Дозировка
Внутрь. Рекомендуемая доза для большинства взрослых пациентов составляет 50 мг примерно за 1 час до сексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения - один раз в сутки. Нарушения функции почек При легкой и среднетяжелой степени почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) корректировка дозы не требуется, при тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) - дозу силденафила следует снизить до 25 мг. Нарушения функции печени Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с повреждением печени (в частности, при циррозе), дозу препарата Силденафил следует снизить до 25 мг. Совместное применение с другими лекарственными средствами При совместном применении с ритонавиром максимальная разовая доза препарата Силденафил не должна превышать 25 мг, а кратность применения - 1 раз в 48 час. При совместном применении с ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол) начальная доза препарата Силденафил должна составлять 25 мг. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих а-адрепоблокаторы, прием препарата Силденафил следует начинать только после достижения стабилизации гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность сниженияначальной дозы силденафила. Пожилые пациенты Корректировка дозы препарата Силденафил не требуется.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе - ядро белого или почти белого цвета.
Состав
1 таб.
силденафил (в форме цитрата) 50 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 145.77 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 60 мг, кроскармеллоза натрия - 15 мг, гипролоза - 3 мг, кремния диоксид коллоидный - 3 мг, магния стеарат - 3 мг.
Состав пленочной оболочки: сухая смесь для пленочного покрытия - 9 мг, содержащая поливиниловый спирт - 40%, титана диоксид - 22.1%, макрогол 3350 - 20.2%, тальк - 14.8%, лак алюминиевый на основе красителя индигокармин - 2.8%, железа оксид желтый - 0.1%.
Фармакологическое действие
Силденафил - мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5).
Механизм действия
Реализация физиологического механизма эрекции связана с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.
Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело человека, но усиливает эффект оксида азота (NO) посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ.
Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 - в 10 раз; ФДЭ1 - более чем в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭЗ, что имеет важнейшее значение, поскольку ФДЭЗ является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.
Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция.
Клинические данные
Кардиологические исследования
Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. Максимальное снижение систолического давления в положении лежа после приема силденафила в дозе 100 мг составило 8,3 мм рт. ст., а диастолического давления - 5,3 мм рт. ст. Более выраженный, но также преходящий эффект на АД отмечался у пациентов, принимавших нитраты.
В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ИБС (более чем у 70 % пациентов был стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии), систолическое и диастолическое давление в состоянии покоя уменьшалось на 7 % и 6 %, соответственно, а легочное систолическое давление снижалось на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях, а также приводил к увеличению (примерно на 13 %) аденозин-индуцированного коронарного потока как в стенозированных, так и в интактных коронарных артериях.
В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании 144 пациента с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимающих антиангинальные препараты (кроме нитратов) выполняли физические упражнения до того момента, когда выраженность симптомов стенокардии уменьшилась. Продолжительность выполнения упражнения была достоверно больше (19,9 секунд; 0.9 - 38.9 секунд) у пациентов, принимавших силденафил в однократной дозе 100 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучали эффект переменой дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n = 568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более двух антигипертензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71 % мужчин по сравнению с 18 % в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима с таковой в других группах пациентов, так же как у лиц, принимающих более трех антигипертензивных препаратов.
Исследования зрительных нарушений
У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 часа после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электро-ретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.
В плацебоконтролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения, решетка Амслер, цветовое восприятие, моделирование прохождения цвета, периметр Хэмфри и фотостресс).
Эффективность
Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании продолжительностью до 6 месяцев у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87, с эректильной дисфункцией различной этиологии (органической, психогенной или смешанной). Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекций, международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальной функции) и опроса партнера.
Эффективность силденафила, определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована во всех проведенных исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло: 62 % (доза силденафила 25 мг), 74 % (доза силденафила 50 мг) и 82 % (доза силденафила 100 мг) по сравнению с 25 % в группе плацебо. Анализ международного индекса эректильной функции показал, что дополнительно к улучшению эрекции лечение силденафилом также повышало качество оргазма, позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения.
Согласно обобщенным данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции при лечении силденафилом были 59 % больных диабетом, 43 % пациентов, перенесших радикальную иростатэктомию и 83 % пациентов с повреждениями спинного мозга (против 16 %, 15 % и 12 % в группе плацебо, соответственно).
