии гриппа – по 75 мг 1 раз в сутки; в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько, сколько длится прием препарата. Дети > 40 кг Дети, которые могут проглатывать капсулы, также могут получать профилактическую терапию, принимая по одной капсуле 75 мг 1 раз в сутки, в качестве альтернативы к рекомендованной дозе Тамифлю суспензии (см. ниже). Дети старше 1 года Рекомендованный режим дозирования Тамифлю суспензии для приёма внутрь: (см. инструкцию)
Передозировка
В настоящее время случаев передозировки не описано, однако предполагаемыми симптомами острой передозировки будут тошнота со рвотой или без нее. Разовые дозы Тамифлю до 1000 мг переносились хорошо, за исключением тошноты и рвоты.
Лекарственная форма
Твердые желатиновые капсулы, размер 2. Корпус - серый, непрозрачный; крышечка -светло-желтая, непрозрачная. Содержимое капсул - порошок от белого до желтовато-белого цвета. На капсуле имеется надпись «ROCHE» (на корпусе) и «75 мг» (на крышечке) светло-синего цвета.
Примечание: по истечении 5 лет хранения препарата могут наблюдаться признаки «старения» капсул, что может привести к их повышенной хрупкости или другим нарушениям физического состояния, которые не оказывают влияния на эффективность и безопасность препарата.
Состав
Одна капсула содержит:
активное вещество: осельтамивир - 75 мг (в виде осельтамивира фосфата - 98.5 мг); вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный - 46.4 мг, повидон К30 -6.7 мг, кроскармеллоза натрия - 3.4 мг, тальк - 8.3 мг, натрия стеарилфумарат - 1.7 мг; оболочка капсулы - 63 мг (корпус - желатин, краситель железа оксид черный (Е172), титана диоксид (Е171); крышечка - желатин, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171));
чернила для нанесения надписи на капсуле: этанол, шеллак, бутанол, титана диоксид (Е171), лак алюминиевый на основе индигокармина, этанол денатурированный [спирт метилированный].
Фармакологическое действие
Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является про-лекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) конкурентно и избирательно ингибирует нейраминидазу вирусов гриппа типа А и В - фермент, катализирующий процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.
Осельтамивира карбоксилат действует вне клеток. Угнетает рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Его концентрации, необходимые для подавления активности фермента на 50% (IC50), находятся у нижней границы наномолярного диапазона.
Эффективность
Доказано, что Тамифлю является эффективным средством профилактики и лечения гриппа у подростков (? 12 лет), взрослых, лиц пожилого и старческого возраста, а также средством лечения гриппа у детей в возрасте старше 1 года. При начале лечения не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппа, Тамифлю значительно сокращает период клинических проявлений гриппозной инфекции, уменьшает их тяжесть и снижает частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита), укорачивает время выделения вируса из организма и уменьшает площадь под кривой «вирусные титры-время».
При приеме с целью профилактики, Тамифлю существенно (на 92%) и достоверно снижает заболеваемость гриппом среди контактировавших лиц, уменьшает частоту выделения вируса и предотвращает передачу вируса от одного члена семьи к другому.
Тамифлю не влияет на образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной гриппозной вакцины.
В период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено одно двойное слепое плацебо-контролируемое испытание среди детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 5,3), у которых наблюдалась лихорадка (>100 F), сопровождавшаяся одним из респираторных симптомов (кашель или острый ринит). В этом исследовании 67% пациентов были инфицированы вирусом А и 33% пациентов были инфицированы вирусом В. Лечение препаратом Тамифлю, которое начинали в течение 48 часов после возникновения симптомов, значительно снижало продолжительность заболевания на 35,8 часов по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определяли как период времени, необходимый для уменьшения кашля, насморка, разрешения лихорадки и возвращения в нормальное состояние и к обычной активности. Доля пациентов-детей, у которых развивался острый отит среднего уха и которые принимали Тамифлю, снижалась на 40% по сравнению с плацебо. Дети, получавшие Тамифлю, возвращались в нормальное состояние и к обычной активности почти на 2 дня раньше, чем дети, получавшие плацебо.
Резистентность вирусов
По имеющимся на сегодняшний день данным, при приеме Тамифлю с целью пост-контактной (7 дней) и сезонной (42 дня) профилактики гриппа резистентности к препарату не отмечается.
Частота транзиторного выделения вируса гриппа со сниженной чувствительностью нейраминидазы к осельтамивира карбоксилату у взрослых больных гриппом составляет 0.4% Элиминация резистентного вируса из организма пациентов, получающих Тамифлю, происходит без ухудшения клинического состояния больных.
Частота резистентности клинических изолятов вируса гриппа типа А не превышает 1,5%. Среди клинических изолятов вируса гриппа В резистентных к препарату штаммов не обнаружено.
