Дозировка
Препарат принимают внутрь, в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая водой. До начала терапии препаратом Розувастатин-СЗ пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов. Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 5 мг или 10 мг 1 раз/сут. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальным содержанием холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости доза может быть увеличена до большей через 4 недели. В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг, по сравнению с более низкими дозами препарата, увеличение дозы до 40 мг после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4 недель терапии, можно проводить только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста. Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы препарата Розувастатин-СЗ необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы). Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции дозы. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) применение препарата Розувастатин-СЗ противопоказано. Противопоказано применение препарата в дозе 40 мг пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-60 мл/мин). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. Розувастатин-СЗ противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе. При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать данный факт при назначении препарата Розувастатин-СЗ данным группам пациентов. При назначении доз 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы. У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с. 421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с носителями генотипов SLCOIBI с.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Розувастатин-СЗ составляет 20 мг 1 раз/сут. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг. Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Розувастатин-СЗ с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Розувастатин-СЗ. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Розувастатин-СЗ и рассмотреть возможность снижения его дозы.
Передозировка
При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются. Лечение: специфического лечения при передозировке розувастатином не существует. Рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и активности КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого вета.
Состав
1 таб.
розувастатин (в форме кальциевой соли) 10 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 44.3 мг, кальция гидрофосфата дигидрат - 10 мг, повидон (поливинилпирролидон низкомолекулярный) - 6 мг, кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 4 мг, натрия стеарилфумарат - 1.2 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 0.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 44 мг.
Состав оболочки: Опадрай II (спирт поливиниловый, частично гидролизованный - 1.76 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 3350 - 0.494 мг, тальк - 0.8 мг, титана диоксид (E171) - 0.7668 мг, лецитин соевый (E322) - 0.14 мг, алюминиевый лак на основе красителя индигокармин - 0.0024 мг, алюминиевый лак на основе красителя азорубин - 0.0204 мг, алюминиевый лак на основе красителя пунцовый [Понсо 4R] - 0.0164 мг).
Фармакологическое действие
Гиполипидемический препарат.
Механизм действия
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (Хс) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакодинамика
Розувастатин-СЗ снижает повышенные концентрации холестерина-ЛПНП (Хс-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-1), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1.
Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии препаратом Розувастатин-СЗ, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4 неделе терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Розувастатин-СЗ эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80% пациентов с гиперхолестеринемией типа IIа и IIb по Фредриксону (средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП около 4.8 ммоль/л) на фоне применения препарата в дозе 10 мг концентрация Хс-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих Розувастатин-СЗ в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии), отмечается снижение концентрации Хс-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация Хс-ЛПНП менее 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих Розувастатин-СЗ в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших Розувастатин-СЗ в дозе от 5 мг до 40 мг 1 раз/сут в течение 6 недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания триглицеридов и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении содержания Хс-ЛПВП.
По результатам клинических исследований пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) следует назначать препарат Розувастатин-СЗ в дозе 40 мг. Результаты клинического исследования (Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина) показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Vd розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Метаболизм
Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма Хс-ЛПНП.
Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десме-тилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т1/2 составляет примерно 19 ч. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Сmах розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами; у индусов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1.3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европеоидов и представителей негроидной расы.
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность
Не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью различной степени тяжести (7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью). У двух пациентов с 8 и 9 баллами по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с более чем 9 баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1.6 и 2.4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС.
Побочные действия
Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме препарата Розувастатин-СЗ, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер.
Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).
Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа.
Со стороны центральной нервной системы: часто - головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, боли в животе; редко - панкреатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз.
Прочие: часто - астенический синдром.
Со стороны мочевыделительной системы
У пациентов, получавших Розувастатин-СЗ, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих препарат в дозе 10-20 мг, и у приблизительно 3% пациентов, получающих препарат в дозе 40 мг. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.
Со стороны костно-мышечной системы
При применении препарата Розувастатин-СЗ во всех дозах и, в особенности при приеме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее. Дозозависимое повышение активности КФК наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапия должна быть приостановлена.
Со стороны печени
При применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
Лабораторные показатели
При применении препарата Розувастатин-СЗ так же наблюдались следующие изменения лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности ГГТ, ЩФ, нарушения функции щитовидной железы.
Постмаркетинговое применение
Сообщалось о следующих побочных эффектах в постмаркетинговом применении препарата Розувастатин-СЗ.
Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: очень редко - желтуха, гепатит; редко - повышение активности печеночных трансаминаз; частота неизвестна - диарея.
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны ЦНС: очень редко - полиневропатия, потеря памяти.
Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель, одышка.
Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гематурия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна- синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: частота неизвестна - гинекомастия.
