Дозировка
Препарат принимают внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая и не измельчая, запивая водой, в любое время суток, независимо от приема пищи. До начала терапии препаратом Розукард® пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа, принимая во внимание текущие общепринятые рекомендации по целевым уровням липидов. Рекомендуемая начальная доза препарата Розукард® для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 5 или 10 мг 1 раз/сут. При необходимости приема препарата в дозе 5 мг следует разделить таблетку 10 мг на две части по риске. При выборе начальной дозы следует руководствоваться содержанием холестерина у пациента и принимать во внимание риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости через 4 недели доза препарата может быть увеличена. В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме препарата в дозе 40 мг, по сравнению с более низкими дозами препарата, окончательное титрование до максимальной дозы 40 мг следует проводить только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией), у которых при приеме препарата в дозе 20 мг не был достигнут целевой уровень холестерина, и которые будут находиться под врачебным наблюдением. У пациентов с печеночной недостаточностью со значениями ниже 7 баллов по шкале Чайлд-Пью коррекции дозы Розукарда не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести коррекция дозы препарата Розукард® не требуется; рекомендуется начальная доза 5 мг/сут. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) применение препарата Розукард® в дозе 40 мг/сут противопоказано. У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) тяжелой степени применение препарата Розукард® противопоказано. У пациентов пожилого возраста старше 65 лет коррекция дозы не требуется. У пациентов с предрасположенностью к миопатии применение препарата Розукард® в дозе 40 мг/сут противопоказано. При назначении препарата в дозах 10 мг и 20 мг/сут рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг/сут. При изучении фармакокинетических параметров розувастатина было отмечено увеличение системной концентрации препарата у представителей монголоидной расы. Следует учитывать данный факт при назначении препарата Розукард® пациентам монголоидной расы. При назначении препарата в дозах 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг/сут. Применение препарата Розукард® в дозе 40 мг/сут у представителей монголоидной расы противопоказано. При назначении препарата Розукард® с гемфброзилом доза не должна превышать 10 мг/сут.
Передозировка
При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются. Лечение: специфического лечения нет, проводится симптоматическая терапия для поддержания функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль показателей функции печени и активности КФК. Гемодиализ неэффективен.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с риской.
Состав
1 таб.
розувастатин кальция 10.4 мг,
?что соответствует содержанию розувастатина 10 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 60 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 45.4 мг, кроскармеллоза натрия - 1.2 мг, кремния диоксид коллоидный - 600 мкг, магния стеарат - 2.4 мг.
Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910/5 - 2.5 мг, макрогол 6000 - 400 мкг, титана диоксид - 325 мкг, тальк - 475 мкг, краситель железа оксид красный - 13 мкг.
Фармакологическое действие
Гиполипидемический препарат из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (Хс).
Увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации Хс-ЛПНП, холестерина-нелипопротеинов высокой плотности (Хс-неЛПВП), Хс-ЛПОНП, общего Хс, ТГ, ТГ-ЛПОНП, аполипопротеина В (АпоВ), снижает соотношения Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс- ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина А-1 (АпоА-1), повышает концентрации Хс-ЛПВП и АпоА-1.
Гиполипидемическое действие прямо пропорционально величине назначенной дозы. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4 неделе достигает максимума и после этого остается постоянным. Препарат эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии (вне зависимости от расы, пола или возраста), в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа (классификация по Фредриксону) со средней исходной концентрацией Хc-ЛПНП около 4.8 ммоль/л на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация Хc-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих препарат в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс-ЛПНП составляет 22%.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении снижения концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидоснижающих дозах (не менее 1 г/сут) (в отношении снижения концентрации Хс-ЛПВП).
Фармакокинетика
Всасывание
После приема препарат внутрь Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч. Абсолютная биодоступность - примерно 20%. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе.
Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Распределение
Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%. Vd - 134 л.
Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП.
Проникает через плацентарный барьер.
