Дозировка
Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая водой. Препарат может назначаться в любое время суток независимо от приема пищи. До начала терапии пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов. Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 мг или 10 мг препарата Рустор 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальным концентрацией холестерина и принимать в внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 недели. В связи с возможным развитием побочных эффектов при приёме дозы 40 мг, по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел “Побочное действие”), увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приёме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением врача. Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2-4-х недель терапии и/или при повышении дозы препарата Рустор необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы). Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекции дозы. Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин.) применение препарата Рустор противопоказано. Противопоказано применение розувастатина в дозе 40 мг пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-60 мл/мин.). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Рустор противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе. Этнические группы. При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать данный факт при назначении препарата Рустор данным группам пациентов. При назначении доз 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы. Генетический полиморфизм. У носителей SLCOIBI (ОАТР1В1) С.521СС и ABCG2 (BCRP) с. 421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCOIBI C.521TT и ABCG2 с. 421СС. Для пациентовносителей генотипов с.52ICC или С.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Рустор составляет 20 мг 1 раз в сутки. Пациенты, предрасположенные к миопатии. Противопоказано применение препарата Рустор в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии (см. раздел “Противопоказания”). При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг. Сопутствующая терапия. Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТ31В1 и BCRP). При одновременном применении препарата Рустор с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы ВИЧ протеаз, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения применения препарата Рустор. Если же применение вышеназванных препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Рустор и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».)
Передозировка
Лечение: симптоматическое, необходим контроль функции печени и активности КФК; специфического антидота не существует, гемодиализ неэффективен.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы со скругленными концами, с риской дозировки 10 мг. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
Состав
1 таблетка содержит:
действующее вещество: розувастатин кальция 10,63 мг (в пересчете на розувастатин 10 мг);
вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат 14,0 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 2,2 мг, кросповидон 3,5 мг, лактозы моногидрат 56,17 мг, целлюлоза микрокристаллическая 12,5 мг, магния стеарат 1,0 мг;
вспомогательные вещества для оболочки: Опадрай II [спирт поливиниловый 1,2 мг, макрогол 0,606 мг, тальк 0,444 мг, титана диоксид 0,702 мг, алюминиевый лак на основе красителя очаровательного красного 0,017 мг, алюминиевый лак на основе красителя азорубина 0,014 мг, алюминиевый лак на основе красителя солнечный закат желтый 0,017 мг.
Фармакологическое действие
Гиполипидемический препарат, селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, превращающей 3-гидрокси-3-метилглутарилКоА в мевалонат, предшественник холестерина.
Основной мишенью действия является печень, где осуществляется синтез холестерина и катаболизм ЛПНП. Ингибирует активность ГМГ-КоА-редуктазы (в крови циркулирует 90% препарата).
Увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Снижает концентрацию холестерина-ЛПНПП, холестерина-неЛПВП, холестерина ЛПОНП, общего холестерина, ТГ, ТГ-ЛПОНП, аполипопротеина В (АпоВ), соотношение холестерин-ЛПНП/холестерин-ЛПВП, общий холестрин/холестерин-ЛПВП, холестерин-неЛПВП/холестерин-ЛПВП, АпоВ/АпоА-I, повышает концентрацию холестерина-ЛПВП, АпоA-I. Гиполипидемическое действие прямо пропорционально величине назначенной дозы.
Терапевтический эффект появляется в течение 1 нед после начала терапии, через 2 нед достигает 90% от максимального, максимальный эффект обычно достигается к 4 нед и после этого остается постоянным.
Эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии (вне зависимости от расы, пола или возраста), в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении снижения концентрации ТГ) и никотиновой кислотой (в отношении снижения концентрации холестерина-ЛПВП).
Фармакокинетика
Биодоступность - 20%. Пища снижает скорость всасывания. Связь с белками плазмы (преимущественно с альбумином) - 90%. TCmax - 3-5 ч. Проникает через плацентарный барьер. Накапливается в печени. Объем распределения - 134 л.