Прочие: частота неизвестна - периферические отеки.
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов данной группы.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Почечные эффекты
У пациентов, получавших препарат Розувастатин-СЗ в высоких дозах (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
При применении препарата Розувастатин-СЗ во всех дозах и, в особенности при приеме препарата в дозах, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.
Определение КФК
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем ВГН), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с ВГН).
До начала терапии
При назначении препарата Розувастатин-СЗ, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза, необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.
Во время терапии
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розувастатин-СЗ или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведения дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.
Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме препарата Розувастатин-СЗ и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, противогрибковые средства из группы азолов, ингибиторы протеаз и антибиотики из группы макролидов. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение препарата Розувастатин-СЗ и гемфиброзила. Следует тщательно взвесить соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Розувастатин-СЗ и фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Противопоказан прием препарата Розувастатин-СЗ в дозе 40 мг совместно с фибратами.
Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Розувастатин-СЗ необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Печень
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 мес после начала терапии. Прием препарата Розувастатин-СЗ следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапию основных заболеваний следует проводить до начала лечения препаратом Розувастатин-СЗ.
Этнические группы
В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов европеоидной расы.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ.
Лактоза
Препарат не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Интерстициальное заболевание легких
При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.
Сахарный диабет 2 типа
У пациентов с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6.9 ммоль/л терапия препаратом Розувастатин-СЗ ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Розувастатин-СЗ на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение).
Показания
— первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
— семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
— гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;
— для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП;
— первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60
Противопоказания
— заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);
— почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
— повышение концентрации КФК в крови более чем в 5 раз по сравнению с ВГН;
— миопатия;
— предрасположенность к развитию миотоксических осложнений;
— одновременный прием циклоспорина;
— совместное применение с ингибиторами ВИЧ-протеаз;
— беременность;
— период грудного вскармливания;
— женщины, не использующие адекватные методы контрацепции;
— детский и подростковый возраст до 18 лет;
— непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
— повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата.
С осторожностью
наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременное назначение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки; одновременное применение с колхицином и с эзетимибом.
Применение при беременности и кормлении грудью
Розувастатин-СЗ противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных. В случае возникновения беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.
Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить (см. раздел "Противопоказания").
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение препарата при заболеваниях печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН).
С осторожностью следует назначать препарат с заболеваниями печени в анамнезе.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).
Применение препарата в дозе 40 мг противопоказано при почечной недостаточности средней и тяжелой степени (КК менее 60 мл/мин). При почечной недостаточности легкой степени (КК более 60 мл/мин) препарат в дозе 40 мг следует назначать с осторожностью.
Применение у детей
Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции дозы.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 65 лет.
Лекарственное взаимодействие
Влияние применения других препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков
Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением
концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 1).
Циклоспорин
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин-СЗ противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. таблицу 1). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC(0-24) и Сmax розувастатина, соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. таблицу 1).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства
Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Cmax розувастатина в плазме крови и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии. При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами.
Эзетимиб
Одновременное применение препарата Розувастатин-СЗ в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 1). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между препаратом Розувастатин-СЗ и эзетимибом.
Антациды
Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния и алюминия гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmах розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.
Изоферменты цитохрома Р450
Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих ферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с
флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и
CYP3A4).
Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 1)
Дозу препарата Розувастатин-СЗ следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Розувастатин-СЗ должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Розувастатин-СЗ так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Розувастатин-СЗ при одновременном применении с гемфиброзилом составялет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).
Влияние применения розувастатина на другие препараты
Антагонисты витамина К
Начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению MHO. Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контролировать МНО.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению препарата Розувастатин-СЗ и ГЗТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.
Другие лекарственные средства
Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.
