Дозировка
Только для ингаляционного применения! Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, который следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций Бризхалер, который входит в комплект упаковки. Препарат нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций должны храниться в блистере и извлекаться из него непосредственно перед применением. Рекомендуемая доза препарата Сибри Бризхалер составляет 50 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз в сутки. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска ингаляции, следующую дозу необходимо принять как можно быстрее. Пациенты должны быть проинструктированы не принимать более 1 дозы препарата (50 мкг) в сутки. В случае назначения препарата Сибри Бризхалер пациенты должны быть проинструктированы о правильном использовании ингалятора. Применение у пациентов с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри Бризхалер. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией заболевания почек, требующей проведение гемодиализа, препарат Сибри Бризхалер должен применяться в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск. Применение у пациентов с печеночной недостаточностью Специальных клинических исследований у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Препарат Сибри Бризхалер выводится преимущественно путем почечной экскреции, поэтому значимого увеличения экспозиции у пациентов с печеночной недостаточностью не предполагается. У пациентов с нарушением функции печени может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри Бризхалер. Применение у пациентов пожилого возраста Препарат Сибри Бризхалер может применяться в рекомендуемой дозе у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Указания по применению Каждая упаковка препарата Сибри Бризхалер содержит: - Одно ингаляционное устройство - Бризхалер - Блистеры с капсулами с порошком для ингаляций Капсулы с порошком для ингаляций нельзя принимать внутрь! Подробнее см. инструкцию
Лекарственная форма
Капсулы с порошком для ингаляций твердые, размер №3, с прозрачными крышечкой и корпусом оранжевого цвета, со специальной маркировкой "логотип Новартис" под черной полосой на крышечке и надписью "GPL50" черными чернилами над черной полосой на корпусе; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета
Состав
1 капс.
гликопиррония бромид 63 мкг,
?что соответствует содержанию гликопиррония основания 50 мкг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 24.9 мг, магния стеарат - 0.037 мг.
Фармакологическое действие
Сибри Бризхалер - ингаляционный длительно действующий препарат. Гликопиррония бромид - (м-холиноблокатор), механизм действия которого основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (M1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы.
Гликопиррония бромид, являясь антагонистом мускариновых рецепторов, обладает высоким сродством именно к рецепторам подтипа M1-З. При этом гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении M1 и М3 подтипа рецепторов, по сравнению с М2 подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции препарата, что подтверждено клиническими исследованиями. Продолжительность действия препарата после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения препарата после ингаляционного применения, по сравнению с внутривенным введением. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что на фоне применения гликопиррония бромида у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) существенно улучшается легочная функция (оценка проводилось с помощью изменения объема форсированного выдоха за 1 мин (ОФВ1)): терапевтический эффект возникает в течение первых 5 минут после ингаляции, со значимым повышением ОФВ) от исходных показателей в пределах 0,091 л до 0,094 л, бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 часов. По данным клинических исследований отсутствуют свидетельства развития тахифилаксии к бронходилатирующсму эффекту препарата на фоне регулярного применения вплоть до 52 недель.
Не наблюдалось изменений частоты сердечных сокращений (ЧСС) и продолжительности интервала QTc на фоне применения препарата Сибри Бризхалер в дозе 200 мкг у пациентов с ХОБЛ.
Фармакокинетика
Абсорбция
После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется в системный кровоток и достигает максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) через 5 минут. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляционного применения примерно 40%. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% на абсорбцию в ЖКТ. Абсолютная биодоступность после пероралыюго применения глиропиррония бромида оценивается в 5%. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в день) равновесное состояние гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. Максимальная концентрация гликопиррония бромида в равновесном состоянии (ингаляция 50 мкг 1 раз в день) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови непосредственно перед приемом следующей дозы равны 166 пг/мл и 8 иг/мл соответственно. Экскреция с мочой в равновесном состоянии по сравнению с первым введением позволяет предположить, что системная кумуляция не зависит от дозы в диапазоне доз 25-200 мкг.
