Дозировка
Препарат вводят в/в в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии в дозе 135-175 мг/м2 с интервалом между курсами 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы). Для лечения саркомы Капоши у больных СПИД рекомендуемая доза препарата составляет 100 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии каждые 2 недели. Введение препарата Синдаксел не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мкл крови, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100 000/мкл крови. Больным, у которых после введения Синдаксела наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов < 500/мкл крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической невропатии в ходе последующих курсов лечения дозу Синдаксела следует снизить на 20%. Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности перед применением Синдаксела всем больным следует проводить премедикацию. Премедикация включает ГКС (дексаметазон, или его эквивалент, в дозе 20 мг внутрь за 12 ч и 6 ч до инфузии), антигистаминные препараты (дифенгидрамин, или его эквивалент, в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до инфузии), блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (циметидин в дозе 300 мг или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до инфузии). Правила приготовления раствора для в/в введения Для введения путем в/в инфузии концентрат необходимо разбавить до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% раствором декстрозы для инъекций, 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы в растворе Рингера для инъекций. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется. При приготовлении, хранении и введении препарата паклитаксел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ. Паклитаксел следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0.22 микрон).
Передозировка
Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты. Лечение: специфический антидот неизвестен. Показано проведение симптоматической терапии
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий слегка вязкий, прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета.
Состав
В 1 мл концентрата содержится;; активное вещество: паклитаксел 6 мг; вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная 2 мг,
макроголглицерол рицинолеат (Cremophor® EL): 527 мг, спирт этиловый абсолютный до 920 мг (эквивалентно 1 мл).
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат природного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata. Механизм действия связан со способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.
Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции
Фармакокинетика
Всасывание
При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м2 Cmax составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении в той же дозе в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. Cmax и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузии повышение дозы до 175 мг/м приводит к увеличению этих параметров на 68% и 89%, соответственно, при 24-часовой инфузии - на 87% и 26% соответственно.
Распределение
При повторных инфузиях не кумулирует.
Связывание с белками плазмы - 88-98%. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин.
Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.
Метаболизм
Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изофермента CYP2D8 (с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара- дигидроксипаклитаксел).
Выведение
T1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м2, соответственно. 90% препарата выводится с желчью в виде метаболитов. В небольшом количестве (от 1.3 до 12.6%, в зависимости от уровня введенной дозы) выводится в неизмененном виде с мочой.
Побочные действия
Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.
Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Угнетение костномозгового кроветворения, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.
Аллергические реакции: в первые часы после введения возможны реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся бронхоспазмом, снижением АД, болями за грудиной, приливами крови к лицу, кожными высыпаниями, генерализованной крапивницей, ангионевротическим отеком. Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД; реже - повышение АД, брадикардия, возможны тахикардия, AV-блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов и тромбофлебит.
Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: парестезии; редко - судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, мукозиты
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Синдаксел следует применять под контролем врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.
Если Синдаксел применяют в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Синдаксел, а затем цисплатин.
Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (до начала и в процессе лечения).
В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Синдаксел следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.
В случаях развития нарушений AV-проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.
Пациентам во время лечения Синдакселом и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.
Синдаксел является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания па кожу или слизистые оболочки, которые в случае контакта с препаратом необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата Синдаксел у детей не установлена.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Показания
— рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью /более 1 см/ после лапаротомии /в комбинации с цисплатином/ и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);
— рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии /адъювантное лечение/; после рецидива заболевания, в течение 6 мес после начала адъювантной терапии - терапия первой линии; метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии);
— немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии /в комбинации с цисплатином/);
— саркома Капоши у больных СПИД (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами).
Противопоказания
— исходное число нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
— исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) число нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИД;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата, особенно к полиоксилэтилированному касторовому маслу.
С осторожностью следует применять препарат при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда (в анамнезе), аритмиях.
Лекарственное взаимодействие
Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда Синдаксел вводят после цисплатина.
Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или димедролом не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови. Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела.
Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Синдаксел, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных ПВХ-контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.