Фармакокинетика
Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.
Всасывание
После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 40 % (от 25 % до 63 %). In vitro силденафил в концентрации около 1,7 нг/мл (3,5 нМ) подавляет активность ФДЭ5 человека на 50 %. После однократного приема силденафила в дозе 100 мг средняя Cmax свободного силденафила в плазме крови мужчин составляет около 18 нг/мл (38 нМ). Cmax при приеме силденафила внутрь натощак достигается в среднем в течение 60 мин (от 30 мин до 120 мин). При приеме в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается: Cmax уменьшается в среднем на 29 %, а ТCmax увеличивается на 60 мин, однако степень абсорбции достоверно не изменяется (площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) снижается на 11 %).
Распределение
Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Связь силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет около 96 % и не зависит от общей концентрации препарата. Менее 0,0002 % дозы силденафила (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме через 90 мин после приема препарата.
Метаболизм
Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием изофермента цитохрома CYP3A4 (основной путь) и изофермента цитохрома CYP2C9 (минорный путь). Основной циркулирующий активный метаболит, образующийся в результате N-деметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. Селективность действия этого метаболита в отношении ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50 % активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляла около 40 % от концентрации силденафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; T1/2 составляет около 4 час.
Выведение
Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час, а конечный Т1/2 - 3-5 час. После приема внутрь также как после внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, кишечником (около 80 % пероральной дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13 % пероральной дозы).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
У здоровых пожилых пациентов (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40 % выше, чем у молодых (18-45 лет). Возраст не оказывает клинически значимого влияния на частоту развития побочных эффектов.
Нарушения функции почек
При легкой (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин) и умеренной (КК 30-49 мл/мин) степени почечной недостаточности фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению значения AUC (100 %) и Cmax (88 %) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.
Нарушения функции печени
У пациентов с циррозом печени (стадии А и В по классификации Чайлд-Пыо) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению значения AUC (84 %) и Стах (47 %) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у больных с тяжелыми нарушениями функции печени (стадия С по классификации Чайлд-Пыо) не изучалась.
Побочные действия
Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы: сонливость, бессонница, гипестезия, парестезия, атаксия, невралгия, невропатия, тремор, депрессия, необычные сновидения, снижение рефлексов, инсульт, транзиторная ишемическая атака, судороги, в т.ч. рецидивирующие.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, повышение или снижение АД, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, AV-блокада, тромбоз сосудов головного мозга, сердечная недостаточность, нарушения ЭКГ, кардиомиопатия, внезапная смерть, обморок.
Нарушения со стороны органов дыхания: носовое кровотечение, астма, одышка, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение выделения мокроты, усиление кашля.
Желудочно-кишечные нарушения: рвота, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта, глоссит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, ректальное кровотечение, гингивит.
Нарушения со стороны органа зрения: боль в глазах, покраснение глаз/инъекции склер, поражение конъюктивы, нарушение слезотечения, передняя ишемическая оптическая нейропатия, окклюзия сосудов сетчатки, дефекты полей зрения, мидриаз, катаракта, боль в глазах.
Нарушения со стороны органа слуха: вертиго, шум в ушах, боль в ушах, глухота.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: жажда, подагра, нестабильный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемическая реакция, гипернатриемия.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит, артроз, миалгия, разрыв сухожилий, тендовагинит, боли в костях, миастения, синовит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, простой герпес, зуд, потливость, кожные язвы, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит.
Нарушения со стороны мочеполовой системы: цистит, никтурия, частое мочеиспускание, гинекомастия, недержание мочи, нарушение эякуляции, отек половых органов, аноргазмия.
Нарушения со стороны репродуктивной системы: длительная эрекция и/или приапизм.
Особенности продажи
рецептурные
Показания
— лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.
Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к силденафилу или к любому другому компоненту препарата;
— применение у пациентов, получающих постоянно или с перерывами донаторы оксида азота, органические нитраты или нитриты в любых формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами») Безопасность и эффективность препарата Силденафил при совместном применении с другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»);
— по зарегистрированному показанию препарат Силденафил не предназначен для применения у детей до 18 лет;
— по зарегистрированному показанию препарат Силденафил не предназначен для применения у женщин;
— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
— не рекомендуется одновременное применение силденафила с ритонавиром.