Распределение
После внутривенного введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония бромида составил 83 л и объем распределения в терминальной фазе (Vz) -376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Эти концентрации как минимум в 6 раз выше, чем таковые в равновесном состоянии, достигаемые в плазме на фоне применения препарата в дозе 50 мкг 1 раз в день.
Метаболизм
Было отмечено, что гидроксилироваиие гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (М9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до М9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Cmax и AUC гликопиррония бромида) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при «первичном прохождении» через печень. После ингаляции или внутривенного введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (< 0,5% введенной дозы). Глюкуроновые конъюгаты и/или сульфаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от дозы. Исследования ипгибирования in vitro продемонстрировали, что гликопиррония бромид не принимал значимого участия в ингибировании изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2EI или CYP3A4/5, транспортеров MDR1, MRP2 или MXR, и транспортеров ОСТ1 или ОСТ2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили значимую индукцию гликопирронияем бромидом какого-либо из протестированных изоферментов цитохрома Р450, а также в отношении UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.
Выведение
Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. После однократной и повторных ингаляций гликопиррония бромида в диапазоне от 50 до 200 мкг 1 раз в день здоровым добровольцам и пациентам с ХОБЛ, средний почечный клиренс находился в пределах 17.4-24.4 л/ч. Активная тубулярная секреция вносит свой вклад в выведение почками гликопиррония бромида. До 20% от принятой дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Плазменная концентрация гликопиррония бромида снижается многофазно. Средний конечный период полувыведепия более продолжителен после ингаляционного пути введения (33-57 ч) чем после внутривенного введения (6,2 ч) и перорального применения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.
У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также общая экскреция с мочой гликопиррония бромида в равновесном состоянии повышалась пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.
Применение у особых групп пациентов
Популяционный фармакокинетический анализ данных у пациентов с ХОБЛ выявил, что масса тела и возраст являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в системной экспозиции препарата. Препарат Сибри Бризхалер в дозе 50 мкг 1 раз в день может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ1, не оказывают видимого влияния на системную экспозицию гликопиррония бромида.
Пациенты с нарушением функции печени
Клинические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение печеночного метаболизма гликопиррония бромида не приведет к клинически значимому повышению системной экспозиции.
Пациенты с нарушением функции почек
Почечная недостаточность влияет на системную экспозицию гликопиррония бромида. Умеренное повышение общей системной экспозиции (AUC) до 1.4 раз наблюдалось у пациентов с легкой и умеренно выраженной степенью почечной недостаточностью и до 2.2 раз у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ с сопутствующей легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью (оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации СКФ >30 мл/мин/1,73 м2) препарат Сибри Бризхалер может применяться в рекомендуемых дозах.
Побочные действия
Профиль безопасности препарата Сибри Бризхалер характеризуется симптомами, связанными с м-холииоблокирующим действием, включающим сухость во рту (2,2%), в то время как другие эффекты со стороны ЖКТ и признаки задержки мочеиспускания были нечастыми.
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с местной переносимостью препарата включали раздражение глотки, назофарингит, ринит и синусит. В рекомендованных дозах препарат Сибри Бризхалер не оказывает влияния на артериальное давление (АД) и ЧСС.
Безопасность и переносимость препарата Сибри Бризхалер была исследована при применении у 1353 пациентов с ХОБЛ в рекомендованной дозе 50 мкг 1 раз в день. Из них 842 пациента лечились в течение не менее 26 недель и 351 - не менее 52 недель.
Для оценки частоты НЛР использованы следующие критерии: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, 1/1000); очень редко (<1/10000).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит; нечасто - ринит, цистит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипергликемия.
Нарушения психики: часто - бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - гипестезия.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - застойные явления в пазухах, продуктивный кашель, раздражение глотки, носовое кровотечение.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, гастроэнтерит; нечасто - диспепсия, зубной кариес.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - боль в конечностях, боль скелетной мускулатуры грудной клетки.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - инфекция мочевыводящих путей; нечасто - дизурия, задержка мочи.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - усталость, астения.
В клиническом исследовании длительностью 12 месяцев были выявлены следующие дополнительные нежелательные явления, которые встречались более часто при применении препарата Сибри Бризхалер по сравнению с плацебо: назофарингит (9,0% против 5,6%), рвота (1,3% против 0,7%), мышечная боль (1,1% против 0,7%), боль в области шеи (1,3% против 0.7%), сахарный диабет (0,8% против 0%).