Фармакокинетика
После перорального приема осельтамивира фосфат легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 минут, достигают почти максимального уровня через 2-3 часа после приема и существенно (более, чем в 20 раз) превышают концентрации про-лекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как про-лекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.
Распределение
У человека средний объем распределения (Vss) активного метаболита равняется примерно 23 литрам.
Как показали эксперименты на хорьках, крысах и кроликах, активный метаболит достигает всех основных мест локализации гриппозной инфекции. В этих экспериментах после перорального введения осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался в легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект.
На правах рекламы
Связывание активного метаболита с белками плазмы человека незначительно (около 3%). Связывание про-лекарства с белками плазмы человека составляет 42%, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.
Метаболизм
Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени и кишечнике. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.
Выведение
Всосавшийся осельтамивир выводится, главным образом (>90%), путем превращения в активный метаболит. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой (>99%). У большинства пациентов период полувыведения активного метаболита из плазмы составляет 6-10 часов.
Активный метаболит выводится полностью (> 99%) путем почечной экскреции. Почечный клиренс (18.8 л/час) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/час), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20% принятого внутрь радиоактивно меченного препарата.
Фармакокинетика в особых группах
Больные с поражением почек
При назначении Тамифлю по 100 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней больным с различной степенью поражения почек площади под кривой «концентрации активного метаболита в плазме – время» (AUC) обратно пропорциональны снижению функции почек.
Больные с поражением печени
Эксперименты in vitro показали, что у пациентов с печеночной патологией величина AUC осельтамивира фосфата значительно не повышена, а AUC активного метаболита не снижена.
Больные старческого возраста
У больных старческого возраста (65 - 78 лет) AUC активного метаболита в равновесном состоянии была на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю. Период полувыведения препарата у пожилых существенно не отличался от такового у более молодых пациентов взрослого возраста. С учетом данных по AUC препарата и переносимости, больным старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.
Дети
Фармакокинетику Тамифлю изучали у детей от 1 года и до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет. У детей младшего возраста выведение про-лекарства и активного метаболита шло быстрее, чем у взрослых, что приводило к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг дает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.
Побочные действия
В исследованиях но лечению гриппа у взрослых/пациентов подросткового возраста самыми частыми нежелательными реакциями (НР) были тошнота, рвота и головная боль.
Большинство HP возникали в первый или второй день лечения и проходили самостоятельно в течение 1-2 дней. В исследованиях по профилактике гриппа у взрослых и подростков самыми частыми HP были тошнота, рвота, головная боль и боль. У детей наиболее часто встречалась рвота. Описанные НP в большинстве случаев не требовали отмены препарата.
Лечение и профилактики гриппа у взрослых и подростков
В таблице 1 представлены HP, возникавшие наиболее часто (>1%) при приеме рекомендованной дозы Тамифлю в исследованиях по профилактике и лечению гриппа у взрослых и подростков (75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней для лечения и 75 мг 1 раз в сутки до 6 недель для профилактики), и частота которых как минимум на 1% выше по сравнению с плацебо. В исследования по лечению гриппа вошли взрослые/иодростки без сопутствующей патологии и больные группы риска, т.е. пациенты с высоким риском разви тия осложнений гриппа (пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с хроническими заболеваниями сердца или органов дыхания). В целом профиль безопасности у пациентов группы риска соответствовал таковому у взрослых/иациентов подросткового возраста без сопутствующей патологии.
В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получав-ших рекомендованную дозу Тамифлю (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель), не отличался от такового в исследованиях по лечению гриппа, несмотря на более длительный прием препарата.
Таблица 1. Процент взрослых/подростков сНP, возникавшими с частотой >1% в группе
осельгамивира в исследованиях по лечению и профилактике гриппозной инфекции (различие с плацебо >1%).
Системноорганный класс Нежелательная реакция Лечение Профилактика Категория частоты
Осельтамивир (75 мг 2 ра-за/сут) N=2647 Плацебо N=1977 Осельтамивир (75 мг 1 раз/сут) N=1945 Плацебо N=1588
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота 10% 6% 8% 4% очень часто
Рвота 8% 3% 2% 1% часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головная бол ь 2% 1% 17% 16% очень часто
Общие расстройства
Боль <1% <1% 4% 3% часто
" Категория частоты представлена только для группы осельтамивира. Для оценки частоты HP использованы следующие категории частоты: очень часто (>1/10): часто (>1/100, <1/10).
Далее представлены нежелательные явления, которые возникали с частотой >1% у взрослых и подростков, получавших осельтамивир в качестве терапии и профилактики гриппозной инфекции. Данные нежелательные явления либо более часто наблюдались у пациентов, получавших плацебо, либо различия в частоте между группами осельтамивира и плацебо составили менее 1%.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (Тамифлю к против плацебо): лечение - диарея (6% против 7%), боль в животе (включая боль в верхней части живота, 2% против 3%);
профилактика - диарея (3% против 4%), боль в верхней части живота (2% против 2%), диспепсия (1% против 1%).