С осторожностью: анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони).
Заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия).
Заболевания, сопровождающиеся кровотечением.
Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Наследственный пигментный ретинит.
Сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, перенесенные в последние 6 месяцев инфаркт миокарда, инсульт или жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипертензия (АД > 170/100 мм рт.ст.) или гипотония (АД < 90/50 мм рт.ст.).
У пациентов с эпизодами развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва (в анамнезе).
Лекарственное взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила
Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила. Отмечено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента цитохрома CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, циметидин). Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56 %. Однократный прием 100 мг силденафила совместно с эритромицином (по 500 мг/сутки 2 раза в день в течение 5 дней), специфическим ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови, приводит к увеличению AUC силденафила на 182 %.
При совместном приеме силденафила (однократно 100 мг) и саквинавира (1200 мг/день 3 раза в день), ингибитора ВИЧ-протеазы и изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови Cmax силденафила повышалась на 140 %, a AUC увеличивалась на 210 %. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира.
Более сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать и более сильные изменения фармакокинетики силденафила.
Одновременное применение силденафила (однократно 100 мг) и ритонавира (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибитора ВИЧ-протеазы и сильного ингибитора цитохрома Р450, на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в крови приводит к увеличению Cmax силденафила на 300 % (в 4 раза), a AUC на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила - 5 нг/мл), что согласуется с информацией о выраженном эффекте ритонавира на фармакокинетику различных субстратов цитохрома Р450. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику ритонавира. Сочетанное применение силденафила с ритонавиром не рекомендуется. Если силденафил принимают в рекомендуемых дозах пациенты, получающие одновременно сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, то Cmax свободного силденафила не превышает 200 нМ, и препарат хорошо переносится.
Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.
Ингибиторы изофермента цитохрома CYP2C9 (толбутамид, варфарин), изофермента цитохрома CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция, не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила.
Азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, Cmax Тmах, константу скорости выведения и Т1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
Влияние силденафила на другие лекарственные средства
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 -1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 (ИК50>150 мкмоль). При приеме силденафила в рекомендуемых дозах его Cmax составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.
Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов как при длительном применении последних, так и при их назначении по острым показаниям. В связи с этим, применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.
При одновременном приеме ?-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа на спине составляло 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт.ст. и 8/4 мм рт.ст., соответственно, а в положении стоя - 6/6 мм рт.ст., 11/4 мм рт.ст. и 4/5 мм рт.ст., соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих ?-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.
Признаков значительного взаимодействия с толбутамидом (250 мг) или варфарииом (40 мг), которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP2C9, не выявлено.
Силденафил (100 мг) не оказывает влияния на фармакокинетику ингибиторов ВИЧ-протеазы, саквинавира и ритонавира, являющихся субстратами изофермента цитохрома CYP3A4, при их постоянном уровне в крови. Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг). Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при максимальной концентрации алкоголя в крови в среднем 0,08 % (80 мг/дл).
У больных с артериальной гипертонией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительноеснижение АД в положении лежа составляет 8 мм рт.ст. (систолического) и 7 мм рт.ст. (диастолического).
Применение силденафила в сочетании с антигипертензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.
(2567)
Дозування
Всередину. Рекомендована доза для більшості дорослих пацієнтів становить 50 мг приблизно за 1 годину до сексуальної активності. З урахуванням ефективності та переносимості доза може бути збільшена до 100 мг або зменшена до 25 мг. Максимальна рекомендована доза становить 100 мг. Максимальна рекомендована кратність застосування - один раз в добу. Порушення функції нирок При легкій і середньотяжкій ступені ниркової недостатності (КК 30-80 мл/хв) коригування дози не потрібна; при тяжкій нирковій недостатності (КК < 30 мл/хв) дозу силденафілу слід знизити до 25 мг. Порушення функції печінки Оскільки виведення силденафілу порушується у пацієнтів з ушкодженням печінки (зокрема, при цирозі), дозу препарату Силденафіл слід знизити до 25 мг. Спільне застосування з іншими лікарськими засобами При одночасному застосуванні з ритонавіром максимальна разова доза препарату Силденафіл не повинна перевищувати 25 мг, а кратність застосування - 1 раз на 48 год. При спільному застосуванні з інгібіторами ізоферменту цитохрому CYP3A4 (еритроміцин, саквінавір, кетоконазол, іт��аконазол) початкова доза препарату Силденафіл має становити 25 мг. Щоб звести до мінімуму ризик розвитку постуральної гіпотензії у пацієнтів, приймаючих а-адрепоблокаторы, прийом препарату Силденафіл слід розпочинати тільки після досягнення стабілізації гемодинаміки у цих пацієнтів. Слід також розглянути доцільність сниженияначальной дози силденафілу. Пацієнти літнього віку Коригування дози препарату Силденафіл не потрібно.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою блакитного кольору, круглі, двояковыпуклые; на поперечному розрізі - ядро білого або майже білого кольору.Склад
1 таб.