Метаболизируется в печени 10% от введенной дозы. Как и в случае др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации. Показано, что розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450.
Основным изоэнзимом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основной метаболит - N-десметил, который обладает 1/6-1/2 активности розувастатина; лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Т1/2 - 19 ч (не изменяется при увеличении дозы препарата). Средний геометрический плазменный клиренс - 50 л/ч.
Выводится преимущественно в неизмененном виде (90%) с фекалиями (включая адсорбированный и неадсорбированный розувастатин); оставшаяся часть - с мочой. Не выводится посредством гемодиализа.
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Фармакокинетические параметры зависят от расовой принадлежности: AUC у японцев и китайцев в 2 раза выше таковой у жителей Европы и Северной Америки.
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменная концентрация розувастатина или N-дисметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК<30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме выше в 3 раза, а N-дисметила - в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пьюга не выявлено увеличения T1/2 розувастатина; у 2 больных с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пьюга отмечено удлинение T1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.
Показания: Первичная гиперхолестеринемия (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и др. немедикаментозные методы лечения (физические упражнения, снижение массы тела) недостаточны.
Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и др. холестеринснижающей терапии (ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия пациенту не подходит.
Побочные действия
Побочные эффекты, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения нежелательных реакций носит, в основном, дозозависимый характер.
Частота развития нежелательных реакций представлена следующим образом: очень часто (>1/10 случаев), часто (>1/100 и <1/10 случаев), нечасто (>1/1000 и <1/100 случаев), редко (>1/10000 и <1/1000 случаев) и очень редко (<1/10000 случаев, включая отдельные сообщения). Нежелательные реакции, частоту развития которых не представляется возможным оценить по доступным данным, имеют обозначение «частота неизвестна».
Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа.
Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительного тракта: часто - запор, тошнота, боли в животе; редко -панкреатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия; редко -миопатия (включая миозит), рабдомиолиз.
При применении розувастатина во всех дозах, особенно в дозах, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.
Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин (в большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным). В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия должна быть приостановлена.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
У пациентов, получавших розувастатин, может выявляться протеинурия; изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих розувастатин в дозе 10-20 мг, и у приблизительно 3% пациентов, получающих розувастатин в дозе 40 мг. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз (у незначительного числа пациентов; в большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно).
Лабораторные показатели: частота неизвестна - повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной железы.
Прочие: часто - астенический синдром.
В постмаркетинговом периоде сообщалось о следующих нежелательных реакциях при применении розувастатина:
Со стороны пищеварительного тракта: редко - повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко - желтуха, гепатит; частота неизвестна - диарея.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко - артралгия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
До начала терапии и на протяжении всего периода лечения следует соблюдать стандартную гиполипидемическую диету. Во время лечения каждые 2-4 нед следует осуществлять мониторинг липидного профиля и согласно нему при необходимости корректировать дозу препарата.
Дозы 40 мг противопоказана пациентам с факторами риска развития рабдомиолиза (почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин), гипотиреоз, собственный или семейный анамнез мышечных заболеваний, миотоксичность на фоне приема др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, злоупотребление алкоголем; состояния, сопровождающиеся увеличением концентрации препарата в системном кровотоке), одновременный прием фибратов, пациенты азиатской расы).
У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек.
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии др. возможных причин увеличения КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. При повышении исходного КФК в 5 раз выше верхней границы нормы через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную повышенную активность КФК более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы.
У пациентов с имеющимися факторами риска рабдомиолиза необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса лечения.
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует осуществлять мониторинг активности КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК повышена более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы, или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата или др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный мониторинг активности КФК при отсутствии симптомов рабдомиолиза не целесообразен.
Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших др. ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение розувастатина и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применения розувастатина и фибратов или никотиновой кислоты.
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 мес после начала терапии. Если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, дозу препарата следует уменьшить или прекратить прием.
В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.
При сочетании гиперхолестеринемии и гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.
Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (во время терапии может возникать головокружение).
Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции. Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности. В исследовании на крысах (применение в дозах от 2-50 мг/кг/сут) выявлены снижение массы плода, задержка оссификации костей у плода, снижение выживаемости потомства. В случае возникновения беременности в процессе терапии, прием препарата должен быть немедленно прекращен. Данные в отношении выделения розувастатина с молоком женщин отсутствуют, поэтому грудное вскармливание необходимо прекратить.
Показания
Первичная гиперхолестеринемия по Фредриксону (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIЬ) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.
Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.
Гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете.
Для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП.
Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышен
Противопоказания
Для препарата Рустор в суточной дозе 10 мг:
повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (так как препарат содержит лактозу);
возраст до 18 лет;
заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
миопатия;
одновременный приём циклоспорина;
у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции;
пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений;
С осторожностью
Для препарата Рустор в суточной дозе 10 мг: наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременное назначение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Данные или опыт применения розувастатина у пациентов с более чем 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Препарат Рустор противопоказан при беременности.
Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения розувастатина при беременности.
В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.
Период грудного вскармливания
Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного вскармливания его применение противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации, кормление грудью следует прекратить.
Лекарственное взаимодействие
Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Циклоспорин усиливает эффект розувастатина (замедляет его выведение, увеличивает AUC в 7 раз, Cmax - в 11 раз), антагонистов витамина К (в т.ч. варфарина, может приводить к увеличению протромбинового времени, рекомендуется его мониторинг).
Гемфиброзил усиливает эффект розувастатина (увеличивает его Cmax и AUC в 2 раза).
Антациды, содержащие Al3+ и Mg2+, приводят к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50% (антациды следует применять через 2 ч после приема розувастатина, клиническое значение подобного взаимодействия не изучено).
Эритромицин усиливает моторику ЖКТ, что приводит к снижению эффекта розувастатина (уменьшает его AUC на 20% и Сmax на 30%).
Усиливает эффект пероральных контрацептивов (увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34%, соответственно, что следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов). Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при использовании данного сочетания.
Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином или фенофибратом.
Гемфиброзил, др. фибраты и липидоснижающие дозы никотиновой кислоты (большие дозы или эквивалентные 1 г/сутки) увеличивают риск возникновения миопатии при одновременном использовании с др. ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что они сами могут вызывать миопатию при использовании в качестве монотерапии.
Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором ферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом для этих ферментов. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Совместное применение розувастатина и итраконазола (ингибитора CYP3A4) увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически незначимо). Таким образом, не ожидается взаимодействия, связанного с метаболизмом посредством системы цитохрома Р450.
Одновременное применение с ЛС, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в т.ч. циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов.
(4364)
Дозування
Всередину, не розжовувати і не подрібнювати таблетку, проковтувати цілком, запиваючи водою. Препарат може призначатися у будь-який час доби незалежно від прийому їжі. До початку терапії пацієнт повинен дотримуватися стандартної гипохолестеринемическую дієту і продовжувати дотримуватися під час лікування. Доза препарату повинна підбиратися індивідуально залежно від мети терапії та терапевтичної відповіді на лікування, беручи до уваги поточні рекомендації за цільовим вмісту ліпідів. Рекомендована початкова доза для пацієнтів, які розпочинають приймати препарат, або для пацієнтів, переведених з прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, повинна становити 5 мг або 10 мг препарату Рустор 1 раз на добу. При виборі початкової дози слід керуватися індивідуальним концентрацією холестерину і приймати до