Особые группы пациентов
У пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет частота развития инфекций мочевыводящих путей и головной боли при применении препарата Сибри Бризхатер была выше, чем в группе плацебо (3.0% против 1.5% и 2.3% против 0% соответственно).
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Сибри Бризхалер не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.
Парадоксальный бронхоспазм
Как и в случаях другой ингаляционной терапии, применение препарата Сибри Бризхалер может приводить к парадоксальному бронхоспазму, что может представлять угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Сибри Бризхалер должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.
М-холиноблокирующий эффект
Как и другие м-холиноблокирующие лекарственные средства препарат Сибри Бризхалер должен с осторожностью применяться у пациентов с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Сибри Бризхалер, а также незамедлительно сообщать своему врачу, в случае развития любого из этих признаков или симптомов.
Тяжелая почечная недостаточность
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 30 мл/мин/1.73 м2), включая пациентов с терминальной стадией заболевания, нуждающихся в гемодиализе, должны тщательно наблюдаться на предмет развития возможных нежелательных лекарственных реакций.
Препарат Сибри Бризхалер предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ.
В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.
Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами и т.п.)
Сибри Бризхалер не оказывает отрицательного влияния па способность управлять транспортными средствами и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Нет данных по передозировке препаратом Сибри Бризхалер.
У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение препарата Сибри Бризхалер в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 28 дней хорошо переносилось. Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы препарата Сибри Бризхалер маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при пероральном применении (около 5%).
Максимальная концентрация в плазме крови и общая системная экспозиция после внутривенного введения 150 мкг гликопиррония бромида (эквивалентно 120 мкг гликопиррония) у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и в 6 раз выше соответственно, чем максимальная концентрация в плазме крови и общая системная экспозиция в равновесном состоянии, достигаемые при применении препарата Сибри Бризхалер ингаляционно в рекомендуемых дозах (50 мкг 1 раз в день). Признаков передозировки при этом не выявлялось.
Показания
— поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к гликопиррония бромиду или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;
— возраст до 18 лет;
— одновременный прием с ингаляционными лекарственными средствами, содержащими другие м-холиноблокаторы;
— непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).
С осторожностью
Закрытоугольная глаукома, заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи, тяжелая почечная недостаточность (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (препарат Сибри Бризхалер должен применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск); нестабильная ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда в анамнезе, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (QTскорректированный > 0,44 с).
Применение при беременности и кормлении грудью
В доклинических исследованиях было показано отсутствие у препарата тератогенного эффекта после ингаляционного применения. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Сибри Бризхалер у беременных женщин, препарат может применяться во время беременности только, если предполагаемая польза применения для пациентки превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно проникает ли гликопиррония бромид в грудное молоко у человека. Применение препарата Сибри Бризхалер при грудном вскармливании должно рассматриваться только, если польза для матери превышает любой потенциальный риск для младенца.
Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.
Применение при нарушениях функции печени
Специальных клинических исследований у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Препарат Сибри Бризхалер выводится преимущественно путем почечной экскреции, поэтому значимого увеличения экспозиции у пациентов с печеночной недостаточностью не предполагается. У пациентов с нарушением функции печени может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри Бризхалер.
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести может применяться рекомендуемая доза препарата Сибри Бризхалер. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией заболевания почек, требующей проведение гемодиализа, препарат Сибри Бризхалер должен применяться в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.
Применение у детей
Противопоказан детям до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Препарат Сибри Бризхалер может применяться в рекомендуемой дозе у пациентов в возрасте 75 лет и старше.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное применение гликопиррония бромида и ингаляционного индакатерола, агониста бета2-адренорецепторов, не влияет на фармакокинетику обоих препаратов.
В клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал общую экспозицию (AUC) гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении препарата Сибри Бризхалер с циметидииом или другими ингибиторами транспортеров катионов. Исследования in vitro показали, что препарат Сибри Бризхалер вероятно не влияет на метаболизм других лекарственных средств.
Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям системной экспозиции препарата.
(1789)
Дозування
Тільки для інгаляційного застосування! Препарат являє собою капсули з порошком для інгаляцій, який слід застосовувати тільки для інгаляцій через рот за допомогою спеціального пристрою для інгаляцій Бризхалер, який входить в комплект упаковки. Препарат не можна приймати всередину. Капсули з порошком для інгаляцій повинні зберігатися у блістері і вилучатись з нього безпосередньо перед застосуванням. Рекомендована доза препарату Сибри Бризхалер становить 50 мкг (вміст 1 капсули) 1 раз на добу. Інгаляцію препарат�� проводять щодня 1 раз на добу в один і той же час. У разі пропуску інгаляції, наступну дозу необхідно прийняти якомога швидше. Пацієнти повинні бути проінструктовані не приймати більше 1 дози препарату (50 мкг) на добу. У разі призначення препарату Сибри Бризхалер пацієнти повинні бути проінструктовані про правильному використанні інгалятора. Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості може застосовуватися рекомендована доза препарату Сибри Бризхалер. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або з термінальною стадією захворювання нирок, що вимагає проведення гемодіалізу препарат Сибри Бризхалер повинен застосовуватися у рекомендованій дозі тільки у випадку, якщо передбачувана користь перевищує потенційний ризик. Застосування у пацієнтів з печінковою недостатністю Спеціальних клінічних досліджень у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. Препарат Сибри Бризхалер виводиться переважно шляхом ниркової екскреції, тому значущого збільшення ��кспозиции у пацієнтів з печінковою недостатністю не передбачається. У пацієнтів з порушенням функції печінки може застосовуватися рекомендована доза препарату Сибри Бризхалер. Застосування у пацієнтів літнього віку Препарат Сибри Бризхалер може застосовуватися в рекомендованій дозі у пацієнтів віком 75 років і старше. Вказівки по застосуванню Кожна упаковка препарату Сибри Бризхалер містить: - Одне інгаляційний пристрій - Бризхалер - Блістери з капсулами з порошком для інгаляцій Капсули з порошком для інгаляцій не приймаламати всередину! Детальніше див. інструкцію
Лікарська форма
Капсули з порошком для інгаляцій, тверді, розмір №3, з прозорими кришечкою та корпусом оранжевого кольору, зі спеціальним маркуванням "логотип " Новартіс" під чорною смугою на кришечці і написом "GPL50" чорними чорнилами над чорною смугою на корпусі; вміст капсул - порошок білого або майже білого кольоруСклад
1 капс.
гликопиррония бромід 63 мкг,
?що відповідає змісту гликопиррония підстави 50 мкг
Допоміжні речовини: лакт��зи моногідрат - 24.9 мг, магнію стеарат - 0.037 мг.Фармакологічна дія
Сибри Бризхалер - інгаляційний довгостроково діючий препарат. Гликопиррония бромід - (м-холіноблокатор), механізм дії якого заснований на блокуванні бронхоконстрикторного дії ацетилхоліну на гладком'язові клітини дихальних шляхів, що призводить до бронходилатирующему ефекту. В організмі людини виявлено 5 підтипів мускариновых рецепторів (M1-5). Відомо, що тільки підтипи М1-3 задіяні у фізіологічній функції дихальної системи.
Гликопиррония бромід, будучи антагоністом мускариновых рецепторів, володіє високою спорідненістю до рецепторів підтипу M1-З. При цьому гликопиррония бромід має в 4-5 разів більшою селективністю щодо M1 і М3 підтипу рецепторів, у порівнянні з М2 підтипом рецепторів. Це призводить до швидкого виникнення терапевтичного ефекту після інгаляції препарату, що підтверджено клінічними дослідженнями. Тривалість дії препарату після інгаляції обумовлена тривалим підтриманням терапевтичної концентрац��і препарату в легенях, що підтверджується більш тривалим періодом напіввиведення препарату після інгаляційного застосування, порівняно з внутрішньовенним введенням. У численних клінічних дослідженнях було показано, що на фоні застосування гликопиррония броміду у пацієнтів з хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ) істотно поліпшується легенева функція (оцінка проводилося з допомогою зміни обсягу форсованого видиху за 1 хв (ОФВ1)): терапевтичний ефект виникає протягом перших 5 хвилин після інгаляції, з значущийим підвищенням ОФВ) від вихідних показників у межах 0,091 л до 0,094 л, бронходилатуючий ефект гликопиррония броміду після інгаляції зберігається більше 24 годин. За даними клінічних досліджень відсутні свідчення розвитку тахіфілаксії до бронходилатирующсму ефекту препарату на фоні регулярного застосування аж до 52 тижнів.
