Дозировка
Препарат вводят в/в в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии в дозе 135-175 мг/м2 с интервалом между курсами 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы). Для лечения саркомы Капоши у больных СПИД рекомендуемая доза препарата составляет 100 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии каждые 2 недели. Введение препарата Синдаксел не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мкл крови, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100 000/мкл крови. Больным, у которых после введения Синдаксела наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов < 500/мкл крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической невропатии в ходе последующих курсов лечения дозу Синдаксела следует снизить на 20%. Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности перед применением Синдаксела всем больным следует проводить премедикацию. Премедикация включает ГКС (дексаметазон, или его эквивалент, в дозе 20 мг внутрь за 12 ч и 6 ч до инфузии), антигистаминные препараты (дифенгидрамин, или его эквивалент, в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до инфузии), блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (циметидин в дозе 300 мг или ранитидин в дозе 50 мг в/в за 30-60 мин до инфузии). Правила приготовления раствора для в/в введения Для введения путем в/в инфузии концентрат необходимо разбавить до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций, 5% раствором декстрозы для инъекций, 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы в растворе Рингера для инъекций. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется. При приготовлении, хранении и введении препарата паклитаксел следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ. Паклитаксел следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0.22 микрон).
Передозировка
Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты. Лечение: специфический антидот неизвестен. Показано проведение симптоматической терапии
Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий слегка вязкий, прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета.
Состав
В 1 мл концентрата содержится;; активное вещество: паклитаксел 6 мг; вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная 2 мг,
макроголглицерол рицинолеат (Cremophor® EL): 527 мг, спирт этиловый абсолютный до 920 мг (эквивалентно 1 мл).
Фармакологическое действие
Синдаксел (паклитаксел) является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata.
Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.
Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. Но экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.
Фармакокинетика
Всасывание
При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м2 Cmax составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении в той же дозе в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. Cmax и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузии повышение дозы до 175 мг/м приводит к увеличению этих параметров на 68% и 89%, соответственно, при 24-часовой инфузии - на 87% и 26% соответственно.
Распределение
При повторных инфузиях не кумулирует.
Связывание с белками плазмы - 88-98%. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин.
Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.
Метаболизм
Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изофермента CYP2D8 (с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара- дигидроксипаклитаксел).
Выведение
T1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м2, соответственно. 90% препарата выводится с желчью в виде метаболитов. В небольшом количестве (от 1.3 до 12.6%, в зависимости от уровня введенной дозы) выводится в неизмененном виде с мочой.
Побочные действия
Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.
Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Угнетение костномозгового кроветворения, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.
Аллергические реакции: в первые часы после введения возможны реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся бронхоспазмом, снижением АД, болями за грудиной, приливами крови к лицу, кожными высыпаниями, генерализованной крапивницей, ангионевротическим отеком. Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД; реже - повышение АД, брадикардия, возможны тахикардия, AV-блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов и тромбофлебит.
Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: парестезии; редко - судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, мукозиты
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Синдаксел следует применять под контролем врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.
Если Синдаксел применяют в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Синдаксел, а затем цисплатин.
Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (до начала и в процессе лечения).
В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Синдаксел следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.
В случаях развития нарушений AV-проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.
Пациентам во время лечения Синдакселом и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.
Синдаксел является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания па кожу или слизистые оболочки, которые в случае контакта с препаратом необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.
Использование в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата Синдаксел у детей не установлена.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Показания
— рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью /более 1 см/ после лапаротомии /в комбинации с цисплатином/ и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);
— рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии /адъювантное лечение/; после рецидива заболевания, в течение 6 мес после начала адъювантной терапии - терапия первой линии; метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии);
— немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии /в комбинации с цисплатином/);
— саркома Капоши у больных СПИД (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами).
Противопоказания
— исходное число нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
— исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) число нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИД;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата, особенно к полиоксилэтилированному касторовому маслу.
С осторожностью следует применять препарат при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда (в анамнезе), аритмиях.
Лекарственное взаимодействие
Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда Синдаксел вводят после цисплатина.
Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или димедролом не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови. Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела.
Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Синдаксел, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных ПВХ-контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.