(6624)
Дозування
Препарат приймають всередину, в будь-який час доби незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи та не подрібнюючи, запиваючи водою. До початку терапії препаратом Розувастатин-СЗ пацієнт повинен дотримуватися стандартної гипохолестеринемическую дієту і продовжувати дотримуватися під час лікування. Дозу препарату слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та терапевтичної відповіді на лікування, беручи до уваги поточні рекомендації за цільовим вмісту ліпідів. Рекоменд��емая початкова доза для пацієнтів, які починають приймати препарат, або для пацієнтів, переведених з прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, становить 5 мг або 10 мг 1 раз/добу. При виборі початкової дози слід керуватися індивідуальним змістом холестерину і приймати до уваги можливий ризик серцево-судинних ускладнень, а також необхідно оцінювати потенційний ризик розвитку побічних ефектів. У разі необхідності доза може бути збільшена до більшої через 4 тижні. У зв'язку з можливим розвитком побічних ефек��ів при прийомі дози 40 мг, порівняно з більш низькими дозами препарату, збільшення дози до 40 мг після додаткового прийому дози вище рекомендованої початкової дози протягом 4 тижнів терапії, можна проводити тільки у пацієнтів з тяжким ступенем гіперхолестеринемії і з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо у пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемією), у яких не був досягнутий бажаний результат терапії при прийомі дози 20 мг, і які будуть перебувати під наглядом спеціаліста. Рекомендується особливо ретельний наблюдение за пацієнтами, які отримують препарат у дозі 40 мг. Не рекомендується призначення дози 40 мг пацієнтам, які раніше не зверталися до лікаря. Після 2-4 тижнів терапії і/або при підвищенні дози препарату Розувастатин-СЗ необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози). Пацієнтам літнього віку не потребують корекції дози. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня корекція дози не потрібна. У пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК менше 30 мл/хв) прим��поширення препарату Розувастатин-СЗ протипоказано. Протипоказано застосування препарату у дозі 40 мг пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок (КК 30-60 мл/хв). Пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок рекомендується початкова доза препарату 5 мг. Розувастатин-СЗ протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. При вивченні фармакокінетичних параметрів розувастатина у пацієнтів, які належать до різних етнічних груп, відмічено збільшення системної концентрації розувастатина серед японців і китайців. Слід враховувати цей факт при призначенні препарату Розувастатин-СЗ даними групам пацієнтів. При призначенні доз 10 мг і 20 мг рекомендована початкова доза для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг. Протипоказане призначення препарату в дозі 40 мг пацієнтам монголоїдної раси. У носіїв генотипів SLC01B1 (ОАТР1В1) с. 521CC і ABCG2 (BCRP) с. 421АА відзначалося збільшення експозиції (AUC) розувастатина порівняно з носіями генотипів SLCOIBI с. 521ТТ і ABCG2 с. 421СС. Для пацієнтів-носіїв генотипів с. 521СС або с. 421АА рекомендована максимальна доза препара��а Розувастатин-СЗ становить 20 мг 1 раз/добу. Протипоказане призначення препарату в дозі 40 мг пацієнтам з факторами, які можуть вказувати на схильність до розвитку міопатії. Рекомендована початкова доза для даної групи пацієнтів складає 5 мг. Розувастатин зв'язується з різними транспортними білками (зокрема, з ОАТР1В1 і BCRP). При сумісному застосуванні препарату Розувастатин-СЗ з лікарськими препаратами (такими як циклоспорин, деякі інгібітори протеази ВІЛ, включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, ло��инавиром та/або типранавиром), підвищують концентрацію розувастатина в плазмі за рахунок взаємодії з транспортними білками, може підвищуватися ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз). У таких випадках слід оцінити можливість призначення альтернативної терапії або тимчасового припинення прийому препарату Розувастатин-СЗ. Якщо ж застосування зазначених вище препаратів необхідно, слід оцінити співвідношення користі і ризику супутньої терапії препаратом Розувастатин-СЗ і розглянути можливість зниження його дози.Передозування
При одночасному прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри розувастатина не змінюються. Лікування: специфічного лікування при передозуванні розувастатином не існує. Рекомендується проводити симптоматичне лікування та заходи, спрямовані на підтримання функцій життєво важливих органів і систем. Необхідний контроль функції печінки і активності КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору, круглі, двоопуклі; на поперечном розрізі ядро таблетки білого або майже білого вета.Склад
1 таб.
розувастатин (у формі кальцієвої солі) 10 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат (цукор молочний) - 44.3 мг, кальцію гідрофосфату дигідрат - 10 мг, повідон (полівінілпіролідон низькомолекулярний) - 6 мг, натрію кроскармелоза (примеллоза) - 4 мг, натрію стеарилфумарат - 1.2 мг, кремнію діоксид колоїдний (аеросил) - 0.5 мг, целюлоза мікрокристалічна - 44 мг.
Склад оболонки: Опадрай II (спирт полівініловий, частково гідролізований - 1.76 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 3350 - 0.494 мг, тальк - 0.8 мг, титану діоксид (E171) - 0.7668 мг, лецитин соєвий (E322) - 0.14 мг, алюмінієвий лак на основі барвника індигокармін - 0.0024 мг, алюмінієвий лак на основі барвника азорубін - 0.0204 мг, алюмінієвий лак на основі барвник пунцовий [Понсо 4R] - 0.0164 мг).Фармакологічна дія
Гіполіпідемічний препарат.
Механізм дії
Розувастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А у мевалонову кислоту, попередниками��ік холестерину. Основною мішенню дії розувастатина є печінка, де відбувається синтез холестерину (Хс) та катаболізм ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ).