Инфекции и инвазии (Тамифлюк против плацебо):
лечение - бронхит (3% против 4%), синусит (1% против 1%), простой герпес (1% против 1%);
профилактика - назофарингит (4% против 4%), инфекции верхних дыхательных путей (3% против 3%), гриппозная инфекция (2% против 3%).
Общие расстройства (Тамифлю к' против плацебо): лечение - головокружение (включая вертиго, 2% против 3%);
профилактика -усталость (7% против 7%). пирексия (2% против 2%), гриииоподобное заболевание (1% против 2%), головокружение (1% против 1%), боль в конечности (1% против %).
Нарушения со стороны нервной системы (Тамифлюк против плацебо): лечение - бессонница (1% против 1%); профилактика - бессонница (1% против 1%).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (Тамифлю* против плацебо):
лечение - кашель (2% против 2%), заложенность носа (1% против 1%); профилактика - заложенность носа (7% против 7%), ангина (5% против 5%), кашель (5% против 6%), ринорея (1%
лечение - средний отит (5% против 8%), бронхит (2% против 3%), пневмония (1% против 3%), синусит (1% против 2%).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (Тамифлюк против плацебо):
лечение - астма (включая обострение, 3% против 4%), носовое кровотечение (2% против 2%);
профилактика - кашель (12% против 26%), заложенность носа (I I% против 20%). Нарушения со стороны кожи и подкож ных тканей (Тамифлю против плацебо): лечение-дерматит (включая аллергический и атопический дерматит, 1% против 2%). Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю * против плацебо):
лечение - боль в ухе (1% против 1%).
Нарушения со стороны органа зрения (Тамифлю® против плацебо):
лечение - конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения из глаза и боль в глазах,1% против <1%).
Дополнительные нежелательные явления, отмеченные при проведении лечения гриппа у детей, не соответствовавшие описанным выше критериям.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы (Тамифлю против плацебо): лечение - лимфоаденопатия (<1% против 1%).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (Тамифлю против плацебо):
лечение - повреждение барабанной перепонки (<1% против 1%).
Постмаркетинговое наблюдение
Далее представлены нежелательные явления при применении Тамифлю*, которые наблюдались в период постмаркетингового наблюдения. Частота данных нежелательных явлений и/или причинно-следственная связь с применением препарата Тамифлю не может быть установлена, так как не известен истинный размер популяции в виду добровольного характера сообщений.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: реакции гиперчувствительности -дерматит, кожная сыпь, экзема, крапивница, мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, аллергия, анафилактические и анафилактоидные реакции, отек Квинке.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, увеличение активности «печеночных» ферментов у пациентов с гриппоподобпыми симптомами, получавших Тамифлю; фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом), печеночная недостаточность, желтуха.
Нарушения со стороны нервно-психической сферы
Гриппозная инфекция может ассоциироваться с различными неврологическими симптомами и изменениями поведения, включая такие симптомы, как галлюцинации, бред и анормальное поведение. В некоторых случаях они могут привести к смертельному исходу. Такие явления могут возникать как на фоне развития энцефалопатии или энцефалита, так и без проявления данных заболеваний. У пациентов (в основном у детей и подрос тков), принимавших Тамифлю* с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога, ночные кошмары). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю® в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные кровотечения после приема Тамифлю* (в частности, нельзя исключить связь между явлениями геморрагического колита и приемом Тамифлюк, поскольку указанные явления исчезали как-после выздоровления пациента от гриппа, так и после отмены препарата).
Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения.
Нарушения со стороны сердца: аритмия..
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
C осторожностью применять у детей.
У пациентов с печеночной недостаточностью безопасность и эффективность осельтамивира не установлена.
Не имеется данных о безопасности применения осельтамивира при КК менее 10 мл/мин.
Показания
Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года.
Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных больных).
Профилактика гриппа у детей старше 1 года.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к осельтамивира фосфату или любому компоненту препарата.
Хроническая почечная недостаточность (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, клиренс креатинина ? 10 мл/мин).
Применение при беременности и лактации
У лактирующих крыс осельтамивир и активный метаболит попадают в молоко. Происходит ли экскреция осельтамивира или активного метаболита с молоком у человека, неизвестно. Однако экстраполяция данных, полученных на животных, позволяет предполагать, что их количество в грудном молоке может составлять 0.01 мг/сутки и 0.3 мг/сутки, соответственно.
В настоящее время данных по применению препарата у беременных женщин недостаточно, чтобы оценить тератогенное или фетотоксичное действие осельтамивира фосфата.
С учетом этого, Тамифлю следует назначать во время беременности или лактации только в том случае, если возможные преимущества от его применения превышают потенциальный риск для плода или грудного ребенка.