Метаболизм
Биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный переносчик - полипептид, транспортирующий органический анион (ОАТР) 1В1, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин; лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение
T1/2 - примерно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть - почками.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменная концентрация розувастатина или N-дисметила существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, а N-дисметила - в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
У пациентов с нарушением функции печени 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения T1/2 розувастатина; у пациентов с нарушением функции печени 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение T1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Фармакокинетические параметры розувастатина зависят от расовой принадлежности. AUC у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) в 2 раза выше, чем у представителей европеоидной расы. У индийцев среднее значение AUC и Cmax увеличено в 1.3 раза.
Побочные действия
Ниже представлен профиль нежелательных реакций для розувастатина, составленный на основании данных клинических исследований и обширного пострегистрационного опыта.
Определение частоты побочных реакций (классификация ВОЗ): очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (не представляется возможным установить частоту по имеющимся данным).
Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко - периферическая невропатия, снижение памяти; частота неизвестна - нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.
Психические нарушения: частота неизвестна - депрессия.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, запор, боль в животе; нечасто - рвота; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит, желтуха.
Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - кашель, диспноэ.
Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз (у пациентов, получавших лечение в дозах >20 мг/сут); очень редко - артралгия, тендопатии, возможно с разрывом сухожилий; частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Аллергические реакции: нечасто - кожный зуд, крапивница, сыпь; редко - реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия (с частотой более 3% у пациентов, получающих препарат в дозе 40 мг), уменьшающаяся в процессе терапии и не связанная с возникновением заболевания почек, инфекции мочевыводящих путей; очень редко - гематурия.
Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.
Лабораторные показатели: нечасто - преходящее дозозависимое повышение активности сывороточной КФК, при повышении более чем в 5 раз по сравнению с ВГН терапия должна быть временно приостановлена, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина в плазме крови; редко - транзиторное повышение активности АСТ и АЛТ.
Прочие: часто - астения; частота неизвестна - периферические отеки.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных реакций носит дозозависимый характер, побочные эффекты обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно.
При применении Розукард® отмечались изменения следующих лабораторных показателей: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности ЩФ, ГГТ.
О развитии следующих нежелательных явлений сообщалось во время применения некоторых статинов: эректильная дисфункция, единичные случаи интерстициального заболевания легких (особенно при длительном применении), сахарный диабет 2 типа, частота развития которого зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе).
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Во время лечения, особенно в период коррекции дозы препарата Розукард®, каждые 2-4 недели следует осуществлять мониторинг липидного профиля и при необходимости изменять дозу препарата.
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 мес после начала терапии. Применение препарата Розукард® следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.
При применении препарата Розукард® в дозе 40 мг рекомендуется контролировать показатели функции почек.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапию основных заболеваний следует проводить до начала лечения препаратом Розукард®.
У пациентов с имеющимися факторами риска развития рабдомиолиза необходимо рассмотреть соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска и проводить клиническое наблюдение на протяжении всего курса лечения.
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапию следует прекратить, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт. Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, то следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розукард® или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена, то через 5-7 дней следует провести повторное измерение; не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (в 5 раз выше нормы).
Рутинный мониторинг активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с фибратами (включая гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой, противогрибковыми препаратами из группы азолов, ингибиторами протеаз и антибиотиками из группы макролидов. Следует тщательно взвесить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска при одновременном применении препарата Розукард® и фибратов или никотиновой кислоты (не менее 1 г/сут); не рекомендуется одновременное назначение гемфиброзила.
В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновение острого или обострения существующего заболевания почек. Оценку функции почек следует проводить при рутинном обследовании пациентов, получающих препарат в дозе 40 мг.