силденафіл (у вигляді цитрату) 50 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 145.77 мг, целюлоза мікрокристалічна - 60 мг, кроскармелоза натрію - 15 мг, гипролоза - 3 мг, кремнію діоксид колоїдний - 3 мг, магнію стеарат - 3 мг.
Склад плівкової оболонки: суха суміш для плівкового покриття - 9 мг, що містить полівініловий спирт - 40%, титану діоксид - 22.1%, макрогол 3350 - 20.2%, тальк - 14.8%, алюмінієвий лак на основі барвника індигокармін - 2.8%, ж��леза оксид жовтий - 0.1%.Фармакологічна дія
Силденафіл - могутній селективний інгібітор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ)-специфічної фосфодіестерази 5-го типу (ФДЭ5).
Механізм дії
Реалізація фізіологічного механізму ерекції пов'язана з вивільненням оксиду азоту (NO) у кавернозному тілі під час сексуальної стимуляції. Це, в свою чергу, призводить до збільшення рівня цГМФ, подальшого розслабленню гладком'язових тканини кавернозного тіла і збільшення припливу крові.
Силденафіл не чинить прямої рас��лабляющего дії на ізольоване кавернозное тіло людини, але посилює ефект оксиду азоту (NO) шляхом інгібування ФДЭ5, яка відповідальна за розпад цГМФ.
Силденафіл селектівен відносно ФДЭ5 in vitro, його активність відносно ФДЭ5 перевершує активність відносно інших відомих ізоферментів фосфодіестерази: ФДЭ6 - в 10 разів; ФДЭ1 - більш ніж у 80 разів; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - більш ніж у 700 разів. Силденафіл у 4000 разів більш селектівен відносно ФДЭ5 в порівнянні з ФДЭЗ, що має найважливіше значення, оскільки ФДЭЗ є однїм з ключових ферментів регуляції скоротливості міокарда.
Обов'язковою умовою ефективності силденафілу є сексуальна стимуляція.
Клінічні дані
Кардіологічні дослідження
Застосування силденафілу у дозах до 100 мг не призводило до клінічно значимих змін ЕКГ у здорових добровольців. Максимальне зниження систолічного тиску у положенні лежачи після прийому силденафілу в дозі 100 мг становило 8,3 мм рт. ст., а діастолічного тиску - 5,3 мм рт. ст. Більш виражений, але також минущий еф��ект на ПЕКЛО відзначався у пацієнтів, що приймали нітрати.
У дослідженні гемодинамічного ефекту силденафілу в одноразовій дозі 100 мг у 14 пацієнтів з тяжкою ІХС (більш ніж у 70 % пацієнтів був стеноз, принаймні, однієї коронарної артерії), систолічний та діастолічний тиск у стані спокою зменшилася на 7 % і 6 %, відповідно, а легеневий систолічний тиск знижувався на 9 %. Силденафіл не впливав на серцевий викид і не порушував кровотік в стенозированных коронарних артеріях, а також приводив до збільшення (приблизно на 13 %) а��енозин-індукованого коронарного потоку як в стенозированных, так і в інтактних коронарних артеріях.
У подвійному сліпому плацебоконтролируемом дослідженні 144 пацієнта з еректильною дисфункцією і стабільною стенокардією, які приймають антиангінальні препарати (окрім нітратів) виконували фізичні вправи до того моменту, коли вираженість симптомів стенокардії зменшилася. Тривалість виконання вправи була достовірно більше (19,9 сек.; 0.9 - 38.9 секунд) у пацієнтів, що приймали силденафіл в одноразовій дозі 100 мг ��порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.