Розувастатин збільшує число рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до інгібування синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.
Фармакодинаміка
Розувастатин-СЗ знижує підвищені концентрації холестерину-ЛПНЩ (Хс-ЛПНЩ), пробщего холестерину, тригліцеридів (ТГ), підвищує концентрацію холестерин-ліпопротеїнів високої щільності (Хс-ЛПВЩ), а також знижує концентрацію аполіпопротеїну В (АпоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та збільшує концентрацію аполіпопротеїну А-І (АпоА-1), зменшує співвідношення Хс-ЛПНЩ/Хс-ЛПВЩ, загальний Хс/Хс-ЛПВЩ і Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-1.
Терапевтичний ефект розвивається протягом одного тижня після початку терапії препаратом Розувастатин-СЗ, через 2 тижні лікування досягає 90% від максимально можливого ефекту. Максим��національний терапевтичний ефект зазвичай досягається через 4 тижні терапії і підтримується при регулярному прийомі препарату.
Розувастатин-СЗ ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від расової приналежності, статі або віку, у т. ч. у пацієнтів з цукровим діабетом і сімейною гіперхолестеринемією.
У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією типу ІІа та IIb за Фредриксоном (середня вихідна концентрація Хс-ЛПНЩ близько 4.8 ммоль/л) на фоні застосування препарату в дозі 10 мг концентрац��я Хс-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л.
У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які отримували Розувастатин-СЗ у дозі 20-80 мг, відзначається позитивна динаміка показників ліпідного профілю. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії), відзначається зниження концентрації Хс-ЛПНЩ на 53%. У 33% пацієнтів досягається концентрація Хс-ЛПНЩ менше 3 ммоль/л У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають Розувастатин-СЗ в дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації Хс-ЛПНЩ становить 22%.
У пацієнтів з гіпертригліцеридемією з початковою концентрацією ТГ від 273 до 817 мг/дл, які отримували Розувастатин-СЗ в дозі від 5 мг до 40 мг 1 раз/добу протягом 6 тижнів, значно знижувалася концентрація ТГ в плазмі крові.
Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофибратом щодо вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою в ліпідснизуючих дозах щодо вмісту Хс-ЛПВЩ.
За результатами клінічних досліджень пацієнтам з вираженою гіперхолестеринемією і високим ризиком серцево-судинних захворювань шлункеваний (ССЗ) слід призначати препарат Розувастатин-СЗ в дозі 40 мг. Результати клінічного дослідження (Обґрунтування застосування статинів для первинної профілактики: интервенционное дослідження за оцінкою розувастатина) показали, що розувастатин суттєво знижував ризик розвитку серцево-судинних ускладнень.Фармакокінетика
Всмоктування і розподіл
Cmax розувастатина в плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%.
Vd розувастатина складстановить приблизно 134 л. Приблизно 90% розувастатина зв'язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном.
Системна експозиція розувастатина збільшується пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри не змінюються при щоденному прийомі.
Метаболізм
Розувастатин метаболізується переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину і метаболізму Хс-ЛПНЩ.
Піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатина, є ізофермент CYP2C9. Ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені до метаболізму в меншій мірі.
Основними виявленими метаболітами розувастатина є N-десме-тилрозувастатин і лактоновые метаболіти. N-десметилрозувастатин приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактоновые метаболіти фармакологічно неактивні. Більше 90% фармакологічної активності по інгібуванню циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувас��атином, решта - його метаболітами.
Виведення
Близько 90% дози розувастатина виводиться в незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбированный розувастатин). Частина, що залишилася, виводиться нирками. Плазмовий Т1/2 становить приблизно 19 ч. Т1/2 не змінюється при збільшенні дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21.7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатина залучений мембра��ний переносник холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатина.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Вік і стать не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатина.
Фармакокінетичні дослідження показали приблизно дворазове збільшення медіани AUC і Смах розувастатина у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) порівняно з європеоїдами; у індусів показано збільшення медіани AUC і Смах в 1.3 рази. Фармакокинетический аналіз не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед європейців та представників негроїдної раси.
Ниркова недостатність
У пацієнтів з легким і помірно вираженою нирковою недостатністю величина плазмової концентрації розувастатина або N-десметилрозувастатина істотно не змінюється. У пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв) концентрація розувастатина в плазмі крові в 3 рази вища, а концентрація N-десметилрозувастатина в 9 разів вище, ніж у здорових добровол��ців. Концентрація розувастатина в плазмі крові у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% вище, ніж у здорових добровольців.