(5308)
Дозування
Препарат вводять в/в у вигляді 3-годинний або 24-годинної інфузії у дозі 135-175 мг/м2 з інтервалом між курсами 3 тижні. Препарат застосовується у вигляді монотерапії або в комбінації з цисплатином (рак яєчників і недрібноклітинний рак легенів) або доксорубіцином (рак молочної залози). Для лікування саркоми Капоші у хворих на СНІД рекомендована доза препарату становить 100 мг/м2 у вигляді 3-годинної інфузії кожні 2 тижні. Введення препарату Синдаксел не слід повторювати до тих пір, поки вміст нейтрофілів не досягне принаймні 1500/мкл крові, а вміст тромбоцитів-принаймні 100 000/мкл крові. Хворим, у яких після введення Синдаксела спостерігалася виражена нейтропенія (вміст нейтрофілів < 500/мкл крові протягом 7 днів або більш тривалого часу) або тяжка форма периферичної невропатії під час наступних курсів лікування дозу Синдаксела слід знизити на 20%. Для попередження тяжких реакцій підвищеної чутливості перед застосуванням Синдаксела усім хворим слід проводити премедикацію. Премедикація включає ГКС (дексаметазон, або його еквівалент у дозі 20 мг внутрішньо через 12 год і 6 год до інфузії), антигістамінні препарати (дифенгідрамін, або його еквівалент, у дозі 50 мг внутрішньовенно за 30-60 хв до інфузії), блокатори гістамінових Н2-рецепторів (циметидин у дозі 300 мг або ранітидин у дозі 50 мг внутрішньовенно за 30-60 хв до інфузії). Правила приготування розчину для в/в введення Для введення шляхом в/в інфузії концентрат необхідно розбавити до концентрації 0.3-1.2 мг/мл 0.9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій, 5% розчином декстрози для ін'єкцій, 5% розчином декстрози в 0.9% розчині натрію хлориду для ін'єкцій або 5% розчиниром декстрози в розчині Рінгера для ін'єкцій. Приготовлені розчини можуть опалесцировать з-за наявною у складі лікарської форми основи-носія, причому після фільтрування опалесценція розчину зберігається. При приготуванні, зберіганні і введенні препарату паклітаксел слід користуватись обладнанням, що не містить деталей із ПВХ. Паклітаксел слід вводити через систему з вбудованим мембранним фільтром (розмір пор не більше 0.22 мікрон).Передозування
Симптоми: аплазія кісткового мозку, периферична неврит��патія, мукозиты. Лікування: специфічний антидот невідомий. Показано проведення симптоматичної терапії
Лікарська форма
Концентрат для приготування розчину для інфузій злегка в'язкий, прозорий, від безбарвного до світло-жовтого кольору.Склад
В 1 мл концентрату містить;; активна речовина: паклітаксел 6 мг; допоміжні речовини: кислота лимонна безводна 2 мг,
макроголглицерол ріцінолеат (Cremophor® EL): 527 мг, спирт етиловий абсолютний до 920 мг (еквівалентно 1 мл).Фармакологічна дія
Противоопухолевий препарат природного походження, одержуваним напівсинтетичним шляхом з рослини Taxus Baccata. Механізм дії пов'язаний зі здатністю стимулювати складання мікротрубочок з димеризованих молекул тубуліну, стабілізувати їх структуру і гальмувати динамічну реорганізацію в інтерфазі, що порушує мітотичну функцію клітини.
Викликає дозозалежне пригнічення кістковомозкового кровотворення. За експериментальними даними володіє мутагенними і эмбриотоксическими властивостями, викликає зниження репродуктивної функціїФармакокинетика
Всмоктування
При в/в введенні протягом 3 год у дозі 135 мг/м2 Cmax становить 2170 нг/мл, а AUC - 7952 нг/год/мл; при введенні в тій же дозі протягом 24 год - 195 нг/мл і 6300 нг/год/мл відповідно. Cmax та AUC дозозалежні: при 3-годинної інфузії підвищення дози до 175 мг/м призводить до збільшення цих параметрів на 68% і 89%, відповідно, при 24-годинної інфузії - на 87% і 26% відповідно.
Розподіл
При повторних інфузіях не кумулює.
Зв'язування з білками плазми - 88-98%. Час полураспределения з крові в тканини - 30 хв.
Легко проникає і ��дсорбируется тканинами, накопичується переважно в печінці, селезінці, підшлунковій залозі, шлунку, кишечнику, серці, м'язах.
Метаболізм
Метаболізується в печінці шляхом гідроксилювання з участю ізоферменту CYP2D8 (з утворенням метаболіту 6-альфа-гидроксипаклитаксел) і CYP3CA4 (з утворенням метаболітів 3-пара-гидроксипаклитаксел і 6-альфа, 3-пара - дигидроксипаклитаксел).
Виведення
T1/2 і загальний кліренс варіабельні і залежать від дози і тривалості в/в введення: 13.1-52.7 год і 12.2-23.8 л/год/м2, відповідно. 90% препара��а виводиться з жовчю у вигляді метаболітів. В невеликій кількості (від 1.3 до 12.6%, в залежності від рівня введеної дози) виводиться у незміненому вигляді з сечею.Побічні дії
Частота і вираженість побічних ефектів носять дозозалежний характер.
З боку системи кровотворення: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія. Пригнічення кістковомозкового кровотворення, головним чином гранулоцитарного паростка, було основним токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Максимальне зниження рівня нейтрофілів звичайно спостерігається ��а 8-11 день, нормалізація настає на 22 день.