Не спостерігалося змін частоти серцевих скорочень (ЧСС) і тривалості інтервалу QTc на фоні застосування препарату Сибри Бризхалер в дозі 200 мкг у пацієнтів з ХОЗЛ.Фармакокінетика3>Абсорбція
Після інгаляції гликопиррония бромід швидко абсорбується в системний кровотік і досягає максимальної концентрації в плазмі крові (Cmax) через 5 хвилин. Абсолютна біодоступність гликопиррония броміду після інгаляційного застосування приблизно 40%. Близько 90% системної експозиції гликопиррония броміду припадає на абсорбцію в легенях, і 10% на абсорбцію у ШЛУНКОВО. Абсолютна біодоступність після пероралыюго застосування глиропиррония броміду оцінюється в 5%. На тлі регулярних інгаляцій (1 раз в день) рівноважний стан�� гликопиррония броміду досягається протягом 1 тижня. Максимальна концентрація гликопиррония броміду в рівноважному стані (інгаляція 50 мкг 1 раз на день) і концентрація гликопиррония броміду в плазмі крові безпосередньо перед прийомом наступної дози дорівнюють 166 пг/мл і 8 іг/мл відповідно. Екскреція з сечею в рівноважному стані у порівнянні з першим введенням дозволяє припустити, що системна кумуляція не залежить від дози в діапазоні доз 25-200 мкг.
Розподіл
Після внутрішньовенного введення обсяг розподіл��ения в рівноважному стані (Vss) гликопиррония броміду склав 83 л і об'єм розподілу у термінальній фазі (Vz) -376 л. Уявний об'єм розподілу в термінальній фазі після інгаляції (Vz/F) становив 7310 л, що відображає більш повільне виведення препарату після інгаляції. In vitro зв'язок гликопиррония броміду з білками плазми крові людини становить 38-41% при концентрації 1-10 нг/мл Ці концентрації як мінімум в 6 разів вище, ніж такі в рівноважному стані, що досягаються в плазмі на тлі застосування препарату в дозі 50 мкг 1 раз у день.
Метабопрофесіоналізм
Було відзначено, що гидроксилироваиие гликопиррония броміду призводить до утворення різних моно - і біс-гидроксилированных метаболітів, а прямий гідроліз приводить до утворення похідних карбонової кислоти (М9). Дослідження in vitro показали, що ізоферменти CYP вносять свій внесок в окислювальну біотрансформацію гликопиррония броміду. Гідроліз до М9, мабуть, каталізується ферментами родини холінестераз. Так як дослідження in vitro не виявили метаболізму діючої речовини у легенях, і М9 вносить незначнії внесок в циркуляцію (4% від Cmax і AUC гликопиррония броміду) після внутрішньовенного введення, передбачається, що М9 утворюється з адсорбуються з ШКТ (після інгаляції) фракції діючої речовини шляхом пресистемного гідролізу і/або при «першому проходженні» через печінку. Після інгаляції або внутрішньовенного введення тільки мінімальна кількість М9 було виявлено в сечі (< 0,5% введеної дози). Глюкуроновые кон'югати та/або сульфати гликопиррония броміду були виявлені в сечі людини після повторних інгаляцій в кількості приблизно 3% від дози. Дослідження ипгибирования in vitro продемонстрували, що гликопиррония бромід не брав значимого участі в інгібуванні ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2EI або CYP3A4/5, транспортерів MDR1, MRP2 або MXR, і транспортерів ОСТ1 або ОСТ2. Дослідження індукції ферментів in vitro не виявили значиму індукцію гликопирронияем бромідом будь-якого з протестованих ізоферментів цитохрому Р450, а також щодо UGT1A1 та транспортерів MDR1 і MRP2.