Лекарственное взаимодействие
Информация, полученная в фармакологических и фармакокинетических исследованиях осельтамивира фосфата, позволяет считать клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятными.
Лекарственные взаимодействия, обусловленные конкуренцией и связыванием с активными центрами эстераз, превращающих осельтамивира фосфат в активное вещество, в литературе подробно не освещаются. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками не дают оснований предполагать наличие взаимодействий, связанных с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.
Эксперименты in vitro продемонстрировали, что ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз (см. “Фармакокинетика”). Формальной основы для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.
Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450, не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.
Одновременное назначение пробенецида приводит к увеличению AUC активного метаболита примерно в 2 раза. Однако, коррекции дозы при одновременном применении с пробенецидом не требуется.
Одновременный прием с амоксициллином не влияет на плазменные концентрации обоих препаратов. Одновременный прием с парацетамолом не влияет на плазменные концентрации осельтамивира, его активного метаболита и парацетамола.
В клинических исследованиях III фазы Тамифлю назначали вместе с часто применяющимися препаратами, такими как ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидные диуретики (бендрофлюазид), антибиотики (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин и доксициклин), блокаторы Н2-рецепторов к гистамину (ранитидин, циметидин), бета-блокаторами (пропранолол), ксантинами (теофиллин), симпатомиметиками (псевдоэфедрин), опиатами (кодеин), кортикостероидами, ингаляционными бронхолитиками и анальгетиками (аспирин, ибупрофен и парацетамол). Изменений характера или частоты нежелательных явлений при этом не наблюдалось.
(4726)
Дозування
Таміфлю приймається внутрішньо, під час їжі або незалежно від прийому їжі. У деяких пацієнтів переносимість препарату поліпшується, якщо його приймають під час їжі. Стандартний режим дозування Лікування потрібно починати в перший або другий день появи симптомів грипу. Дорослі і підлітки ? 12 років. Рекомендований режим дозування Таміфлю – по одній капсулі 75 мг 2 рази на добу перорально протягом 5 днів або по 75 мг суспензії 2 рази на добу перорально протягом 5 днів. Збільшення дози понад 150 мг/добу не призводить до посилення ефективностіекта. Діти > 40 кг або ? 8 років, які вміють ковтати капсули, також можуть отримувати лікування, приймаючи по одній капсулі 75 мг 2 рази на добу, в якості альтернативи до рекомендованої дози Таміфлю суспензії (див. нижче). Діти ? 1 року. Рекомендований режим дозування Таміфлю суспензії для прийому всередину: (див. інструкцію) Профілактика Дорослі і підлітки ? 12 років По 75 мг 1 раз на добу перорально протягом не менше 10 днів після контакту з інфікованою. Прийом препарату слід розпочинати не пізніше ніж у перші 2 дні після контакту. Під час сезонної епидемии грипу – по 75 мг 1 раз на добу; протягом 6 тижнів. Профілактична дія триває стільки, скільки триває прийом препарату. Діти > 40 кг Діти, які можуть ковтати капсули, також можуть отримувати профілактичну терапію, приймаючи по одній капсулі 75 мг 1 раз на добу, в якості альтернативи до рекомендованої дози Таміфлю суспензії (див. нижче). Діти старше 1 року Рекомендований режим дозування Таміфлю суспензії для прийому всередину: (див. інструкцію)Передозування
В даний час випадків передозування не описано, одн��до передбачуваними симптомами гострого передозування будуть нудота з блюванням або без неї. Разові дози Таміфлю до 1000 мг переносилися добре, за винятком нудоти і блювоти.
Лікарська форма
Тверді желатинові капсули, розмір 2. Корпус - сірий, непрозорий; кришечка -світло-жовта непрозора. Вміст капсул - порошок від білого до жовтувато-білого кольору. На капсулі є напис «ROCHE» на корпусі) і «75 мг» (на кришці) світло-синього кольору.
Примітка: після закінчення 5 років зберігання препарату можуть спостерігатися ознаки «старенію» капсул, що може призвести до підвищеної крихкості або інших порушень фізичного стану, які не впливають на ефективність та безпеку препарату.Склад
Одна капсула містить:
активна речовина: озельтамівір - 75 мг (у вигляді осельтамівіру фосфату - 98.5 мг); допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований - 46.4 мг, повідон К30 -6.7 мг, натрію кроскармелоза - 3.4 мг, тальк - 8.3 мг, натрію стеарилфумарат - 1.7 мг; оболонка капсули - 63 мг (корпус - желатин, барвник заліза оксид чорний (Е172), титану діоксид (Е171); кришечка - желатин, барвник заліза оксид червоний (Е172), барвник заліза оксид жовтий (Е172), титану діоксид (Е171));
чорнило для нанесення напису на капсулі: етанол, шелак, бутанол, титану діоксид (Е171), алюмінієвий лак на основі індигокарміну, етанол денатурований [спирт метилированный].Фармакологічна дія
Противірусний препарат. Осельтамівіру фосфат є про-ліками, його активний метаболіт (осельтамівіру карбоксилат) конкурентно й вибірково інгібує нейрамінідазу вірусів грипу типу А та В - фермент, катализирующий процес вивільнення новоутворених вірусних частинок з інфікованих клітин, їх проникнення в клітини епітелію дихальних шляхів та подальшого поширення вірусу в організмі.