уваги можливий ризик серцево-судинних ускладнень, а також необхідно оцінювати потенційний ризик розвитку побічних ефектів. У разі необхідності, доза може бути збільшена до більшої через 4 тижні. У зв'язку з можливим розвитком побічних е��фектов при прийомі дози 40 мг, порівняно з більш низькими дозами препарату (див. розділ "Побічна дія"), збільшення дози до 40 мг, після додаткового прийому дози вище рекомендованої початкової дози протягом 4-х тижнів терапії, може проводитися тільки у пацієнтів з тяжким ступенем гіперхолестеринемії і з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо у пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемією), у яких не був досягнутий бажаний результат терапії при прийомі дози 20 мг, і які будуть перебувати під наглядом лікаря. Рекомендуется особливо ретельне спостереження за пацієнтами, які отримують препарат у дозі 40 мг. Не рекомендується призначення дози 40 мг пацієнтам, які раніше не зверталися до лікаря. Після 2-4-х тижнів терапії і/або при підвищенні дози препарату Рустор необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози). Пацієнти літнього віку. Не потребують корекції дози. Пацієнти з нирковою недостатністю. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв) застосування препарату Рустор протипоказано. Протипоказано застосування розувастатина в дозі 40 мг пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок (КК 30-60 мл/хв). Пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок рекомендується початкова доза препарату 5 мг. Пацієнти з печінковою недостатністю. Препарат Рустор протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. Етнічні групи. При вивченні фармакокінетичних параметрів розувастатина у пацієнтів, приналежності��ють до різних етнічних груп, відмічено збільшення системної концентрації розувастатина серед японців і китайців. Слід враховувати цей факт при призначенні препарату Рустор даними групам пацієнтів. При призначенні доз 10 мг і 20 мг рекомендована початкова доза для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг. Протипоказане призначення препарату в дозі 40 мг пацієнтам монголоїдної раси. Генетичний поліморфізм. У носіїв SLCOIBI (ОАТР1В1) С. 521СС і ABCG2 (BCRP) с. 421АА відзначалося збільшення експозиції (AUC) розувастатину у порівнянні з носітел��мі генотипів SLCOIBI C. 521TT і ABCG2 с. 421СС. Для пациентовносителей генотипів с. 52ICC або С. 421АА рекомендована максимальна доза препарату Рустор становить 20 мг 1 раз на добу. Пацієнти, схильні до міопатії. Протипоказано застосування препарату Рустор в дозі 40 мг пацієнтам з факторами, які можуть вказувати на схильність до розвитку міопатії (див. розділ "Протипоказання"). При призначенні доз 10 і 20 мг рекомендована початкова доза для даної групи пацієнтів складає 5 мг. Супутня терапія. Розувастатин зв'язується з різних��вими транспортними білками (зокрема, з ОАТ31В1 і BCRP). При одночасному застосуванні препарату Рустор з лікарськими препаратами (такими як циклоспорин, деякі інгібітори ВІЛ протеаз, включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопинавиром та/або типранавиром), підвищують концентрацію розувастатина у плазмі крові за рахунок взаємодії з транспортними білками, може підвищуватися ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз (див. розділи «особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»), У таких випадках слід оце��ить можливість призначення альтернативної терапії або тимчасового припинення застосування препарату Рустор. Якщо ж застосування вищезазначених препаратів необхідне, слід оцінити співвідношення користі і ризику супутньої терапії препаратом Рустор і розглянути можливість зниження його дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими препаратами».)Передозування
Лікування: симптоматичне, необхідний контроль функції печінки і активності КФК; специфічного антидоту не існує, гемодіаліз неефективний.
Лекарственн��я форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору, двоопуклі, довгастої форми з округленими кінцями, з рискою дозування 10 мг. На поперечному розрізі ядро білого або майже білого кольору.Склад
1 таблетка містить:
діюча речовина: розувастатин кальцію 10,63 мг (у перерахунку на розувастатин 10 мг);
допоміжні речовини: кальцію гідрофосфату дигідрат 14,0 мг, гипролоза (гідроксипропілцелюлоза) 2,2 мг, кросповідон 3,5 мг, лактози моногідрат 56,17 мг, целюлоза мікрокристалічна 12,5 мг, магнію стеарат 1,0 мг;
допоміжні речовини для оболонки: Опадрай II [спирт полівініловий 1,2 мг, макрогол 0,606 мг, тальк 0,444 мг, титану діоксид 0,702 мг, алюмінієвий лак на основі барвника чарівного червоного 0,017 мг, алюмінієвий лак на основі барвника азорубина 0,014 мг, алюмінієвий лак на основі барвника сонячний захід жовтий 0,017 мг.Фармакологічна дія
Гіполіпідемічний препарат, селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилКоА у мевалонат, попередник холестерину.