У рандомізованому подвійному сліпому плацебоконтролируемом дослідженні вивчали ефект зміною дози силденафілу (100 мг) у чоловіків (n = 568) з еректильною дисфункцією і артеріальною гіпертензією, які приймають більше двох антигіпертензивних препаратів. Силденафіл поліпшив ерекцію у 71 % чоловіків у порівнянні з 18 % у групі плацебо. Частота несприятливих ефектів була порівнянна з такою у інших групах пацієнтів, так само як у осіб, які приймають більше трьох антигіпертензивних препаратів.
Дослідження зорових порушень
У деяких пацієнтів через 1 годину після прийому силденафілу в дозі 100 мг з допомогою тесту Фарнсворта-Мунселя 100 виявлено легке та минуще порушення здатності розрізняти відтінки кольору (синього/зеленого). Через 2 години після прийому препарату ці зміни були відсутні. Вважається, що порушення колірного зору викликається інгібуванням ФДЭ6, яка бере участь у процесі передачі світла в сітківці ока. Силденафіл не впливав на гостроту зору, сприйняття контрастності, електро-ретинограмму, внутрішньоочний тиск або діаметр зіниці.
У плацебоконтролируемом перехресному дослідженні пацієнтів з доведеною ранневозрастной макулярної дегенерацією (n = 9) силденафіл в одноразовій дозі 100 мг переносився добре. Не було виявлено жодних клінічно значущих змін зору, оцінюваних за спеціальним візуальним тестах (гострота зору, сітка Планіметрії, колірне сприйняття, моделювання проходження кольору, периметр Хемфрі і фотостресс).
Ефективність
Ефективність і безпека силденафілу оцінювали 21 рандомізованому подвійному сліпому плацебоконтролируемом дослідженні тривалістю до 6 місяців у 3000 пацієнтів у віці від 19 до 87, з еректильною дисфункцією різної етіології (органічної, психогенної або змішаної). Ефективність препарату оцінювали глобально з використанням щоденника ерекцій, міжнародного індексу еректильної функції (валидированный опитувальник про стан сексуальної функції) та опитування партнера.
Ефективність силденафілу, визначена як здатність досягати і підтримувати ерекцію, достатню ддля задовільного статевого акту, була продемонстрована у всіх проведених дослідженнях і була підтверджена в довгострокових дослідженнях тривалістю 1 рік. У дослідженнях із застосуванням фіксованої дози співвідношення пацієнтів, які повідомили, що терапія поліпшила їх ерекцію, становило: 62 % (доза силденафілу 25 мг), 74 % (доза силденафілу 50 мг) і 82 % (доза силденафілу 100 мг) у порівнянні з 25 % в групі плацебо. Аналіз міжнародного індексу еректильної функції показав, що додатково до поліпшення ерекції лікування силденафілом також�� підвищувало якість оргазму, дозволяло досягти задоволення від статевого акту і загального задоволення.
Згідно з узагальненими даними, серед пацієнтів, які повідомили про поліпшення ерекції при лікуванні силденафілом були 59 % хворих на діабет, 43 % пацієнтів, що перенесли радикальну иростатэктомию і 83 % пацієнтів з ушкодженнями спинного мозку (проти 16 %, 15 % і 12 % у групі плацебо, відповідно).Фармакокінетика
Фармакокінетика силденафілу у рекомендованому діапазоні доз носить лінійний характер.
Всмоктування
Після прийому внутр�� силденафіл швидко всмоктується. Абсолютна біодоступність у середньому становить близько 40 % (від 25 % до 63 %). In vitro силденафіл в концентрації близько 1,7 нг/мл (3,5 нМ) пригнічує активність ФДЭ5 людини на 50 %. Після одноразового прийому силденафілу в дозі 100 мг середня Cmax вільного силденафілу в плазмі крові чоловіків становить близько 18 нг/мл (38 нМ). Cmax при прийомі силденафілу всередину натщесерце досягається в середньому протягом 60 хв (від 30 хв до 120 хв). При прийомі в поєднанні з жирною їжею швидкість всмоктування знижується: Cmax зменшується в середньому на 29 %, а ТСмах збільшившиється на 60 хв, однак ступінь абсорбції достовірно не змінюється (площа під фармакокінетичною кривою концентрація-час (AUC) зменшується на 11 %).