Осельтамівіру карбоксилат діє поза клітинами. Пригнічує ріст вірусу грипу in vitro та пригнічує реплікацію вірусу та його патогенність in vivo, зменшує виділення вірусів грипу А та В з організму. Його концентрації, необхідні для пригнічення активності ферменту на 50% (IC50), знаходяться в нижній межі наномолярного діапазону.
Ефективность
Доведено, що Таміфлю є ефективним засобом профілактики та лікування грипу у підлітків (? 12 років), дорослих, осіб літнього і старечого віку, а також засобом лікування грипу у дітей віком старше 1 року. При початку лікування не пізніше 40 год після появи перших симптомів грипу, Таміфлю значно скорочує період клінічних проявів грипозної інфекції, зменшує їхню тяжкість та знижує частоту розвитку ускладнень грипу, що вимагають застосування антибіотиків (бронхіту, пневмонії, синуситу, середнього отиту), кк��рачивает час виділення вірусу з організму і зменшує площу під кривою «вірусні титри-час».
При прийманні з метою профілактики Таміфлю істотно (на 92%) і вірогідно знижує захворюваність грипом серед контактуючих осіб, зменшує частоту виділення вірусу та запобігає передачі вірусу від одного члена родини до іншого.
Таміфлю не впливає на утворення протигрипозних антитіл, у тому числі на вироблення антитіл у відповідь на введення інактивованої грипозної вакцини.
У період циркуляції вірусу грипу зреді населення, було проведено одне подвійне сліпе плацебо-контрольоване випробування серед дітей віком 1-12 років (середній вік 5,3), у яких спостерігалася лихоманка (>100 F), що супроводжувалася одним з респіраторних симптомів (кашель або гострий риніт). У цьому дослідженні 67% пацієнтів були інфіковані вірусом А і 33% пацієнтів були інфіковані вірусом Ст. Лікування препаратом "Таміфлю", яке починали протягом 48 годин після виникнення симптомів, значно знижував тривалість захворювання на 35,8 годин порівняно з плацебо. Даліжительность захворювання визначали як період часу, необхідний для зменшення кашлю, нежиті, дозволу лихоманки і повернути в нормальний стан і до звичайної активності. Частка пацієнтів-дітей, у яких розвивався гострий отит середнього вуха і які приймали Таміфлю, знижувалася на 40% порівняно з плацебо. Діти, що отримували Таміфлю, поверталися в нормальний стан і до звичайної активності майже на 2 дні раніше, ніж діти, які одержували плацебо.
Резистентність вірусів
За наявними на сьогодні даними, при прийом�� Таміфлю з метою пост-контактної (7 днів) і сезонної (42 дні) профілактики грипу резистентності до препарату не відзначається.
Частота транзиторного виділення вірусу грипу зі зниженою чутливістю нейрамінідази до осельтамівіру карбоксилату у дорослих хворих на грип становить 0.4% Елімінація резистентного вірусу з організму пацієнтів, які отримують Таміфлю, відбувається без погіршення клінічного стану хворих.
Частота резистентності клінічних ізолятів вірусу грипу типу А не перевищує 1,5%. Серед клінічних ізоля��ів вірусу грипу В резистентних до препарату штамів не виявлено.Фармакокінетика
Після перорального прийому осельтамівіру фосфат легко всмоктується в шлунково-кишковому тракті і значною мірою перетворюється на активний метаболіт під дією печінкових естераз. Концентрації активного метаболіту в плазмі визначаються в межах 30 хвилин, досягають майже максимального рівня через 2-3 години після прийому й істотно (більш, ніж у 20 разів) перевищують концентрації про-ліки. Не менше 75% прийнятої внутрішньо дози потрапляє в системний кровоток у вигляді активного метаболіту, менше 5% - у вигляді вихідного препарату. Плазмові концентрації як про-ліки, так і активного метаболіту пропорційні дозі і не залежать від прийому їжі.
Розподіл
У людини середній об'єм розподілу (Vss) активного метаболіту дорівнює приблизно 23 л.
Як показали експерименти на тхорах, щурах і кроликах, активний метаболіт досягає всіх основних місць локалізації грипозної інфекції. У цих експериментах після перорального введення осельтамівіру фосфату його активний метаболіт виявлявся в легенях, промивних водах бронхів, слизовій оболонці порожнини носа, в середньому вусі і трахеї в концентраціях, що забезпечують противірусний ефект.