Основ��ой мішенню дії є печінка, де відбувається синтез холестерину та катаболізм ЛПНЩ. Інгібує активність ГМГ-КоА-редуктази (у крові циркулює 90% препарату).
Збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що призводить до інгібування синтезу ЛПДНЩ, зменшуючи загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.
Знижує концентрацію холестерину-ЛПНПП, холестерину-неЛПВП, холестерину ЛПДНЩ, загального холестерину, ТГ, ТГ-ЛПДНЩ, аполіпопротеїну В (АпоВ), співвідношення холестерин-ЛПНЩ/холестери��-ЛПВЩ, загальний холестрин/холестерин-ЛПВЩ, холестерин-неЛПВП/холестерин-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА-I, підвищує концентрацію холестерину-ЛПВЩ, АпоА-І Гіполіпідемічну дію прямо пропорційно величині призначеної дози.
Терапевтичний ефект з'являється протягом 1 тижня після початку терапії, через 2 тижні досягає 90% від максимального, максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні і після цього залишається постійним.
Ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії (незалежно від раси, статі або віку), у т. ч. у пацієнтів з цукровим діабетом і сімейною гіперхолестеринемією.
Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофибратом (щодо зниження концентрації ТГ) і нікотиновою кислотою (щодо зниження концентрації холестерину-ЛПВЩ).Фармакокінетика
Біодоступність - 20%. Їжа знижує швидкість всмоктування. Зв'язок з білками плазми (переважно з альбуміном) - 90%. TCmax - 3-5 ч. Проникає через плацентарний бар'єр. Накопичується в печінці. Об'єм розподілу - 134 л.
Метаболізується в печінці 10% від введеної дози. Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення препарату залучений специфічний мембранний переносник холестерину, який виконує важливу роль у його печінковій елімінації. Показано, що розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450.
Основним ізоензимом, що беруть участь у метаболізмі розувастатина, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 залучені до метаболізму в меншій мірі. Основний метаболіт - N-десметил, який володіє 1/6-1/2 активності розувастатина; лактоновые метаболіти фармакологічно неактивні. Т1/2 - 19 год (не змінюється при збільшенні дози препарату). Середній геометричний плазмовий кліренс - 50 л/ч.
Виводиться переважно в незміненому вигляді (90%) з фекаліями (включаючи адсорбований і неадсорбированный розувастатин); інша частина - із сечею. Не виводиться за допомогою гемодіалізу.
Вік і стать не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатина.
Фармакокінетичні параметри залежать від расової приналежності: AUC у японців і ки��айцев в 2 рази вище такої у жителів Європи і Північної Америки.
У пацієнтів з легким і помірно вираженою нирковою недостатністю плазмова концентрація розувастатина або N-дисметила істотно не змінюється. У пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (КК<30 мл/хв) концентрація розувастатина в плазмі вище в 3 рази, а N-дисметила - в 9 разів, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатина в плазмі у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, приблизно на 50% вище, ніж у здорових добровольців.
У пацієнтів з різними��і стадіями печінкової недостатності з балом 7 та нижче за шкалою Чайлд-Пьюга не виявлено збільшення T1/2 розувастатина; у 2 хворих з балами 8 та 9 за шкалою Чайлд-Пьюга відзначено подовження T1/2 в 2 рази. Досвід застосування препарату у пацієнтів з більш вираженими порушеннями функції печінки відсутня.
Показання: Первинна гіперхолестеринемія (тип ІІа, включаючи сімейну гетерозиготную гіперхолестеринемію) або змішана гіперхолестеринемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дієта та ін. немедикаментозні методи лікування (фізичні у��ражнения, зниження маси тіла) є недостатніми.