Печінкова недостатність
Не виявлено збільшення Т1/2 розувастатина у пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня тяжкості (7 балів та нижче за шкалою Чайлд-П'ю). У двох пацієнтів з 8 і 9 балами за шкалою Чайлд-П'ю відзначено збільшення Т1/2, принаймні, в 2 рази. Досвід застосування розувастатина у пацієнтів з більш ніж 9 балами за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.
Генетичной поліморфізм
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у т. ч. розувастатин, зв'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (поліпептид транспорту органічних аніонів, що бере участь в захопленні статинів гепатоцитами) і BCRP (эффлюксный транспортер). У носіїв генотипів SLC01B1 (ОАТР1В1) с. 521СС і ABCG2 (BCRP) с. 421АА відзначалося збільшення експозиції (AUC) розувастатину в 1.6 і 2.4 рази, відповідно, порівняно з носіями генотипів SLC01B1 с. 521ТТ і ABCG2 с. 421СС.Побічні дії
Побічні ефекти, що спостерігаються при прийомі препарату Розувастатин-СЗ, зазвичай виражені незначительно і проходять самостійно. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота виникнення побічних ефектів носить, в основному, дозозалежний характер.
Частота виникнення небажаних ефектів представлена наступним чином: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не може бути підрахована за наявними даними).
З боку імунної системи: рідко - реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк.
З��ороны ендокринної системи: часто - цукровий діабет 2 типу.
З боку центральної нервової системи: часто - головний біль, запаморочення.
З боку травної системи: часто - запор, нудота, біль у животі; рідко - панкреатит.
З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто - шкірний свербіж, висип, кропив'янка.
З боку кістково-м'язової системи: часто - міалгія; рідко - міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз.
Інші: часто - астенічний синдром.
З боку сечовидільної системи
У пацієнтів, пол��чавших Розувастатин-СЗ, може виявлятися протеїнурія. Зміни кількості білка у сечі (від відсутності або слідових кількостей до ++ або більше) спостерігаються у менше 1% пацієнтів, які отримують препарат у дозі 10-20 мг, та приблизно у 3% пацієнтів, які отримують препарат у дозі 40 мг. Незначна зміна кількості білка в сечі зазначалося при прийомі дози 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого або прогресування існуючого захворювання нирок.
Зі сторін�� кістково-м'язової системи
При застосуванні препарату Розувастатин-СЗ у всіх дозах, особливо при прийомі доз препарату, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливах на опорно-руховий апарат: міалгія, міопатія (включаючи міозит), в поодиноких випадках - рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без неї. Дозозалежне підвищення активності КФК спостерігається у незначної кількості пацієнтів, які приймали розувастатин. У більшості випадків воно було незначним, безсимптомним та тимчасовим. У разі підвищення активності КФК (більш ніж у 5 разів порівняно з ВМН) терапія повинна бути припинена.
З боку печінки
При застосуванні розувастатина спостерігається дозозалежне підвищення активності печінкових трансаміназ у незначної кількості пацієнтів. В більшості випадків воно незначно, безсимптомно і тимчасово.
Лабораторні показники
При застосуванні препарату Розувастатин-СЗ так само спостерігалися наступні зміни лабораторних показників: підвищення концентрації глюкози, білірубіну, активності ГГТ, ЛФ, порушення ф��нкции щитовидної залози.
Постмаркетинговое застосування
Повідомлялося про наступні побічні ефекти у постмаркетинговому застосуванні препарату Розувастатин-СЗ.
З боку системи кровотворення: частота невідома - тромбоцитопенія.
З боку травної системи: дуже рідко - жовтяниця, гепатит; рідко - підвищення активності печінкових трансаміназ; частота невідома - діарея.
З боку кістково-м'язової системи: дуже рідко - артралгія; частота невідома - иммуноопосредованная некротизирующая миопати��.
З боку ЦНС: дуже рідко - поліневропатія, втрата пам'яті.
З боку дихальної системи: частота невідома - кашель, задишка.
З боку сечовидільної системи: дуже рідко - гематурія.
З боку шкіри та підшкірних тканин: частота невідома - синдром Стівенса-Джонсона.
З боку репродуктивної системи та молочної залози: частота невідома - гінекомастія.
Інші: частота невідома - периферичні набряки.
При застосуванні деяких статинів повідомлялося про наступні побічні ефекти: ��епрессия, порушення сну, включаючи безсоння і кошмарні сновидіння, сексуальна дисфункція. Повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при тривалому застосуванні препаратів даної групи.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Ниркові ефекти
У пацієнтів, які отримували препарат Розувастатин-СЗ у високих дозах (в основному 40 мг), спостерігалася канальцева протеїнурія, яка в більшості випадків була транзиторної. Така протеїнурія не свідчила про гострому захворюванні чому�� або прогресуванні захворювання нирок. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, рекомендується контролювати показники функції нирок під час лікування.