На правах реклами
Зв'язування активного метаболіту з білками плазми людини незначно (близько 3%). Зв'язування про-ліки з білками плазми людини становить 42%, що недостатньо, аби бути причиною істотних лікарських взаємодій.
Метаболізм
Осельтамівіру фосфат значною мірою перетворюється на активний метаболіт під дією естераз, що знаходяться переважно в печінці та кишечнику. Ні осельтамівіру фосфат, ні активний метаболіт не є субстратами або інгібіторами ізоферментів системи цитохрому Р450.
Виведення
Всмоктатися осельтамівір виводиться, головним чином (>90%), шляхом перетворення на активний метаболіт. Активний метаболіт не піддається подальшій трансформації і виводиться із сечею (>99%). У більшості пацієнтів період напіввиведення активного метаболіту з плазми становить 6-10 годин.
Активний метаболіт виводиться ��олностью (> 99%) шляхом ниркової екскреції. Нирковий кліренс (18.8 л/год) перевищує швидкість клубочкової фільтрації (7.5 л/год), що вказує на те, що препарат виводиться ще й шляхом канальцевої секреції. З калом виводиться менше 20% прийнятого внутрішньо радіоактивно міченого препарату.
Фармакокінетика в особливих групах
Хворі з ураженням нирок
При призначенні Таміфлю по 100 мг 2 рази на добу протягом 5 днів хворим з різним ступенем ураження нирок площі під кривою концентрації активного метаболіту в плазмі – час» (AUC) ��братно пропорційні зниження функції нирок.
Хворі з ураженням печінки
Експерименти in vitro показали, що у пацієнтів з печінковою патологією величина AUC осельтамівіру фосфату значно не підвищена, а AUC активного метаболіту не знижена.
Хворі старечого віку
У хворих старечого віку (65 - 78 років) AUC активного метаболіту в рівноважному стані була на 25-35% вища, ніж у молодших пацієнтів при призначенні аналогічних доз Таміфлю. Період напіввиведення препарату у літніх істотно не отличался від такого у молодших пацієнтів дорослого віку. З урахуванням даних за AUC препарату і переносимості, хворим старечого віку корекції дози при лікуванні і профілактиці грипу не потрібно.
Діти
Фармакокінетику Таміфлю вивчали у дітей віком від 1 року і до 16 років у фармакокінетичну дослідженні з одноразовим прийомом препарату та в клінічному дослідженні в невеликій кількості дітей віком 3-12 років. У дітей молодшого віку виведення про-ліки і активного метаболіту йшло швидше, ніж у дорослих, що призводило до більш�� низьким AUC стосовно конкретної дози. Прийом препарату в дозі 2 мг/кг дає таку ж AUC осельтамівіру карбоксилата, яка досягається у дорослих після одноразового прийому капсули 75 мг препарату (що еквівалентно приблизно 1 мг/кг). Фармакокінетика осельтамівіру у дітей старше 12 років таке ж, як у дорослих.Побічні дії
У дослідженнях але лікування грипу у дорослих/пацієнтів підліткового віку найчастішими небажаними реакціями (НР) були нудота, блювання і головний біль.
Більшість HP виникали в перший або другий д��нь лікування та проходили самостійно протягом 1-2 днів. У дослідженнях щодо профілактики грипу у дорослих та підлітків найчастішими HP були нудота, блювання, головний біль та біль. У дітей найбільш часто зустрічалася блювання. Описані НР у більшості випадків не вимагали відміни препарату.
Лікування та профілактики грипу у дорослих та підлітків
У таблиці 1 представлені HP, що виникали найбільш часто (>1%) при прийомі рекомендованої дози Таміфлю в дослідженнях з профілактики та лікування грипу у дорослих та підлітків (75 мг 2 ��аза на добу протягом 5 днів для лікування і 75 мг 1 раз на добу до 6 тижнів для профілактики), і частота яких як мінімум на 1% вище порівняно з плацебо. У дослідження щодо лікування грипу увійшли дорослі/иодростки без супутньої патології та хворі групи ризику, тобто пацієнти з високим ризиком роз витку ускладнень грипу (пацієнти похилого віку, пацієнти з хронічними захворюваннями серця або органів дихання). В цілому профіль безпеки у пацієнтів групи ризику відповідав такому у дорослих/иациентов подростковог�� віку без супутньої патології.
У дослідженнях щодо профілактики грипу профіль безпеки у пацієнтів, получав-ших рекомендовану дозу Таміфлю " (75 мг 1 раз на добу до 6 тижнів), не відрізнявся від такого у дослідженнях з лікування грипу, незважаючи на більш тривалий прийом препарату.
Таблиця 1. Відсоток дорослих/підлітків сНР, що виникали з частотою >1% в групі
осельгамивира у дослідженнях з лікування та профілактики грипозної інфекції (різниця з плацебо >1%).