Алергічні реакції: в перші години після введення можливі реакції підвищеної чутливості, що проявляються бронхоспазмом, зниженням АТ, болями за грудиною, припливами крові до обличчя, шкірними висипами, генералізованою кропив'янкою, ангіоневротичним набряком. Описані поодинокі випадки ознобу і болів в спині.
З боку серцево-судинної системи: зниження артеріального тиску; рідко - підвищення артеріального тиску, брадикардія, можливі тахікардія, AV-блокада, зміни на ЕКГ, тромбоз судин і тромбофлебіт.
З боку дихальної системи: інтерстиціальна пневмонія, фіброз легенів, емболія легеневої артерії, а також більш часте розвиток променевого пневмоніту у хворих, які одночасно проходять курс променевої терапії.
З боку ЦНС і периферичної нервової системи: парестезії; рідко - судомні напади типу grand mal, порушення зору, атаксія, енцефалопатія, вегетативна нейропатія, що виявляється паралітичною непрохідністю кишечника та ортостатичною гіпотензією.
З боку кістково-м'язової системи: артралгія, міалгія.
З боку травної системи: нудота, блювання, діарея, мукозитыОсобливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Синдаксел слід застосовувати під контролем лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними хіміотерапевтичними препаратами.
Якщо Синдаксел застосовують у комбінації з цисплатином, спершу слід вводити Синдаксел, а потім цисплатин.
Під час лікування необхідно регулярно контролювати картину периферичної крові, АТ, ЧСС і число дихань (особливо протягом першої години інфузії), ЕКГ-контролль (до початку та в процесі лікування).
У разі розвитку тяжких реакцій гіперчутливості вливання препарату Синдаксел слід негайно припинити і почати симптоматичне лікування, причому вводити препарат повторно не слід.
У випадках розвитку порушень AV-провідності, при повторних введеннях необхідно проводити безперервний кардиомониторинг.
Пацієнтам під час лікування Синдакселом і, принаймні, протягом 3 місяців після закінчення терапії слід використовувати надійні методи контрацепції.
Сіндаксел є цитотоксичною речовиною, при роботі з якими необхідно дотримуватися обережності, користуватися рукавичками та уникати його потрапляння па шкіру або слизові оболонки, які у разі контакту з препаратом необхідно ретельно промити милом та водою або (очі) великою кількістю води.
Використання в педіатрії
Безпека та ефективність препарату Синдаксел у дітей не встановлена.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
У період лікування необхідно біля��муватись від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.Свідчення
— рак яєчників (терапія першої лінії хворих з поширеною формою захворювання або залишковою пухлиною /більше 1 см після лапаротомії /в комбінації з цисплатином/ і терапія другої лінії при метастазах після стандартної терапії, що не дала позитивного результату);
— рак молочної залози (наявність уражених лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії /��дъювантное лікування/; після рецидиву захворювання протягом 6 міс після початку ад'ювантної терапії - терапія першої лінії; метастатичний рак молочної залози після неефективної стандартної терапії - терапія другої лінії);
— недрібноклітинний рак легенів (терапія першої лінії хворих, яким не планується проведення хірургічного лікування та/або променевої терапії /в комбінації з цисплатином/);
— саркома Капоші у хворих на СНІД (терапія другої лінії, після неефективної терапії липосомальными антрациклінами).Протипоказання
— вихідне число нейтрофілів менше ніж 1500/мкл у пацієнтів із солідними пухлинами;
— початкове (або зареєстроване в процесі лікування) число нейтрофілів менше 1000/мкл у пацієнтів з саркомою Капоші у хворих на СНІД;
— вагітність;
— період лактації (грудного вигодовування);
— підвищена чутливість до паклитакселу або інших компонентів препарату, особливо до полиоксилэтилированному касторовому маслу.
З обережністю слід застосовувати препарат при тромбоцитопенії (менше 100 000/мкл), печінкової недостаточности, гострих інфекційних захворюваннях (у т. ч. оперізувальний лишай, вітряна віспа, герпес), тяжкому перебігу ІХС, інфаркті міокарда (в анамнезі), аритміях.Лікарська взаємодія
Цисплатин знижує загальний кліренс паклітакселу на 20% (при цьому більш виражена мієлосупресія спостерігається у випадку, коли Синдаксел вводять після цисплатину.
Одночасне застосування з циметидином, ранітидином, дексаметазоном або димедрол не впливає на зв'язування паклітакселу з білками плазми крові. Інгібітори мікросомального окислення (у т.��. кетоконазол, верапаміл, діазепам, хінідин, циклоспорин) пригнічують метаболізм паклітакселу.
Полиоксиэтилированное рицинова олія, що входить до складу препарату Синдаксел, може спричинити екстракцію ДЭГП [ді-(2-гексил)фталата] з пластифікованих ПВХ-контейнерів, причому ступінь вимивання ДЭГП збільшується при збільшенні концентрації розчину та з часом.