З боку опорно-рухового апарату
При застосуванні препарату Розувастатин-СЗ у всіх дозах, особливо при прийомі препарату в дозах, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливах на опорно-руховий апарат: міалгія, міопатія, в поодиноких випадках-рабдоміоліз.
Визначення КФК
Визначення активності КФК не слід проводити після інтенсивных фізичних навантажень або за наявності інших можливих причин збільшення активності КФК, що може призвести до неправильної інтерпретації отриманих результатів. У разі якщо вихідна активність КФК значно підвищений (у 5 разів вище, ніж ВМН), через 5-7 днів слід провести повторне вимірювання. Не слід починати терапію, якщо повторний тест підтверджує вихідну активність КФК (вище більш ніж у 5 разів порівняно з ВМН).
До початку терапії
При призначенні препарату Розувастатин-СЗ, також як і при призначенні інших ингиби��орів ГМГ-КоА-редуктази, слід виявляти обережність пацієнтам з наявними факторами ризику міопатії/рабдоміолізу, необхідно розглянути співвідношення ризику та можливої користі терапії і проводити клінічне спостереження.
Під час терапії
Слід поінформувати пацієнта про необхідність негайно повідомляти лікаря про випадки несподіваної появи м'язового болю, м'язової слабкості або спазмів, особливо в поєднанні з нездужанням та лихоманкою. У таких пацієнтів слід визначати активність КФК. Терапія повинна бути прекращена, якщо активність КФК значно підвищений (більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН) або якщо симптоми з боку м'язів різко виражені та викликають щоденний дискомфорт (навіть якщо активність КФК у 5 разів менше порівняно з ВМН). Якщо симптоми зникають, і активність КФК повертається до норми, слід розглянути питання про повторне призначення препарату Розувастатин-ВЗ або інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в менших дозах при ретельному спостереженні за пацієнтом. Рутинний контроль активності КФК при відсутності симптомів недоцільний.
Відзначені поодинокі випадки иммуноопосредованной некротизирующей міопатії з клінічними проявами у вигляді стійкої слабкість проксимальних м'язів і підвищення активності КФК в сироватці крові під час лікування або при припиненні прийому статинів, в т. ч. розувастатина. Може знадобитися проведення додаткових досліджень м'язової і нервової системи, серологічних досліджень, а також терапія імунодепресивними засобами.
Не відмічено ознак збільшення впливу на скелетну мускулатуру при прийомі препарату ��озувастатин-СЗ і супутньої терапії. Однак повідомлялося про збільшення числа випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в поєднанні з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту, протигрибкові засоби з групи азолів, інгібітори протеаз і антибіотики з групи макролідів. Гемфіброзил збільшує ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, не рекомендується одночасне ��рименение препарату Розувастатин-СЗ і гемфиброзила. Слід ретельно зважити співвідношення ризику та можливої користі при сумісному застосуванні препарату Розувастатин-СЗ і фібратів або нікотинової кислоти в ліпідснизуючих дозах. Протипоказаний прийом препарату Розувастатин-СЗ в дозі 40 мг сумісно з фібратами.
Через 2-4 тижні після початку лікування та/або при підвищенні дози препарату Розувастатин-СЗ необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози).
Печінка
Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії та через 3 міс після початку терапії. Прийом препарату Розувастатин-СЗ слід припинити або зменшити дозу препарату, якщо активність трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує ВМН.
У пацієнтів з гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому терапію основних захворювань слід проводити до початку лікування препаратом Розувастатин-СЗ.
Етнічні групи
У ході фармакокінетичних досліджень серед китайських і японських пацієнтів відзначено збільшення системної концентрації розувастатина порівняно з показниками, отриманими серед пацієнтів європеоїдної раси.
Інгібітори протеази ВІЛ
Не рекомендується сумісне застосування препарату з інгібіторами протеази ВІЛ.
Лактоза
Препарат не слід застосовувати у пацієнтів з лактазною недостатністю, непереносимістю галактози і глюкозо-галактозною мальабсорбцією.
Інтерстиціальне захворювання легень
При застосуванні деяких статинів, особливо протягом тривалий��ого часу, повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень. Проявами захворювання можуть бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального самопочуття (слабкість, зниження ваги та лихоманка). При підозрі на інтерстиціальне захворювання легень слід припинити терапію статинами.
Цукровий діабет 2 типу
У пацієнтів з концентрацією глюкози від 5.6 до 6.9 ммоль/л терапія препаратом Розувастатин-СЗ асоціювалося з підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету 2 типу.