Препараты класса статинов способны вызывать повышение концентрации глюкозы в крови. У некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета такие изменения могут приводить к его манифестации, что является показанием для назначения гипогликемической терапии. Однако снижение риска сосудистых заболеваний на фоне применения статинов превышает риск развития сахарного диабета, поэтому данный фактор не должен служить основанием для отмены лечения статинами. За пациентами группы риска (концентрация глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия в анамнезе) следует установить врачебное наблюдение и регулярно проводить контроль биохимических параметров.
Не рекомендуется одновременное назначение розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ.
При длительном применении розувастатина сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. При подозрении на интерстициальное заболевание легких необходимо прекратить терапию препаратом Розукард®.
При изучении фармакокинетических параметров розувастатина было отмечено увеличение системной концентрации препарата у представителей монголоидной расы. Следует учитывать данный факт при назначении препарата Розукард® пациентам монголоидной расы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время терапии может возникать головокружение).
Показания
— первичная гиперхолестеринемия (тип IIа по Фредриксону), включая гетерозиготную наследственную гиперхолестеринемию или смешанная (комбинированная) гиперхолестеринемия (типа IIb по Фредриксону), в качестве дополнения к диете и другим немедикаментозным мероприятиям (физическая нагрузка и снижение массы тела) при неэффективности диетотерапии и немедикаментозных мероприятий;
— гомозиготная форма наследственной гиперхолестеринемии при недостаточной эффективности диетотерапии и других видов лечения, направленных на снижение уровня липидов (например, аферез ЛПНП), или если такие виды лечения не подходят пациенту;
— гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) - в качестве дополнения к диете;
— для замедления прогрессирования атеросклероза - в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП;
— профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, н
Противопоказания
Для таблеток 10 и 20 мг
— заболевания печени в активной фазе или устойчивое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза;
— печеночная недостаточность (степень тяжести от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
— повышение концентрации КФК в крови более чем в 5 раз по сравнению с ВГН;
— наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);
— выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
— миопатия;
— пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений;
— одновременный прием циклоспорина;
— совместное применение с ингибиторами ВИЧ-протеаз;
— женщины репродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методам контрацепции;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью:
Для таблеток 10 и 20 мг
при заболеваниях печени в анамнезе; сепсисе; артериальной гипотензии; обширных хирургических вмешательствах; травмах; тяжелых метаболических, эндокринных или электролитных нарушениях; неконтролируемых судорогах; при легкой и средней степени почечной недостаточности; гипотиреозе; при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; указаниях в анамнезе на мышечную токсичность; наследственных мышечных заболеваниях в анамнезе; при одновременном назначении с фибратами; состояниях, при которых отмечено повышение концентрации розувастатина в плазме крови; у пациентов в возрасте старше 65 лет; у пациентов монголоидной расы; при чрезмерном употреблении алкоголя.
Применение при беременности и кормлении грудью
Розукард® противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Применение препарата Розукард® у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае применения надежных методов контрацепции и если пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.
Поскольку холестерин и вещества, синтезируемые из холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности. В случае диагностирования беременности в процессе терапии препаратом прием препарата Розукард® следует немедленно прекратить, а пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода.
При необходимости применения препарата в период лактации, учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина плазменная концентрация циклоспорина не меняется, однако усиливается эффект розувастатина (замедляется его выведение, увеличивается AUC в 7 раз, Cmax - в 11 раз).
Эритромицин усиливает моторику кишечника, что приводит к снижению эффекта розувастатина (AUC уменьшается на 20% и Cmax на 30%).
У пациентов, получающих антагонисты витамина К (например, варфарин), рекомендуется мониторинг MHO, поскольку начало терапии розувастатином или повышение дозы препарата может приводить к увеличению MHO, а отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к его уменьшению.
Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина.
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно, что следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации.
Результаты исследований показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором действия изоферментов цитохрома Р450. Розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия с такими препаратами, как флуконазол, кетоконазол и итраконазол, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома Р450.
Не отмечается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.