Системноорганный клас Нежелательная реакція Лікування Профілактика Категорія частоти
Озельтамівір (75 мг 2 рази/добу) N=2647 Плацебо N=1977 Озельтамівір (75 мг 1 раз/добу) N=1945 Плацебо N=1588
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Нудота 10% 6% 8% 4% дуже часто
Блювота 8% 3% 2% 1% часто
Порушення з боку нервової системи
Головний бол ь 2% 1% 17% 16% дуже часто
Загальні розлади
Біль <1% <1% 4% 3% часто
"Категорія частоти представлена т��лько для групи осельтамівіру. Для оцінки частоти HP використані наступні категорії частоти: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10).
Далі представлені небажані явища, що виникали з частотою >1% у дорослих та підлітків, які отримували озельтамівір в якості терапії і профілактики грипозної інфекції. Дані небажані явища або більш часто спостерігалися у пацієнтів, які отримували плацебо, або відмінності в частоті між групами осельтамівіру та плацебо склали менше 1%.
Порушення з боку шлунково-кишечног�� тракту (Таміфлю до проти плацебо): лікування - діарея (6% проти 7%), біль у животі (включаючи біль у верхній частині живота, 2% проти 3%);
профілактика - діарея (3% проти 4%), біль у верхній частині живота (2% проти 2%), диспепсія (1% проти 1%).
Інфекції та інвазії (Тамифлюк проти плацебо):
лікування - бронхіт (3% проти 4%), синусит (1% проти 1%), простий герпес (1% проти 1%);
профілактика - назофарингіт (4% проти 4%), інфекції верхніх дихальних шляхів (3% проти 3%), грипозна інфекція (2% проти 3%).
Загальні розлади (Таміфлю до' проти плац��бо): лікування - запаморочення (включаючи вертиго, 2% проти 3%);
профілактика -втома (7% проти 7%). пірексія (2% проти 2%), гриииоподобное захворювання (1% проти 2%), запаморочення (1% проти 1%), біль у кінцівці (1% проти %).
Порушення з боку нервової системи (Тамифлюк проти плацебо): лікування - безсоння (1% проти 1%); профілактика - безсоння (1% проти 1%).
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння (Таміфлю* проти плацебо):
лікування - кашель (2% проти 2%), закладеність носа (1% проти 1%); п��офилактика - закладеність носа (7% проти 7%), ангіна (5% проти 5%), кашель (5% проти 6%), ринорея (1%
лікування - середній отит (5% проти 8%), бронхіт (2% проти 3%), пневмонія (1% проти 3%), синусит (1% проти 2%).
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння (Тамифлюк проти плацебо):
лікування - астма (включаючи загострення, 3% проти 4%), носова кровотеча (2% проти 2%);
профілактика - кашель (12% проти 26%), закладеність носа (I% проти 20%). Порушення з боку шкіри та подкож вих тканин (Таміфлю проти плацебо): лікування-дерматит (включаючи алергічний та атопічний дерматит, 1% проти 2%). Порушення з боку органу слуху й лабіринтові порушення (Таміфлю * проти плацебо):
лікування - біль у вусі (1% проти 1%).
Порушення з боку органу зору (Таміфлю® проти плацебо):
лікування - кон'юнктивіт (включаючи почервоніння очей, виділення з ока і біль в очах,1%, <1%).
Додаткові небажані явища, відмічені при проведенні лікування грипу у дітей, що не відповідали описаним вище критеріям.
Порушення з сто��они крові і лімфатичної системи (Таміфлю проти плацебо): лікування - лімфоаденопатія (<1% проти 1%).
Порушення з боку органу слуху й лабіринтові порушення (Таміфлю проти плацебо):
лікування - пошкодження барабанної перетинки (<1% проти 1%).
Постмаркетинговое спостереження
Далі представлені небажані явища при застосуванні Таміфлю*, які спостерігалися в період постмаркетингового спостереження. Частота цих небажаних явищ та/або причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням препарату Таміфлю не може�� бути встановлена, так як не відомий справжній розмір популяції виду добровільного характеру повідомлень.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: реакції гіперчутливості -дерматит, шкірний висип, екзема, кропив'янка, мультиформна ексудативна еритема, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, алергія, анафілактичні та анафілактоїдні реакції, набряк Квінке.
Порушення з боку печінки та жовчних шляхів: гепатит, збільшення активності «печінкових» ферментів у пацієнтів з гриппопо��обпыми симптомами, які отримували Таміфлю; фульмінантний гепатит (у тому числі з фатальним кінцем), печінкова недостатність, жовтяниця.