Вплив на спосіб��ость до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Не проводилося досліджень з вивчення впливу препарату Розувастатин-СЗ на здатність керувати транспортним засобом і використовувати механізми. Слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі, що вимагає підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій (під час терапії може виникати запаморочення).Свідчення
— первинна гіперхолестеринемія за класифікацією Фредріксона (тип ІІа, включаючи сімейну гетерозиготную гиперхолестеринемию) або змішана гіперхолестеринемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зменшення маси тіла) виявляються недостатніми;
— сімейна гомозиготная гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та іншої липидснижающей терапії (наприклад, ЛПНЩ-аферез) або у випадках, коли така терапія недостатньо ефективна;
— гіпертригліцеридемія (тип IV за Фредриксоном) як доповнення до дієти;
— для уповільнення прогрессированию атеросклерозу як доповнення до дієти у пацієнтів, яким показана терапія для зниження концентрації загального Хс та Хс-ЛПНЩ;
— первинна профілактика основних серцево-судинних ускладнень (інсульту, інфаркту, артеріальної реваскуляризації) у дорослих пацієнтів без клінічних ознак ІХС, але з підвищеним ризиком її розвитку (вік старше 50 років для чоловіків і старше 60Протипоказання
— захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ і будь-яке підвищення а��активності трансаміназ у сироватці крові (більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН);
— ниркова недостатність тяжкого ступеня (КК менше 30 мл/хв);
— підвищення концентрації КФК в крові більш ніж у 5 разів порівняно з ВМН;
— міопатія;
— схильність до розвитку миотоксических ускладнень;
— одночасний прийом циклоспорину;
— спільне застосування з інгібіторами ВІЛ-протеаз;
— вагітність;
— період годування груддю;
— жінки, які не використовують адекватні методи донтрацепции;
— дитячий та підлітковий вік до 18 років;
— непереносимість лактози, дефіциту лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція (препарат містить лактозу);
— підвищена чутливість до розувастатину або будь-якого з компонентів препарату.
З обережністю
наявність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу - ниркова недостатність, гіпотиреоз, особистий або сімейний анамнез спадкових м'язових захворювань і попередній анамнез м'язової токсичності при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-ДОоА-редуктази або фібратів; надмірне вживання алкоголю; вік старше 65 років; стани, при яких відмічено підвищення плазмової концентрації розувастатина; расова належність (монголоїдна раса); одночасне призначення з фібратами; захворювання печінки в анамнезі; сепсис; артеріальна гіпотензія; великі хірургічні втручання, травми, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення або мимовільні судомні напади; одночасне застосування з колхіцином і з эзетимибом.
Застосування пр�� вагітності та годуванні грудьми
Розувастатин-СЗ протипоказаний при вагітності і в період грудного вигодовування.
Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати адекватні методи контрацепції.
Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину важливі для розвитку плоду, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату у вагітних. У разі виникнення вагітності в процесі терапії прийом препарату повинен бути припинений негайно.
Дані �� щодо виділення розувастатина з грудним молоком відсутні, тому у період годування груддю прийом препарату слід припинити (див. розділ "Протипоказання").
Застосування при порушеннях функції печінки
Протипоказано застосування препарату при захворюваннях печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ і будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові (більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН).
З обережністю слід призначати препарат з захворюваньнями печінки в анамнезі.
Застосування при порушеннях функції нирок
Протипоказано застосування препарату при нирковій недостатності тяжкого ступеня (КК менше 30 мл/хв).
Застосування препарату в дозі 40 мг протипоказано при нирковій недостатності середнього і важкого ступеня (КК менше 60 мл/хв). При нирковій недостатності легкого ступеня (КК більше 60 мл/хв) препарат у дозі 40 мг слід призначати з обережністю.
Застосування у дітей
Протипоказано застосування препарату в дитячому та підлітковому віці до 18 років.
Застосування у літніх пацієнтів
Пацієнтам літнього віку не потребують корекції дози.
З обережністю слід призначати препарат пацієнтам віком старше 65 років.Лікарська взаємодія
Вплив застосування інших препаратів на розувастатин
Інгібітори транспортних білків
Розувастатин зв'язується з деякими транспортними білками, зокрема, з ОАТР1В1 і BCRP. Супутнє застосування препаратів, що є інгібіторами цих транспортних білків, може супроводжуватися повели��ением
концентрації розувастатина в плазмі і підвищеним ризиком розвитку міопатії (див. таблицю 1).