Сімейна гомозиготная гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та ін. холестеринснижающей терапії (ЛПНЩ-аферез) або у випадках, коли така терапія не підходить пацієнту.Побічні дії
Побічні ефекти, що спостерігаються при застосуванні розувастатина, зазвичай виражені незначно і проходять самостійно. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота виникнення небажаних реакцій носить, в основному, дозозалежний характер.
Частота розвиненийія небажаних реакцій представлена наступним чином: дуже часто (>1/10 випадків), часто (>1/100 і <1/10 випадків), нечасто (>1/1000 і <1/100 випадків), рідко (>1/10000 і <1/1000 випадків) та дуже рідко (<1/10000 випадків, включаючи окремі повідомлення). Небажані реакції, частоту розвитку яких не представляється можливим оцінити за наявними даними, мають позначення «частота невідома».
З боку імунної системи: рідко - реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк.
З боку ендокринної системи: часто - сахарный діабет 2 типу.
З боку центральної нервової системи: часто - головний біль, запаморочення.
З боку травного тракту: часто - запор, нудота, біль у животі; рідко -панкреатит.
З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - шкірний свербіж, висип, кропив'янка.
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто - міалгія; рідко -міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз.
При застосуванні розувастатина у всіх дозах, особливо у дозах, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливах на опорно-д��игательный апарат: міалгія, міопатія (включаючи міозит), в поодиноких випадках - рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без неї.
Дозозалежне підвищення активності креатинфосфокінази (КФК) спостерігається у незначної кількості пацієнтів, які приймали розувастатин (в більшості випадків воно було незначним, безсимптомним та тимчасовим). У випадку підвищення активності КФК (більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) терапія повинна бути припинена.
З боку нирок та сечовивідних шляхів:
У пациентов, які отримували розувастатин, може виявлятися протеїнурія; зміни кількості білка у сечі (від відсутності або слідових кількостей до ++ або більше) спостерігаються у менше 1% пацієнтів, які отримували розувастатин у дозі 10-20 мг, та приблизно у 3% пацієнтів, які отримували розувастатин у дозі 40 мг. Незначна зміна кількості білка в сечі зазначалося при прийомі в дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого або прогресування існуючого захворювання нирок.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: рідко - дозозалежне підвищення активності «печінкових» трансаміназ (у незначної кількості пацієнтів; у більшості випадків воно незначно, безсимптомно і тимчасово).
Лабораторні показники: частота невідома - підвищення концентрації глюкози, білірубіну, активності гамма-глутамілтранспептидази, лужної фосфатази, порушення функції щитовидної залози.
Інші: часто - астенічний синдром.
У постмаркетинговому періоді повідомлялося про таких небажаних реакція�� при застосуванні розувастатина:
З боку травного тракту: рідко - підвищення активності «печінкових» трансаміназ; дуже рідко - жовтяниця, гепатит; частота невідома - діарея.
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже рідко - артралгія; частота невідома - иммуноопосредованная некротизирующая міопатія.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
До початку терапії та протягом всього періоду лікування слід дотримуватися стандартної гиполипидемическую дієту. Під час лікування кожні 2-4 тижні слід здійснювати моніторинг ліпідного профілю та згідно з нього при необхідності коригувати дозу препарату.
Дози 40 мг протипоказана пацієнтам із факторами ризику розвитку рабдоміолізу (ниркова недостатність середнього ступеня тяжкості (КК менше 60 мл/хв), гіпотиреоз, власний або сімейний анамнез м'язових захворювань, миотоксичность на тлі прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів, зловживання алкоголем; стани, що супроводжуються збільшенням концентрації препарату в системному кровотоці), одновремемісячний прийом фібратів, пацієнтів азіатської раси).
У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, рекомендується контролювати показники функції нирок.
Визначення активності КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності інших можливих причин збільшення КФК, що може призвести до неправильної інтерпретації отриманих результатів. При підвищенні вихідного КФК у 5 разів вище верхньої межі норми через 5-7 днів слід провести повторне вимірювання. Не слід починати терапію, якщо повторний тест підтвер��дає вихідну підвищену активність КФК більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми.