Виведення
Виведення гликопиррония броміду нирками досягає 60-70% від загального плазменного кліренсу, 30-40% виводиться іншими шляхами - з жовчю або за рахунок метаболізму. Після одноразової та повторних інгаляцій гликопиррония броміду в діапазоні від 50 до 200 мкг 1 раз у день здоровим добровольцям і пацієнтам з ХОЗЛ, середній нирковий кліренс знаходився в межах 17.4-24.4 л/ч. Активна тубулярная секреція вносить свій внесок у виведення нирками гликопиррония броміду. До 20% від прийнятої дози виявляється у сечі в незміненому вигляді. Плазмова концентрація гликопиррония броміду знижується многофазно. Середній кінцевий період полувыведепия бобільш тривалий після інгаляційного шляху введення (33-57 год), ніж після внутрішньовенного введення (6,2 год) і перорального застосування (2,8 год). Характер елімінації дозволяє припустити тривалу абсорбцію в легенях і/або проникнення гликопиррония броміду в системний кровотік під час і після 24 год після інгаляції.
У пацієнтів з ХОЗЛ системна експозиція, а також загальна екскреція з сечею гликопиррония броміду в рівноважному стані підвищувалася пропорційно дозі в діапазоні від 50 до 200 мкг мкг.
Застосування в особливих групп пацієнтів
Популяційний фармакокінетичний аналіз даних у пацієнтів з ХОЗЛ виявив, що маса тіла та вік є факторами, що впливають на міжіндивідуальні відмінності у системній експозиції препарату. Препарат Сибри Бризхалер в дозі 50 мкг 1 раз на день може безпечно застосовуватися у будь-якій віковій групі й при будь-якій масі тіла. Стать, куріння і вихідні показники ОФВ1, не надають помітного впливу на системну експозицію гликопиррония броміду.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Клінічні дослідження у п��циентов з печінковою недостатністю не проводилися. Виведення гликопиррония броміду відбувається головним чином за рахунок екскреції нирками. Передбачається, що погіршення печінкового метаболізму гликопиррония броміду не призведе до клінічно значимого підвищення системної експозиції.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Ниркова недостатність впливає на системну експозицію гликопиррония броміду. Помірне підвищення загальної системної експозиції (AUC) до 1.4 раз спостерігалося у пацієнтів з легким і помірно выраженн��ї ступенем ниркової недостатністю і до 2.2 раз у пацієнтів з тяжкою і термінальною нирковою недостатністю. Використання популяційного фармакокінетичного аналізу дозволило зробити висновок, що у пацієнтів з ХОЗЛ із супутньою легкій та помірно вираженою нирковою недостатністю (що оцінюється за швидкістю клубочкової фільтрації СКФ >30 мл/хв/1,73 м2) препарат Сибри Бризхалер може застосовуватися в рекомендованих дозах.Побічні дії
Профіль безпеки препарату Сибри Бризхалер характеризується симптомами, пов'язаними з м-холииоблокирующим дією, що включають сухість у роті (2,2%), в той час як інші ефекти з боку ШКТ і ознаки затримки сечовипускання були нечастими.
Небажані лікарські реакції (НЛР), пов'язані з місцевою переносимістю препарату включали подразнення глотки, назофарингіт, риніт і синусит. У рекомендованих дозах препарат Сибри Бризхалер не впливає на артеріальний тиск (АТ) і ЧСС.
Безпека і переносимість препарату Сибри Бризхалер була досліджена при застосуванні у 1353 хворимтов з ХОЗЛ у рекомендованій дозі 50 мкг 1 раз у день. З них 842 пацієнта лікувалися протягом не менше 26 тижнів та 351 - не менше 52 тижнів.
Для оцінки частоти НЛР використані такі критерії: дуже часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, 1/1000); дуже рідко (<1/10000).
Інфекційні та паразитарні захворювання: часто - назофарингіт; нечасто - риніт, цистит.