Розподіл
Об'єм розподілу силденафілу у рівноважному стані становить у середньому 105 л Зв'язок силденафілу та його основного циркулюючого N-деметильного метаболіту з білками плазми крові становить близько 96 % і не залежить від загальної концентрації препарату. Менше 0,0002 % дози силденафілу (у середньому 188 нг) виявлено в спермі через 90 хв після прийому препарату.
Метаболізм />
Силденафіл метаболізується, головним чином, в печінці під дією ізоферменту цитохрому CYP3A4 (основний шлях) і ізоферменту цитохрому CYP2C9 (мінорний шлях). Основний циркулюючий активний метаболіт, що утворюється внаслідок N-деметилювання силденафілу, піддається подальшому метаболізму. Селективність дії цього метаболіту відносно ФДЕ порівнянна з такою силденафілу, а його активність відносно ФДЭ5 in vitro становить приблизно 50 % активності силденафілу. Концентрація метаболіту в плазмі крові здорових добровольців составляла близько 40 % від концентрації силденафілу. N-деметильный метаболіт піддається подальшому метаболізму; T1/2 становить близько 4 год.
Виведення
Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/год, а кінцевий Т1/2 - 3-5 год. Після прийому всередину також як після внутрішньовенного введення силденафіл виводиться у вигляді метаболітів, в основному, кишечником (близько 80 % пероральної дози) і меншою мірою нирками (близько 13% від пероральної дози).
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Літні пацієнти
У здорових літніх хворимтов (старше 65 років) кліренс силденафілу знижений, а концентрація вільного силденафілу в плазмі крові приблизно на 40 % вище, ніж у молодих (18-45 років). Вік не має клінічно значущого впливу на частоту розвитку побічних ефектів.
Порушення функції нирок
При легкій (кліренс креатиніну (КК) 50-80 мл/хв) та помірною (КК 30-49 мл/хв) ступеня ниркової недостатності фармакокінетика силденафілу після одноразового прийому внутрішньо у дозі 50 мг не змінюється. При тяжкій нирковій недостатності (КК < 30 мл/хв) кліренс силденафілу сниж��ється, що призводить до приблизно дворазового збільшення значення AUC (100 %) та Cmax (88 %) у порівнянні з такими показниками при нормальній функції нирок у пацієнтів тієї ж вікової групи.
Порушення функції печінки
У пацієнтів з цирозом печінки (стадії А і В за класифікацією Чайлд-Пыо) кліренс силденафілу знижується, що приводить до підвищення значення AUC (84 %) і Стах (47 %) у порівнянні з такими показниками при нормальній функції печінки у пацієнтів тієї ж вікової групи. Фармакокінетика силденафілу у хворих з тяжкими порушеннями ��ункции печінки (стадія С за класифікацією Чайлд-Пыо) не вивчалася.Побічні дії
Порушення з боку центральної та периферичної нервової системи: сонливість, безсоння, гіпестезія, парестезія, атаксія, невралгія, нейропатія, тремор, депресія, незвичайні сновидіння, зниження рефлексів, інсульт, транзиторна ішемічна атака, судоми, в т. ч. рецидивуючі.
Порушення з боку серцево-судинної системи: тахікардія, підвищення або зниження артеріального тиску, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, шлуночкова аритмія, нестабільна стенокардія, AV-блокада, тромбоз судин головного мозку, серцева недостатність, порушення ЕКГ, кардіоміопатія, раптова смерть, непритомність.
Порушення з боку органів дихання: носова кровотеча, астма, задишка, ларингіт, фарингіт, синусит, бронхіт, збільшення виділення мокротиння, посилення кашлю.
Шлунково-кишкові порушення: блювання, нудота, сухість слизової оболонки порожнини рота, глосит, коліт, дисфагія, гастрит, гастроентерит, езофагіт, стоматит, ректальна кровотеча, гінгівіт.
Порушення з боку органу зр��ня: біль в очах, почервоніння очей/ін'єкція склер, поразка конъюктивы, порушення сльозотечі, передня ішемічна оптична нейропатія, оклюзія судин сітківки, дефекти полів зору, мідріаз, катаракта, біль в очах.
Порушення з боку органа слуху: вертиго, шум у вухах, біль у вухах, глухота.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: анемія, лейкопенія.