У пацієнтів з наявними факторами ризику рабдоміолізу необхідно розглянути співвідношення ризику та можливої користі терапії і здійснювати клінічне спостереження протягом всього курсу лікування.
Слід поінформувати пацієнта про необхідність негайного повідомлення лікарю про випадки несподіваної появи м'язового болю, м'язової слабкості або спазмів, особливо в поєднанні з нездужанням та лихоманкою. У таких пацієнтів слід��ует здійснювати моніторинг активності КФК. Терапія повинна бути припинена, якщо активність КФК підвищена більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми, або якщо м'язові симптоми різко виражені та викликають щоденний дискомфорт (навіть, якщо активність КФК у 5 разів менше порівняно з верхньою межею норми). Якщо симптоми зникають і активність КФК повертається до норми, слід розглянути питання про повторне призначення препарату або до інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в менших дозах при ретельному спостереженні за пацієнтом. Рутинний мониторинг активності КФК при відсутності симптомів рабдоміолізу не доцільний.
Повідомлялося про збільшення числа випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, що приймали ін інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в поєднанні з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту, азольні протигрибкові препарати, інгібітори протеаз і макролідні антибіотики. Гемфіброзил збільшує ризик виникнення міопатії при одночасному призначенні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, не рекомендацій педндуется одночасне призначення розувастатина і гемфиброзила. Повинно бути ретельно зважено співвідношення ризику та можливої користі при сумісному застосування розувастатина і фібратів або нікотинової кислоти.
Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії та через 3 міс після початку терапії. Якщо активність «печінкових» трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує верхню межу норми, дозу препарату слід зменшити або припинити прийом.
У більшості випадків протеїнурія зменшується і кількість реться або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого або прогресування існуючого захворювання нирок.
При поєднанні гіперхолестеринемії та гіпотиреозу або нефротичного синдрому терапія основних захворювань повинна проводитися до початку лікування розувастатином.
Слід дотримуватися обережності при керуванні автомобілем або роботі, пов'язаної з підвищеною концентрацією уваги і психомоторної реакцією (під час терапії може виникати запаморочення).
Жінки репродуктивного віку должны застосовувати адекватні методи контрацепції. Оскільки холестерин та речовини, синтезовані з холестерину важливі для розвитку плоду, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА редуктази перевищує користь від застосування препарату під час вагітності. У дослідженні на щурах (застосування в дозах від 2-50 мг/кг/добу) виявлено зниження маси плоду, затримка осифікації кісток у плода, зниження виживання потомства. У разі виникнення вагітності в процесі терапії, прийом препарату повинен бути негайно припинений. Дані щодо ви��іл и розувастатина з молоком жінок відсутні, тому грудне вигодовування необхідно припинити.Свідчення
Первинна гіперхолестеринемія за Фредриксоном (тип ІІа, включаючи сімейну гетерозиготную гіперхолестеринемію) або змішана гіперхолестеринемія (тип ІІЬ) як доповнення до дієти, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зменшення маси тіла) виявляються недостатніми.
Сімейна гомозиготная гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та іншої липидснижающей терапії (наприклад, ЛПНЩ-аферез) або у випадках, коли така терапія недостатньо ефективна.
Гіпертригліцеридемія (тип IV за Фредриксоном) як доповнення до дієти.
Для сповільнення прогресування атеросклерозу в якості доповнення до дієти у пацієнтів, яким показана терапія для зниження концентрації загального ХС та ХС-ЛПНЩ.