Порушення з боку обміну речовин і харчування: рідко - гіперглікемія.
Порушення психіки: часто - безсоння.
На��ушения з боку нервової системи: часто - головний біль; нечасто - гіпестезія.
Порушення з боку серця: нечасто - фібриляція передсердя, відчуття серцебиття.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто - застійні явища в пазухах, продуктивний кашель, подразнення глотки, носова кровотеча.
Порушення з боку травної системи: часто - сухість у роті, гастроентерит; нечасто - диспепсія, зубний карієс.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: н��часто - шкірний висип.
Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: нечасто - біль у кінцівках, біль скелетної мускулатури грудної клітини.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто - інфекція сечовивідних шляхів; рідко - дизурія, затримка сечі.
Загальні розлади та порушення у місці введення: часто - втома, астенія.
У клінічному дослідженні тривалістю 12 місяців були виявлені такі додаткові небажані явища, які зустрічалися більш часто при застосовуванні препарату Сибри Бризхалер порівняно з плацебо: назофарингіт (9,0% проти 5,6%), блювання (1,3% проти 0,7%), м'язовий біль (1,1% проти 0,7%), біль в області шиї (1,3% проти 0.7%), цукровий діабет (0,8% проти 0%).
Особливі групи пацієнтів
У літніх пацієнтів віком старше 75 років частота розвитку інфекцій сечовивідних шляхів і головного болю при застосуванні препарату Сибри Бризхатер була вищою, ніж у групі плацебо (3.0% проти 1.5% і 2.3% проти 0% відповідно).
Якщо будь-які із зазначених в інструкції побічних ефектів посилюються, або Ви заме��або будь-які інші побічні ефекти, не зазначені в інструкції, повідомте про це лікаря.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Сибри Бризхалер не рекомендований для купірування гострих епізодів бронхоспазму.
Парадоксальний бронхоспазм
Як і у випадках іншої інгаляційної терапії, застосування препарату Сибри Бризхалер може призводити до парадоксального бронхоспазму, що може становити загрозу для життя. У разі виникнення парадоксального бронхоспазму, застосування препарату Сибри Бризхалер повинн�� бути негайно припинене і призначена альтернативна терапія.
М-холиноблокирующий ефект
Як і інші м-холіноблокуючі лікарські засоби препарат Сибри Бризхалер повинен з обережністю застосовуватися у пацієнтів із закритокутовою глаукомою або затримкою сечі.
Пацієнти повинні бути проінформовані про ознаки та симптоми гострого нападу закритокутової глаукоми і про необхідність припинити застосування препарату Сибри Бризхалер, а також негайно повідомляти своєму лікарю, у разі розвитку любого з цих ознак або симптомів.
Тяжка ниркова недостатність
Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (СКФ менше 30 мл/хв/1.73 м2), включаючи пацієнтів з термінальною стадією захворювання, що потребують гемодіалізу, повинні ретельно спостерігатися на предмет розвитку можливих небажаних лікарських реакцій.
Препарат Сибри Бризхалер призначений для підтримуючого лікування хворих на ХОЗЛ.
У зв'язку з тим обставиною, що в загальній популяції ХОЗЛ істотно переважають хворі у віці старше 40 років, при призначенні препарату пацієнтам до 40 років потрібно спирометрическое підтвердження діагнозу ХОЗЛ.
Вплив на здатність виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають особливої уваги та швидких реакцій (керування транспортними засобами, робота з рухомими механізмами і т. п.)
Сибри Бризхалер не робить негативного впливу па здатність керувати транспортними засобами та виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкийоты психомоторних реакцій.
Передозування
Немає даних щодо передозування препаратом Сибри Бризхалер.
У пацієнтів з ХОЗЛ регулярне інгаляційне введення препарату Сибри Бризхалер в загальній дозі 100 і 200 мкг 1 раз у день протягом 28 днів добре переносилися. Гостра інтоксикація при випадковому ковтанні капсули препарату Сибри Бризхалер малоймовірна внаслідок низької біодоступності гликопиррония броміду при пероральному застосуванні (близько 5%).