(5307)
Дозування
Препарат вводять в/в у вигляді 3-годинний або 24-годинної інфузії у дозі 135-175 мг/м2 з інтервалом між курсами 3 тижні. Препарат застосовується у вигляді монотерапії або в комбінації з цисплатином (рак яєчників і недрібноклітинний рак легенів) або доксорубіцином (рак молочної залози). Для лікування саркоми Капоші у хворих на СНІД рекомендована доза препарату становить 100 мг/м2 у вигляді 3-годинної інфузії кожні 2 тижні. Введення препарату Синдаксел не слід повторювати до тих пір, поки вміст нейтрофілів не досягне принаймні 1500/мкл крові, а вміст тромбоцитів-принаймні 100 000/мкл крові. Хворим, у яких після введення Синдаксела спостерігалася виражена нейтропенія (вміст нейтрофілів < 500/мкл крові протягом 7 днів або більш тривалого часу) або тяжка форма периферичної невропатії під час наступних курсів лікування дозу Синдаксела слід знизити на 20%. Для попередження тяжких реакцій підвищеної чутливості перед застосуванням Синдаксела усім хворим слід проводити премедикацію. Премедикація включає ГКС (дексаметазон, або його еквівалент у дозі 20 мг внутрішньо через 12 год і 6 год до інфузії), антигістамінні препарати (дифенгідрамін, або його еквівалент, у дозі 50 мг внутрішньовенно за 30-60 хв до інфузії), блокатори гістамінових Н2-рецепторів (циметидин у дозі 300 мг або ранітидин у дозі 50 мг внутрішньовенно за 30-60 хв до інфузії). Правила приготування розчину для в/в введення Для введення шляхом в/в інфузії концентрат необхідно розбавити до концентрації 0.3-1.2 мг/мл 0.9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій, 5% розчином декстрози для ін'єкцій, 5% розчином декстрози в 0.9% розчині натрію хлориду для ін'єкцій або 5% розчиниром декстрози в розчині Рінгера для ін'єкцій. Приготовлені розчини можуть опалесцировать з-за наявною у складі лікарської форми основи-носія, причому після фільтрування опалесценція розчину зберігається. При приготуванні, зберіганні і введенні препарату паклітаксел слід користуватись обладнанням, що не містить деталей із ПВХ. Паклітаксел слід вводити через систему з вбудованим мембранним фільтром (розмір пор не більше 0.22 мікрон).Передозування
Симптоми: аплазія кісткового мозку, периферична неврит��патія, мукозиты. Лікування: специфічний антидот невідомий. Показано проведення симптоматичної терапії
Лікарська форма
Концентрат для приготування розчину для інфузій злегка в'язкий, прозорий, від безбарвного до світло-жовтого кольору.Склад
В 1 мл концентрату містить;; активна речовина: паклітаксел 6 мг; допоміжні речовини: кислота лимонна безводна 2 мг,
макроголглицерол ріцінолеат (Cremophor® EL): 527 мг, спирт етиловий абсолютний до 920 мг (еквівалентно 1 мл).Фармакологічна дія
Синдаксел (паклитаксел) є протипухлинним препаратом природного походження, одержуваним напівсинтетичним шляхом з рослини Taxus Baccata.
Механізм дії пов'язаний зі здатністю стимулювати "складання мікротрубочок з димеризованих молекул тубуліну, стабілізувати їх структуру і гальмувати динамічну реорганізацію в інтерфазі, що порушує мітотичну функцію клітини.
Викликає дозозалежне пригнічення кістковомозкового кровотворення. Але експериментальними даними володіє мутагенними і эмбриотоксическими властивостями, вызывповідомляє зниження репродуктивної функції.Фармакокінетика
Всмоктування
При в/в введенні протягом 3 год у дозі 135 мг/м2 Cmax становить 2170 нг/мл, а AUC - 7952 нг/год/мл; при введенні в тій же дозі протягом 24 год - 195 нг/мл і 6300 нг/год/мл відповідно. Cmax та AUC дозозалежні: при 3-годинної інфузії підвищення дози до 175 мг/м призводить до збільшення цих параметрів на 68% і 89%, відповідно, при 24-годинної інфузії - на 87% і 26% відповідно.
Розподіл
При повторних інфузіях не кумулює.
Зв'язування з білками плазми - 88-98%. Час полураспределения з крові в тканини - 30 хв.
Легко проникає і адсорбується тканинами, накопичується переважно в печінці, селезінці, підшлунковій залозі, шлунку, кишечнику, серці, м'язах.
Метаболізм
Метаболізується в печінці шляхом гідроксилювання з участю ізоферменту CYP2D8 (з утворенням метаболіту 6-альфа-гидроксипаклитаксел) і CYP3CA4 (з утворенням метаболітів 3-пара-гидроксипаклитаксел і 6-альфа, 3-пара - дигидроксипаклитаксел).
Виведення
T1/2 і загальний кліренс варіабельні і залежать від дози і тривалості в/в уведенийія: 13.1-52.7 год і 12.2-23.8 л/год/м2, відповідно. 90% препарату виводиться з жовчю у вигляді метаболітів. В невеликій кількості (від 1.3 до 12.6%, в залежності від рівня введеної дози) виводиться у незміненому вигляді з сечею.Побічні дії
Частота і вираженість побічних ефектів носять дозозалежний характер.
З боку системи кровотворення: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія. Пригнічення кістковомозкового кровотворення, головним чином гранулоцитарного паростка, було основним токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Максимально�� зниження рівня нейтрофілів звичайно спостерігається на 8-11 день, нормалізація настає на 22 день.