Первинна профілактика основних серцево-судинних ускладнень (інсульту, інфаркту, артеріальної реваскуляризації) у дорослих пацієнтів без клінічних ознак ІХС, але з підвищеним ��позовом її розвитку (вік старше 50 років для чоловіків і старше 60 років для жінок підвищеноПротипоказання
Для препарату Рустор в добовій дозі 10 мг:
підвищена чутливість до розувастатину або будь-якого з компонентів препарату;
непереносимість лактози, дефіциту лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція (так як препарат містить лактозу);
вік до 18 років;
захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності «печінкових» трансаміназ і будь-яке підвищення активності транс��миназ в сироватці крові (більше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми);
тяжкі порушення функції нирок (КК менше 30 мл/хв);
міопатія;
одночасний прийом циклоспорину;
у жінок: вагітність, період грудного вигодовування, відсутність адекватних методів контрацепції;
пацієнтам, схильним до розвитку миотоксических ускладнень;
З обережністю
Для препарату Рустор в добовій дозі 10 мг: наявність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу - ниркова недостатність, гіпотиреоз, ��яєчний або сімейний анамнез спадкових м'язових захворювань і попередній анамнез м'язової токсичності при використанні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів; надмірне вживання алкоголю; вік старше 65 років; стани, при яких відмічено підвищення плазмової концентрації розувастатина; расова належність (монголоїдна раса); одночасне призначення з фібратами; захворювання печінки в анамнезі; сепсис; артеріальна гіпотензія; великі хірургічні втручання, травми, тяжкі метаболічні, ендо��ринные або водно-електролітні порушення або мимовільні судомні напади.
Пацієнти з печінковою недостатністю. Дані або досвід застосування розувастатина у пацієнтів з більш ніж 9-ма балами за шкалою Чайлд-П'ю відсутній (див. розділ «Фармакодинаміка» і «Особливі вказівки»).
Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування
Вагітність
Препарат Рустор протипоказаний при вагітності.
Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати адекватні метод�� контрацепції.
Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину важливі для розвитку плоду, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування розувастатина при вагітності.
У разі діагностування вагітності в процесі терапії прийом препарату повинен бути припинений негайно.
Період грудного вигодовування
Дані щодо виділення розувастатина з грудним молоком відсутні, тому у період годування груддю його застосування противопоказано. При необхідності застосування препарату в період лактації, годування груддю слід припинити.Лікарська взаємодія
Не впливає на плазмову концентрацію циклоспорину. Циклоспорин підсилює ефект розувастатина (уповільнює його виведення, збільшує AUC у 7 разів, Cmax - у 11 разів), антагоністів вітаміну К (в т. ч. варфарину, може призводити до збільшення протромбінового часу, його рекомендується моніторинг).
Гемфіброзил підсилює ефект розувастатина (збільшує його Cmax і AUC у 2 рази).
Антациди, що містять Al3+ і Mg2+, призводять до зниження плазмової концентрації розувастатина приблизно на 50% (антациди слід застосовувати через 2 год після прийому розувастатина, клінічне значення такої взаємодії не вивчений).
Еритроміцин посилює моторику ШКТ, що призводить до зниження ефекту розувастатина (зменшує його AUC на 20% і Смах на 30%).
Посилює ефект пероральних контрацептивів (збільшує AUC етинілестрадіолу та норгестрела на 26% та 34%, відповідно, що слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів). Фармакокінетичні такнние з одночасного застосування розувастатина і гормонозаместительной терапії відсутні, отже, не можна виключити аналогічного ефекту і при використанні даного поєднання.
Не очікується клінічно значущої взаємодії розувастатина з дигоксином або фенофибратом.
Гемфіброзил, інші фібрати та липидоснижающие дози нікотинової кислоти (великі дози або еквівалентні 1 г/добу) збільшують ризик виникнення міопатії при одночасному використанні з ін. інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо, у зв'язку з ті��, що вони самі можуть викликати міопатію при використанні в якості монотерапії.
Результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є непрофільним субстратом для цих ферментів. Не було відмічено клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4). Спільне застосування розувастатина та ітраконазолу (інгібітора CYP3A4) збільшує AUC розуваст��тіна на 28% (клінічно незначуще). Таким чином, не очікується взаємодії, пов'язаної з метаболізмом допомогою системи цитохрому Р450.
Одночасне застосування з ЛЗ, що знижують концентрацію ендогенних стероїдних гормонів (у т. ч. циметидином, кетоконазолом, спіронолактоном), збільшує ризик зниження ендогенних стероїдних гормонів.