Не отмечается клинически значимого взаимодействия розувастатина с фенофибратом. Гемфиброзил усиливает эффект розувастатина (увеличивает Cmax и AUC в 2 раза). Гемфиброзил, другие фибраты и никотиновая кислота в гиполипидемических дозах (не менее 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Возможно, это связано с тем, что они способны вызывать миопатию и при применении в качестве монотерапии.
Совместное применение розувастатина и эзетимиба не привело к изменениям AUC или Cmax обоих лекарственных препаратов.
Применение ингибиторов протеазы ВИЧ с розувастатином может привести к значительному усилению эффекта розувастатина. Фармакокинетическое исследование показало, что при совместном применении у здоровых добровольцев розувастатина в дозе 20 мг и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (лопинавира 400 мг/ритонавира 100 мг) происходит приблизительно 2- и 5-кратное увеличение AUC0-24 и Cmax соответственно. Таким образом, у пациентов, инфицированных ВИЧ, совместное назначение розувастатина с ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется.
(6629)
Дозування
Препарат приймають внутрішньо. Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи та не подрібнюючи, запиваючи водою, в будь-який час доби, незалежно від прийому їжі. До початку терапії препаратом Розукард® пацієнт повинен дотримуватися стандартної гиполипидемическую дієту і продовжувати дотримуватися під час лікування. Дозу препарату слід підбирати індивідуально залежно від показань і терапевтичного відповіді, беручи до уваги поточні загальноприйняті рекомендації щодо цільових рівнів ліпідів. Рекомендована початкова д��за препарату Розукард® для пацієнтів, які починають приймати препарат, або для пацієнтів, переведених з прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, становить 5 або 10 мг 1 раз/добу. При необхідності прийому препарату в дозі 5 мг слід розділити таблетку 10 мг на дві частини по рисці. При виборі початкової дози слід керуватися вмістом холестерину у пацієнта і брати до уваги ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, а також необхідно оцінювати потенційний ризик розвитку побічних ефектів. У разі необхідності через 4 тижні доза препарату може бути збільшена. У зв'язку з можливим розвитком побічних ефектів при прийомі препарату в дозі 40 мг, порівняно з більш низькими дозами препарату, остаточне титрування до максимальної дози 40 мг слід проводити тільки у пацієнтів з тяжкою формою гіперхолестеринемії і високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо у пацієнтів зі спадковою гіперхолестеринемією), у яких при прийомі препарату в дозі 20 мг не був досягнутий цільовий рівень холестерину, і які будуть перебувати під врачебны�� наглядом. У пацієнтів з печінковою недостатністю зі значеннями нижче 7 балів за шкалою Чайлд-П'ю корекції дози Розукарда не потрібно. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості корекція дози препарату Розукард® не вимагається; рекомендується початкова доза 5 мг/добу. У пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (КК 30-60 мл/хв) застосування препарату Розукард® у дозі 40 мг/добу протипоказано. У пацієнтів з нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв) важкого ступеня застосування препарату Розукар��® протипоказано. У пацієнтів літнього віку старше 65 років корекція дози не потрібна. У пацієнтів зі схильністю до міопатії застосування препарату Розукард® у дозі 40 мг/добу протипоказано. При призначенні препарату в дозах 10 мг і 20 мг/добу рекомендована початкова доза для даної групи пацієнтів складає 5 мг/добу. При вивченні фармакокінетичних параметрів розувастатина було відзначено збільшення системної концентрації препарату у представників монголоїдної раси. Слід враховувати цей факт при призначенні препарату ��озукард® пацієнтам монголоїдної раси. При призначенні препарату в дозах 10 мг і 20 мг рекомендована початкова доза для даної групи пацієнтів складає 5 мг/добу. Застосування препарату Розукард® у дозі 40 мг/добу у представників монголоїдної раси протипоказано. При призначенні препарату Розукард® з гемфброзилом доза не повинна перевищувати 10 мг/добу.Передозування
При одночасному прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри розувастатина не змінюються. Лікування: специфічного лікування немає, проводиться симптоматична ті��апия для підтримання функцій життєво важливих органів і систем. Необхідний контроль показників функції печінки і активності КФК. Гемодіаліз неефективний.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-рожевого кольору, довгасті, двоопуклі, з рискою.Склад
1 таб.