Циклоспорин
При одночасному застосуванні розувастатина та AUC циклоспорину розувастатина була в середньому в 7 разів вище значення, яке відзначалося у здорових добровольців (див. таблицю 1). Не впливає на плазмову концентрацію циклоспорину. Розувастатин-СЗ протипоказаний пацієнтам, які приймають циклоспорин.
Інгібітори протеази ВІЛ
Незважаючи на те, що точний механізм взаємодії невідомий, спільний прийом інгибиторов протеази ВІЛ може призводити до значного збільшення експозиції розувастатина (див. таблицю 1). Фармакокінетична дослідження з одночасного застосування 20 мг розувастатина з комбінованим препаратом, що містить два інгібітори протеази ВІЛ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців призводило до приблизно дворазовому і п'ятикратного збільшення AUC(0-24) та Смах розувастатина, відповідно. Тому одночасний прийом розувастатина та інгібіторів протеази ВІЛ не рекомендується (див. таблицю 1).
Гемфиброзил та інші гіполіпідемічні засоби
Спільне застосування розувастатина і гемфиброзила призводить до збільшення в 2 рази Cmax розувастатина в плазмі крові та AUC розувастатина. Ґрунтуючись на даних по специфічному взаємодії, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофибратом, можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та липидснижающие дози нікотинової кислоти збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію при застосуванні в якості монотерапії. При одночасному прийомі препарату з гемфіброзилом, фібратами, нікотиновою кислотою в ліпідснизуючих дозах (більше 1 г/добу) пацієнтам рекомендується початкова доза 5 мг препарату, прийом у дозі 40 мг протипоказаний при спільному призначенні з фібратами.
Езетіміб
Одночасне застосування препарату Розувастатин-СЗ в дозі 10 мг і езетімібу в дозі 10 мг супроводжувалось збільшенням AUC розувастатина у пацієнтів з гиперхолестеринеми��ї (див. таблицю 1). Не можна виключити збільшення ризику виникнення побічних ефектів з-за фармакодинамічної взаємодії між препаратом Розувастатин-СЗ і эзетимибом.
Антациди
Одночасне застосування розувастатина і суспензій антацидів, що містять магнію і алюмінію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатина приблизно на 50%. Цей ефект виражений слабкіше, якщо антациди застосовуються через 2 год після прийому розувастатина. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося.
Ерітромицин
Одночасне застосування розувастатина та еритроміцину призводить до зменшення AUC розувастатина на 20% і Смах розувастатина на 30%. Подібна взаємодія може виникати в результаті посилення моторики кишечника, що викликається прийомом еритроміцину.
Ізоферменти цитохрому Р450
Результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ферментів. Тому не очікується взаимодействи�� розувастатина з іншими лікарськими засобами на рівні метаболізму з участю ізоферментів цитохрому Р450. Не було відмічено клінічно значущої взаємодії з розувастатина
флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2A6 та
CYP3A4).
Взаємодія з лікарськими засобами, що вимагає корекції дози розувастатина (див. таблицю 1)
Дозу препарату Розувастатин-СЗ слід коригувати при необхідності його сумісного застосування з лікарськими з��едствами, збільшують експозицію розувастатина. Якщо очікується збільшення експозиції в 2 рази і більше, початкова доза препарату Розувастатин-СЗ повинна становити 5 мг 1 раз/добу. Також слід коригувати максимальну добову дозу препарату Розувастатин-СЗ так, щоб очікувана експозиція розувастатина не перевищувала таку для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення лікарських засобів, що взаємодіють з розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза препарату Розувастатин-СЗ при одночасному застосуванні з гемфіброзилом складає 20 мг (збільшення експозиції в 1.9 рази), з ритонавіром/атазанавіром - 10 мг (збільшення експозиції в 3.1 рази).
Вплив застосування розувастатина на інші препарати
Антагоністи вітаміну К
Початок терапії розувастатином або збільшення дози препарату у пацієнтів, які отримують одночасно антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин), може призводити до збільшення MHO. Скасування розувастатина або зниження дози препарату може призводити до зменшення МНВ. У таких випадках рекомендується контролювати МНО.>
Пероральні контрацептиви/гормонозаместітельная терапія
Одночасне застосування розувастатина та пероральних контрацептивів збільшує AUC етинілестрадіолу та AUC норгестрела на 26% та 34%, відповідно. Таке збільшення плазмової концентрації має враховуватися при доборі дози пероральних контрацептивів. Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування препарату Розувастатин-СЗ і ГЗТ відсутні, отже, не можна виключити аналогічного ефекту і при застосуванні даного поєднання. Однак подібна комбинац��я широко застосовувалася під час проведення клінічних досліджень і добре переносився пацієнтами.
Інші лікарські засоби
Не очікується клінічно значущої взаємодії розувастатина з дигоксином.