Порушення з боку обміну речовин і харчування: спрага, подагра, нестабільний діабет, гіперглікемія, периферичні набряки, гіперурикемія, гипогликем��економічна реакція, гіпернатріємія.
Порушення з боку опорно-рухового апарату: артрит, артроз, міалгія, розрив сухожилля, тендовагініт, біль у кістках, міастенія, синовіт.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: кропив'янка, простий герпес, свербіж, пітливість, шкірні виразки, контактний дерматит, ексфоліативний дерматит.
Порушення з боку сечостатевої системи: цистит, ніктурія, часте сечовипускання, гінекомастія, нетримання сечі, порушення еякуляції, набряк геніталій, аноргазмія.
Порушення з сторін�� репродуктивної системи: тривала ерекція і/або пріапізм.Особливості продажу
рецептурніСвідчення
— лікування порушень ерекції, які характеризуються нездатністю до досягнення або збереження ерекції статевого члена, достатньої для задовільного статевого акту.
Силденафіл є ефективним тільки при сексуальній стимуляції.Протипоказання
— підвищена чутливість до силденафілу або до будь-якого іншого компонента препарату;
— застосування у пацієнтів, які отримують постійно або з перервами донатори оксиду�� азоту, органічні нітрати або нітрити в будь-яких формах, оскільки силденафіл посилює гіпотензивну дію нітратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами») Безпека і ефективність препарату Силденафіл при спільному застосуванні з іншими засобами лікування порушень ерекції, не вивчалися, тому застосування таких комбінацій не рекомендується (див. розділ «Особливі вказівки»);
— за зареєстрованим показання препарат Силденафіл не призначений для застосування у дітей до 18 років;
— по з��регистрированному показання препарат Силденафіл не призначений для застосування у жінок;
— дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція;
— не рекомендується одночасне застосування силденафілу з ритонавіром.
З обережністю: анатомічна деформація статевого члена (ангуляція, кавернозний фіброз або хвороба Пейроні).
Захворювання, що призводять до розвитку пріапізму (серпоподібно-клітинна анемія, множинна мієлома, лейкоз, тромбоцитемія).
Захворювання, сопров��ждающиеся кровотечею.
Загострення виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки.
Спадковий пігментний ретиніт.
Серцева недостатність, нестабільна стенокардія, перенесені в останні 6 місяців інфаркт міокарда, інсульт або жизнеугрожающие аритмії, артеріальна гіпертензія (АТ > 170/100 мм рт.ст.) або гіпотонія (АТ < 90/50 мм рт.ст.).
У пацієнтів з епізодами розвитку передньої неартериитной ішемічної невропатії зорового нерва (в анамнезі).Лікарська взаємодія
Вплив інших ��екарственных препаратів на фармакокінетику силденафілу
Метаболізм силденафілу відбувається в основному під дією ізоферментів цитохрому CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9, тому інгібітори цих ізоферментів можуть зменшити кліренс силденафілу, а індуктори, відповідно, збільшити кліренс силденафілу. Відзначено зниження кліренсу силденафілу при одночасному застосуванні інгібіторів ізоферменту цитохрому CYP3A4 (кетоконазол, еритроміцин, циметидин). Циметидин (800 мг), неспецифічний інгібітор ізоферменту цитохрому CYP3A4, при одночасному прийомі з силденафілом (50 мг) викликає підвищення концентрації силденафілу в плазмі на 56 %. Одноразовий прийом 100 мг силденафілу разом з еритроміцином (по 500 мг/добу 2 рази на день протягом 5 днів), специфічним інгібітором ізоферменту цитохрому CYP3A4, на тлі досягнення постійної концентрації еритроміцину в крові, призводить до збільшення AUC силденафілу на 182 %.
При спільному прийомі силденафілу (100 мг одноразово) та саквінавіру (1200 мг/день 3 рази в день), інгібітора ВІЛ-протеази і ізоферменту цитохрому CYP3A4, на фоні досягнення постійного концентрації саквінавіру в крові Cmax силденафілу підвищувалася на 140 %, a AUC збільшувалася на 210 %. Силденафіл не чинить впливу на фармакокінетику саквінавіру.
Більш сильні інгібітори ізоферменту цитохрому CYP3A4, такі як кетоконазол та ітраконазол, можуть викликати й більш сильні зміни фармакокінетики силденафілу.