розувастатин кальцію 10.4 мг,
?що відповідає змісту розувастатина 10 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 60 мг, целюлоза мікрокристалічна - 45.4 мг, натрію кроскармелоза - 1.2 мг, кремнію діоксид кількість��оидный - 600 мкг, магнію стеарат - 2.4 мг.
Склад плівкової оболонки: гіпромелоза 2910/5 - 2.5 мг, макрогол 6000 - 400 мкг, титану діоксид - 325 мкг, тальк - 475 мкг, барвник заліза оксид червоний - 13 мкг.Фармакологічна дія
Гіполіпідемічний препарат з групи статинів. Селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, що перетворює ГМГ-КоА у мевалонат, попередник холестерину (Хс).
Збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні гепатоцитів, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ, інгібування сі��теза ЛПДНЩ, зменшуючи загальну концентрацію ЛПНЩ і ЛПДНЩ. Знижує концентрації Хс-ЛПНЩ, холестерину-нелипопротеинов високої щільності (Хс-неЛПВП), Хс-ЛПДНЩ, загального Хс, ТГ, ТГ-ЛПДНЩ, аполіпопротеїну В (АпоВ), зменшує співвідношення Хс-ЛПНЩ/Хс-ЛПВЩ, загальний Хс/Хс - ЛПВЩ, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВЩ, АпоВ/аполіпопротеїну А-1 (АпоА-1), підвищує концентрації Хс-ЛПВЩ і АпоА-1.
Гіполіпідемічна дія прямо пропорційно величині призначеної дози. Терапевтичний ефект з'являється протягом 1 тижня після початку терапії, через 2 тижні досягає 90% від максимального, 4 тижні досягає максимуму і після цього залишається постійним. Препарат ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії (незалежно від раси, статі або віку), у т. ч. у пацієнтів з цукровим діабетом і сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією ІІа і IIb типу (класифікація за Фредриксоном) з середньою вихідною концентрацією Хс-ЛПНЩ близько 4.8 ммоль/л на фоні прийому препарату у дозі 10 мг концентрація Хс-ЛПНЩ досягає значень менше 3 ммоль/л У пацієнтів з гомозиготною се��йной гіперхолестеринемією, які отримують препарат у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації Хс-ЛПНЩ становить 22%.
Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофибратом (щодо зниження концентрації ТГ і з нікотиновою кислотою в липидоснижающих дозах (не менше 1 г/добу) (щодо зниження концентрації Хс-ЛПВЩ).Фармакокінетика
Всмоктування
Після прийому препарат всередину Cmax розувастатина в плазмі крові досягається приблизно через 5 ч. Абсолютна біодоступність - приблизно 20%. Системна експозиція розуваста��їна збільшується пропорційно дозі.
Фармакокінетичні параметри не змінюються при щоденному прийомі.
Розподіл
Зв'язування з білками плазми (переважно з альбуміном) становить приблизно 90%. Vd - 134 л.
Розувастатин поглинається переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу Хс і метаболізму Хс-ЛПНЩ.
Проникає через плацентарний бар'єр.
Метаболізм
Біотрансформується в печінці незначною мірою (близько 10%), є непрофільним субстратом для изоферментов системи цитохрому Р450. Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення препарату залучений специфічний мембранний переносник - поліпептид, транспортуючий органічний аніон (ОАТР) 1В1, виконує важливу роль у його печінковій елімінації. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатина, є ізофермент CYP2C9. Ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені до метаболізму в меншій мірі.