Алергічні реакції: в перші години після введення можливі реакції підвищеної чутливості, що проявляються бронхоспазмом, зниженням АТ, болями за грудиною, припливами крові до обличчя, шкірними висипами, генералізованою кропив'янкою, ангіоневротичним набряком. Описані поодинокі випадки ознобу і болів в спині.
З боку серцево-судинної системи: зниження артеріального тиску; рідко - підвищення артеріального тиску, брадикардія, можливі тахікардія, AV-блокада, зміни на ЕКГ, тромбоз судин і тромбофлебіт.
З боку дихальної системи: інтерстиціальна пневмонія, фіброз легенів, емболія легеневої артерії, а також більш часте розвиток променевого пневмоніту у хворих, які одночасно проходять курс променевої терапії.
З боку ЦНС і периферичної нервової системи: парестезії; рідко - судомні напади типу grand mal, порушення зору, атаксія, енцефалопатія, вегетативна нейропатія, що виявляється паралітичною непрохідністю кишечника та ортостатичною гіпотензією.
Зі сторіни кістково-м'язової системи: артралгія, міалгія.
З боку травної системи: нудота, блювання, діарея, мукозитыОсобливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Синдаксел слід застосовувати під контролем лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними хіміотерапевтичними препаратами.
Якщо Синдаксел застосовують у комбінації з цисплатином, спершу слід вводити Синдаксел, а потім цисплатин.
Під час лікування необхідно регулярно контролювати картину периферичної крові, АТ, ЧСС і число дихань (особі��але протягом першої години інфузії), ЕКГ-контроль (до початку та в процесі лікування).
У разі розвитку тяжких реакцій гіперчутливості вливання препарату Синдаксел слід негайно припинити і почати симптоматичне лікування, причому вводити препарат повторно не слід.
У випадках розвитку порушень AV-провідності, при повторних введеннях необхідно проводити безперервний кардиомониторинг.
Пацієнтам під час лікування Синдакселом і, принаймні, протягом 3 місяців після закінчення терапії слід викори��ьзовать надійні методи контрацепції.
Синдаксел є цитотоксичною речовиною, при роботі з якими необхідно дотримуватися обережності, користуватися рукавичками та уникати його потрапляння па шкіру або слизові оболонки, які у разі контакту з препаратом необхідно ретельно промити милом та водою або (очі) великою кількістю води.
Використання в педіатрії
Безпека та ефективність препарату Синдаксел у дітей не встановлена.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню хутранизмами
У період лікування необхідно утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.Свідчення
— рак яєчників (терапія першої лінії хворих з поширеною формою захворювання або залишковою пухлиною /більше 1 см після лапаротомії /в комбінації з цисплатином/ і терапія другої лінії при метастазах після стандартної терапії, що не дала позитивного результату);
— рак молочної залози (наявність уражених лімфатичних ��злов після стандартної комбінованої терапії /ад'ювантне лікування/; після рецидиву захворювання протягом 6 міс після початку ад'ювантної терапії - терапія першої лінії; метастатичний рак молочної залози після неефективної стандартної терапії - терапія другої лінії);
— недрібноклітинний рак легенів (терапія першої лінії хворих, яким не планується проведення хірургічного лікування та/або променевої терапії /в комбінації з цисплатином/);
— саркома Капоші у хворих на СНІД (терапія другої лінії, після неефективної терапії л��посомальными антрациклінами).Протипоказання
— вихідне число нейтрофілів менше ніж 1500/мкл у пацієнтів із солідними пухлинами;
— початкове (або зареєстроване в процесі лікування) число нейтрофілів менше 1000/мкл у пацієнтів з саркомою Капоші у хворих на СНІД;
— вагітність;
— період лактації (грудного вигодовування);
— підвищена чутливість до паклитакселу або інших компонентів препарату, особливо до полиоксилэтилированному касторовому маслу.
З обережністю слід застосовувати препарат при тромбоцитопенії (менше 100 000/мкл), печінковій недостатності, гострих інфекційних захворюваннях (у т. ч. оперізувальний лишай, вітряна віспа, герпес), тяжкому перебігу ІХС, інфаркті міокарда (в анамнезі), аритміях.Лікарська взаємодія
Цисплатин знижує загальний кліренс паклітакселу на 20% (при цьому більш виражена мієлосупресія спостерігається у випадку, коли Синдаксел вводять після цисплатину.
Одночасне застосування з циметидином, ранітидином, дексаметазоном або димедрол не впливає на зв'язування паклітакселу з білками плазми крові. Інгібітори мікросомального окислення (у т. ч. кетоконазол, верапаміл, діазепам, хінідин, циклоспорин) пригнічують метаболізм паклітакселу.
Полиоксиэтилированное рицинова олія, що входить до складу препарату Синдаксел, може спричинити екстракцію ДЭГП [ді-(2-гексил)фталата] з пластифікованих ПВХ-контейнерів, причому ступінь вимивання ДЭГП збільшується при збільшенні концентрації розчину та з часом.