Максимальна концентрація в плазмі крові та загальна системная експозиція після внутрішньовенного введення 150 мкг гликопиррония броміду (еквівалентно 120 мкг гликопиррония) у здорових добровольців були приблизно в 50 і в 6 разів вище, відповідно, ніж максимальна концентрація у плазмі крові та загальна системна експозиція в рівноважному стані, що досягаються при застосуванні препарату Сибри Бризхалер інгаляційно в рекомендованих дозах (50 мкг 1 раз на день). Ознак передозування при цьому не виявлялося.Свідчення
— підтримуюча терапія порушень бронхіальної провідності у пацієнтів з хронич��ської обструктивною хворобою легенів.Протипоказання
— підвищена чутливість до гликопиррония бромиду або будь-яким іншим компонентам, що входять до складу препарату;
— вік до 18 років;
— одночасний прийом з інгаляційними лікарськими засобами, що містять інші м-холіноблокатори;
— непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція (препарат містить лактозу).
З обережністю
Закритокутова глаукома, захворювання��ія, що супроводжуються затримкою сечі, тяжка ниркова недостатність (СКФ нижче 30 мл/хв/1,73 м2), включаючи термінальну стадію ниркової недостатності, що вимагає проведення гемодіалізу (препарат Сибри Бризхалер повинен застосовуватися тільки у випадку, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик); нестабільна ішемічна хвороба серця (ІХС), інфаркт міокарда в анамнезі, порушення серцевого ритму, подовження інтервалу QTc (QTскорректированный > 0,44 с).
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
У доклінічних исследованиях було показано відсутність у препарату тератогенної ефекту після інгаляційного застосування. У зв'язку з відсутністю клінічних даних щодо застосування препарату Сибри Бризхалер у вагітних жінок, препарат може застосовуватися під час вагітності тільки, якщо передбачувана користь застосування для пацієнтки перевищує потенційний ризик для плода.
Невідомо чи проникає гликопиррония бромід в грудне молоко у людини. Застосування препарату Сибри Бризхалер при грудному вигодовуванні має розглядатися тільки, якщо корис�� для матері перевищує будь-який потенційний ризик для немовляти.
Ні дослідження репродуктивної токсичності, ні інші дослідження на тваринах не дають підстав вважати, що препарат може впливати на фертильність чоловіків або жінок.
Застосування при порушеннях функції печінки
Спеціальних клінічних досліджень у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося. Препарат Сибри Бризхалер виводиться переважно шляхом ниркової екскреції, тому значущого збільшення експозиції у пацієнтів з печінковою тижнів��статочностью не передбачається. У пацієнтів з порушенням функції печінки може застосовуватися рекомендована доза препарату Сибри Бризхалер.
Застосування при порушеннях функції нирок
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості може застосовуватися рекомендована доза препарату Сибри Бризхалер. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або з термінальною стадією захворювання нирок, що вимагає проведення гемодіалізу препарат Сибри Бризхалер повинен застосовуватися у рекомендованій дозі тільки у випадках��ае, якщо передбачувана користь перевищує потенційний ризик.
Застосування у дітей
Протипоказаний дітям до 18 років.
Застосування у літніх пацієнтів
Препарат Сибри Бризхалер може застосовуватися в рекомендованій дозі у пацієнтів віком 75 років і старше.Лікарська взаємодія
Одночасне застосування гликопиррония броміду та інгаляційного индакатерола, агоніста бета2-адренорецепторів, не впливає на фармакокінетику обох препаратів.
У клінічних дослідженнях у здорових добровольців, циметидин, інгібітор транспортерів органічних катіонів, які впливають на нирковий кліренс гликопиррония броміду, підвищував загальну експозицію (AUC) гликопиррония броміду на 22% і знижував нирковий кліренс на 23%. Ґрунтуючись на даних показниках, не передбачається клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні препарату Сибри Бризхалер з циметидииом або іншими інгібіторами транспортерів катіонів. Дослідження in vitro показали, що препарат Сибри Бризхалер ймовірно не впливає на метаболізм інших лікарських засобів.
Пригнічення або індукції метаболізму гликопиррония броміду не призводить до суттєвих змін системної експозиції препарату.