Основними метаболітами розувастатина є N-дисметил та лактоновые метаболіти. N-дисметил ��приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин; лактоновые метаболіти фармакологічно неактивні. Більше 90% фармакологічної активності по інгібуванню циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта - його метаболітами.
Виведення
T1/2 - приблизно 19 год, не змінюється при збільшенні дози препарату. Середнє значення плазмового кліренсу становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21.7%). Близько 90% дози розувастатина виводиться в незміненому вигляді через кишечник, решта - нирками.
Ф��рмакокинетика в особливих клінічних випадках
У пацієнтів з легким і помірно вираженою нирковою недостатністю плазмова концентрація розувастатина або N-дисметила істотно не змінюється. У пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК менше 30 мл/хв) концентрація розувастатина в плазмі крові вище в 3 рази, а N-дисметила - в 9 разів, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатина в плазмі крові у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, приблизно на 50% вище, ніж у здорових добровольців.
У пацієнтів з порушення��ием функції печінки 7 балів та нижче за шкалою Чайлд-П'ю не виявлено збільшення T1/2 розувастатина; у пацієнтів з порушенням функції печінки 8 та 9 за шкалою Чайлд-П'ю відзначено подовження T1/2 в 2 рази. Досвід застосування препарату у пацієнтів з більш вираженими порушеннями функції печінки відсутня.
Вік і стать не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатина.
Фармакокінетичні параметри розувастатина залежать від расової приналежності. AUC у представників монголоїдної раси (японці, китайці, філіппінці, вьетнамцы і корейці) в 2 рази вище, ніж у представників європеоїдної раси. У індійців середнє значення AUC і Cmax збільшено в 1.3 рази.Побічні дії
Нижче представлений профіль небажаних реакцій для розувастатина, складений на підставі даних клінічних досліджень і великого пострегистрационного досвіду.
Визначення частоти побічних реакцій (класифікація ВООЗ): дуже часто (>1/10), часто (від >1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), рідко (від >1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000, включаючи окремі повідомлення), частота неизвестна (не представляється можливим встановити частоту з наявних даних).
З боку системи кровотворення: рідко - тромбоцитопенія.
З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення; дуже рідко - периферична невропатія, зниження пам'яті; частота невідома - порушення сну, включаючи безсоння і кошмарні сновидіння.
Психічні порушення: частота невідома - депресія.
З боку травної системи: часто - нудота, запор, біль у животі; нечасто - блювання; рідко - панкреатит; частота неизвестна - діарея.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів: дуже рідко - гепатит, жовтяниця.
З боку дихальної системи: частота невідома - кашель, диспное.
З боку ендокринної системи: часто - цукровий діабет 2 типу.
З боку кістково-м'язової системи: часто - міалгія; рідко - міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз (у пацієнтів, які отримували лікування у дозах >20 мг/добу); дуже рідко - артралгія, тендопатії, можливо з розривом сухожиль; частота невідома - иммуноопосредованная некротизирующая міопатія.
Аллерсоціологічні реакції: нечасто - шкірний свербіж, кропив'янка, висип; рідко - реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: частота невідома - синдром Стівенса-Джонсона.
З боку сечовидільної системи: часто - протеїнурія (з частотою більше 3% у пацієнтів, які отримують препарат у дозі 40 мг), зменшується в процесі терапії та не пов'язана з виникненням захворювання нирок, інфекції сечовивідних шляхів; дуже рідко - гематурія.
З боку статевих органів та молочної залоз��: дуже рідко - гінекомастія.
Лабораторні показники: нечасто - минуще дозозалежне підвищення активності сироваткової КФК, при підвищенні більш ніж у 5 разів порівняно з ВМН терапія повинна бути тимчасово припинена, підвищення концентрації глікозильованого гемоглобіну в плазмі крові; рідко - транзиторне підвищення активності АСТ і АЛТ.
Інші: часто - астенія; частота невідома - периферичні набряки.
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота виникнення побічних реакцій має д��зозависимый характер, побічні ефекти зазвичай виражені незначно і проходять самостійно.