Порушення з боку нервово-психічної сфери
Грипозна інфекція може асоціюватися з різними неврологічними симптомами та зміни поведінки, включаючи такі симптоми, як галюцинації, марення та анормальне поведінку. В деяких випадках вони можуть привести до смертельного результату. Такі явища можуть виникати як на тлі розвитку енцефалопатії або енцефаліту, так і без прояву д��сований захворювань. У пацієнтів (в основному у дітей і підріс ділянок), які приймали Таміфлю* з метою лікування грипу, були зареєстровані судоми і делірій (включаючи такі симптоми, як порушення свідомості, дезорієнтація у часі і просторі, анормальне поведінку, марення, галюцинації, збудження, тривога, нічні кошмари). Ці випадки рідко супроводжуються небезпечними для життя діями. Роль Таміфлю® у розвитку цих явищ невідома. Подібні психоневрологічні порушення так само відзначені у пацієнтів з грипом, не отримували Таміфлю.
/> Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові кровотечі після прийому Таміфлю* (зокрема, не можна виключити зв'язок між явищами геморагічного коліту і прийомом Тамифлюк, оскільки зазначені явища зникали як-після одужання пацієнта від грипу, так і після відміни препарату).
Порушення з боку органа зору: порушення зору.
Порушення з боку серця: аритмія..Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
C обережністю застосовувати у дітей.
У пацієнтів з печеночн��ї недостатністю безпека та ефективність осельтамівіру не встановлена.
Немає даних про безпеку застосування осельтамівіру при КК менше 10 мл/хв.Свідчення
Лікування грипу у дорослих та дітей віком старше 1 року.
Профілактика грипу у дорослих та підлітків віком старше 12 років, які перебувають в групах підвищеного ризику інфікування вірусом (у військових частинах і великих виробничих колективах, у ослаблених хворих).
Профілактика грипу у дітей старше 1 року.Протипоказання
Повышенн��я чутливість до осельтамівіру фосфату або до будь-якого компонента препарату.
Хронічна ниркова недостатність (постійний гемодіаліз, хронічний перитонеальний діаліз, кліренс креатиніну ? 10 мл/хв).
Застосування при вагітності та лактації
У лактуючих щурів озельтамівір та активний метаболіт потрапляють у молоко. Чи відбувається екскреція осельтамівіру або активного метаболіту з молоком у людини, невідомо. Однак екстраполяція даних, отриманих на тваринах, дозволяє припускати, що їх кількість в грудно�� молоці може становити 0.01 мг/добу і 0.3 мг/добу, відповідно.
В даний час даних по застосуванню препарату у вагітних жінок недостатньо, щоб оцінити тератогенну або фетотоксичное дію осельтамівіру фосфату.
З урахуванням цього, Таміфлю слід призначати під час вагітності або лактації тільки в тому випадку, якщо можливі переваги від його застосування перевищують потенційний ризик для плода або немовляти.Лікарська взаємодія
Інформація, отримана у фармакологічних і фармакокинетитичних дослідженнях осельтамівіру фосфату, дозволяє вважати клінічно значущі лікарські взаємодії малоймовірними.
Лікарські взаємодії, обумовлені конкуренцією та зв'язуванням з активними центрами естераз, що перетворюють осельтамівіру фосфат в активну речовину, в літературі докладно не висвітлюються. Низька ступінь зв'язування осельтамівіру та активного метаболіту з білками не дають підстав припускати наявність взаємодій, пов'язаних з витісненням лікарських засобів зі зв'язку з білками.
Експерименты in vitro продемонстрували, що ні осельтамівіру фосфат, ні активний метаболіт не є кращим субстратом для поліфункціональних оксидаз системи цитохрому Р450 або для глюкуронилтрансфераз (див. "Фармакокінетика"). Формальної основи для взаємодії з пероральними контрацептивами немає.
Циметидин, неспецифічний інгібітор ізоферментів системи цитохрому Р450, не впливає на плазмові концентрації осельтамівіру та його активного метаболіту.
Одночасне призначення пробенециду призводить до збільшення AUC активного метаболіту приблизно в 2 рази. Однак корекція дози при одночасному застосуванні з пробенецидом не потрібна.
Одночасний прийом з амоксициліном не впливає на плазмові концентрації обох препаратів. Одночасний прийом із парацетамолом не впливає на плазмові концентрації осельтамівіру, його активного метаболіту і парацетамолу.
У клінічних дослідженнях III фази Таміфлю призначали разом з часто застосовуються препаратами, такими як інгібітори АПФ (еналаприл, каптоприл), тіазидні діуретики (бендрофлюазид), антибіотики (пеніцилін, цефалоспорини, азитроміцин, еритроміцин і доксициклін), блокатори Н2-рецепторів до гістаміну (ранітидин, циметидин), бета-блокаторами (пропранолол), ксантинами (теофілін), симпатоміметиками (псевдоефедрин), опіатами (кодеїн), кортикостероїдами, інгаляційними бронхолітиками та анальгетики (аспірин, ібупрофен і парацетамол). Змін характеру або частоти небажаних явищ при цьому не спостерігалося.