Одночасне застосування силденафілу (100 мг одноразово) та ритонавіру (500 мг 2 рази на добу), інгібітори ВІЛ-протеази і сильного інгібітора цитохрому Р450, на тлі досягнення постійної концентрації ритонавіру в крові призводить до збільшення Cmax силденафілу на 300 % (в 4 рази), a AUC на 1000 % (в 11 разів). Через 24 год концентрація силденафілу в плазмі крові становить приблизно 200 нг/мл після одноразового застосування силденафілу - 5 нг/мл), що узгоджується з інформацією про вираженому ефекті на фармакокінетику ритонавіру різних субстратів цитохрому Р450. Силденафіл не впливає на фармакокінетику ритонавіру. Одночасне застосування силденафілу з ритонавіром не рекомендується. Якщо силденафіл приймають у рекомендованих дозах пацієнти, які отримують одночасному�� сильні інгібітори ізоферменту цитохрому CYP3A4, то Cmax вільного силденафілу не перевищує 200 нМ, і препарат добре переноситься.
Одноразовий прийом антациду (магнію гідроксиду/алюмінію гідроксиду) не впливає на біодоступність силденафілу.
Інгібітори ізоферменту цитохрому CYP2C9 (толбутамід, варфарин), ізоферменту цитохрому CYP2D6 (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти), тіазидні і тиазидоподобные діуретики, інгібітори АПФ і антагоністи кальцію, не роблять впливу на фармакокинетику силденафілу.
Азитроміцин (500 мг/добу протягом 3 днів) не впливає на AUC, Cmax Тмах, константу швидкості виведення і Т1/2 силденафілу або його основного циркулюючого метаболіту.
Вплив силденафілу на інші лікарські засоби
Силденафіл є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 -1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та ЗА4 (ИК50>150 мкмоль). При прийомі силденафілу у рекомендованих дозах його Cmax становить близько 1 мкмоль, тому малоймовірно, що силденафіл може вплинути на кліренс субстратів цих ізоферментів.
Силденафіл підсилює гіпотензивну дію нітратів при тривалому застосуванні останніх, так і при призначенні їх гострим показаннями. У зв'язку з цим, застосування силденафілу у поєднанні з нітратами або донаторами оксиду азоту протипоказано.
При одночасному прийомі ?-адреноблокатора доксазозина (4 мг і 8 мг) і силденафіл (25 мг, 50 мг і 100 мг) у пацієнтів з доброякісною гіперплазією простати зі стабільною гемодинамікою середнє додаткове зниження систолічного/діастолічного АТ у положенні лежачи на спині становила 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт.ст. і 8/4 мм рт.ст., відповідно, а в положенні стоячи - 6/6 мм рт.ст., 11/4 мм рт.ст. і 4/5 мм рт.ст., відповідно. Повідомляється про рідкісні випадки розвитку у таких пацієнтів симптоматичної постуральної гіпотензії, проявлявся у вигляді запаморочення (без непритомності). У окремих чутливих пацієнтів, які отримують ?-адреноблокатори, одночасне застосування силденафілу може призвести до симптоматичної гіпотензії.
Ознак значного взаємодії з толбутамідом (250 мг) або варфарииом (40 мг), які метаболізують��я ізоферментом цитохрому CYP2C9, не виявлено.
Силденафіл (100 мг) не впливає на фармакокінетику інгібіторів ВІЛ-протеаз, саквінавіру та ритонавіру, які є субстратами ізоферменту цитохрому CYP3A4, при їх постійному рівні в крові. Силденафіл (50 мг) не спричиняє додаткового збільшення часу кровотечі при прийомі ацетилсаліцилової кислоти (150 мг). Силденафіл (50 мг) не посилює гіпотензивну дію алкоголю у здорових добровольців при максимальному концентрації алкоголю в крові в середньому 0,08 % (80 мг/дл).
У хворих з артеріальною гіпертензією ознак взаємодії силденафілу (100 мг) з амлодипіном не виявлено. Середня дополнительноеснижение АТ в положенні лежачи становить 8 мм рт.ст. (систолічного) і 7 мм рт.ст. (діастолічного).
Застосування силденафілу в поєднанні з антигіпертензивними засобами не призводить до виникнення додаткових побічних ефектів.