При застосуванні Розукард® відзначалися зміни таких лабораторних показників: підвищення концентрації глюкози, білірубіну, активності ЛФ, ГГТ.
Про розвиток таких небажаних явищ повідомлялося під час застосування деяких статинів: еректильна дисфункція, поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легенів (особливо при тривалому застосуванні), цукровий діабет 2 типу, частота розвитку якого залежить від наявності або відсутності факторів ризику (концентрація глюкози в крові натще 5.6-6.9 ммоль/л, індекс маси тіла >30 кг/м2, гіпертригліцеридемія, артеріальна гіпертензія в анамнезі).Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Під час лікування, особливо у період корекції дози препарату Розукард®, кожні 2-4 тижні слід здійснювати моніторинг ліпідного профілю і при необхідності змінювати дозу препарату.
Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії та через 3 міс після початку терапії. Застосованоие препарату Розукард® слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень активності печінкових трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує ВМН.
При застосуванні препарату Розукард® у дозі 40 мг рекомендується контролювати показники функції нирок.
У пацієнтів з гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому терапію основних захворювань слід проводити до початку лікування препаратом Розукард®.
У пацієнтів з наявними факторами ризику розвитку рабдоміолізу необхідно розглянути зоотношение очікуваної користі та потенційного ризику і проводити клінічне спостереження протягом всього курсу лікування.
Слід поінформувати пацієнта про необхідність негайного повідомлення лікарю про випадки несподіваної появи м'язового болю, м'язової слабкості або спазмів, особливо в поєднанні з нездужанням та лихоманкою. У таких пацієнтів слід визначати активність КФК. Терапію слід припинити, якщо активність КФК значно збільшена (більш ніж у 5 разів порівняно з ВМН) або якщо м'язові симптоми різко вираженийи та викликають щоденний дискомфорт. Якщо симптоми зникають і активність КФК повертається до норми, то слід розглянути питання про повторне призначення препарату Розукард® або інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в менших дозах при ретельному спостереженні за пацієнтом.
Визначення активності КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності інших можливих причин збільшення активності КФК, що може призвести до неправильної інтерпретації отриманих результатів. У разі якщо вихідна активність КФК сущ��ного підвищена, то через 5-7 днів слід провести повторне вимірювання; не слід починати терапію, якщо повторний тест підтверджує вихідну активність КФК (у 5 разів вище норми).
Рутинний моніторинг активності КФК при відсутності симптомів недоцільний.
Повідомлялося про збільшення числа випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в поєднанні з фібратами (включаючи гемфіброзил), циклоспорином, нікотиновою кислотою, протигрибковими препаратами групи азолів, інгібіторами протеаз і антибіотиками з групи макролідів. Слід ретельно зважити співвідношення очікуваної користі та потенційного ризику при одночасному застосуванні препарату Розукард® і фібратів або нікотинової кислоти (не менше 1 г/добу); не рекомендується одночасне призначення гемфиброзила.
У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає в процесі терапії і не означає виникнення гострого або загострення існуючого захворювання нирок. Оцінку функції нирок слід проводити при рутинному обстеженні пацієнтів, які отримують препарат у дозі 40 мг.
Препарати класу статинів здатні викликати підвищення концентрації глюкози в крові. У деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету такі зміни можуть призводити до його маніфестації, що є показанням для призначення гіпоглікемічної терапії. Однак зниження ризику судинних захворювань на фоні застосування статинів перевищує ризик розвитку цукрового діабету, тому даний фактор не повинен служити підставою для відміни лікування статинами. За пацієнтами групи ризику (концентрація глюкозы натщесерце 5.6-6.9 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) >30 кг/м2, гіпертригліцеридемія, артеріальна гіпертензія в анамнезі) слід встановити лікарське спостереження і регулярно проводити контроль біохімічних параметрів.
Не рекомендується одночасне призначення розувастатина та інгібіторів протеази ВІЛ.
При тривалому застосуванні розувастатина повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень. При підозрі на інтерстиціальне захворювання легень необхідно припинити терапію препаратом Розукард®.
При вивченні фармакокінетичних параметрів розувастатина було відзначено збільшення системної концентрації препарату у представників монголоїдної раси. Слід враховувати цей факт при призначенні препарату Розукард® пацієнтам монголоїдної раси.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Пацієнтам слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом і заняттях, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій (під час терапії може виникати запаморочення).Свідчення
— первинна гіперхолестеринемія (тип ІІа за Фредриксоном), включаючи гетерозиготную спадкову гіперхолестеринемію або змішана (комбінована) гіперхолестеринемія (типу IIb за Фредриксоном), як доповнення до дієти та інших немедикаментозних заходів (фізичне навантаження і зниження маси тіла) при неефективності дієтотерапії та немедикаментозних заходів;
— гомозиготная форма спадкової гіперхолестеринемії при недостатній ефективності дієтотерапії та інших відов лікування, спрямованих на зниження рівня ліпідів (наприклад, аферез ЛПНЩ), або коли такі види лікування не підходить пацієнту;
— гіпертригліцеридемія (тип IV за Фредриксоном) - як доповнення до дієти;
— для сповільнення прогресування атеросклерозу - як доповнення до дієти у пацієнтів, яким показана терапія для зниження концентрації загального Хс та Хс-ЛПНЩ;
— профілактика основних серцево-судинних ускладнень (інсульту, інфаркту, артеріальної реваскуляризації) у дорослих пацієнтів без клінічних приз��аков ІХС, нПротипоказання
Для таблеток 10 і 20 мг
— захворювання печінки в активній фазі або стійке підвищення активності печінкових трансаміназ в сироватці (більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН) неясного генезу;
— печінкова недостатність (ступінь тяжкості від 7 до 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю);
— підвищення концентрації КФК в крові більш ніж у 5 разів порівняно з ВМН;
— спадкові захворювання, такі як непереносимість лактози, дефіциту лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція (у зв'язку з наявністю у складі лактози);
— виражені порушення функції нирок (КК менше 30 мл/хв);
— міопатія;
— пацієнти, схильні до розвитку миотоксических ускладнень;
— одночасний прийом циклоспорину;
— спільне застосування з інгібіторами ВІЛ-протеаз;
— жінки репродуктивного віку, які не користуються адекватними методам контрацепції;
— вагітність;
— період лактації (грудного вигодовування);
— вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
— підвищення��енная чутливість до компонентів препарату.
З обережністю:
Для таблеток 10 і 20 мг
при захворюваннях печінки в анамнезі; сепсисі; артеріальної гіпотензії; великих хірургічних втручаннях; травмах; тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; неконтрольованих судомах; при легкому та середньому ступені ниркової недостатності; гіпотиреозі; при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів; вказівках в анамнезі на м'язову токсичність; спадкових м'язових захворювання�� в анамнезі; при одночасному застосуванні з фібратами; станах, при яких відмічено підвищення концентрації розувастатина в плазмі крові; у пацієнтів у віці старше 65 років; у пацієнтів монголоїдної раси; при надмірному вживанні алкоголю.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Розукард® протипоказаний при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).
Застосування препарату Розукард® у жінок репродуктивного віку можливо лише у разі застосування надійних методів контрацепції і еякщо пацієнтка поінформована про можливий ризик лікування для плода.
Оскільки холестерин та речовини, синтезовані з холестерину важливі для розвитку плоду, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату під час вагітності. У разі діагностування вагітності в процесі терапії препаратом прийом препарату Розукард® слід негайно припинити, а пацієнтка повинна бути поінформована про потенційний ризик для плода.
При необхідності застосування препарату в період лактації враховуючи можливість небажаних явищ у грудних дітей, слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.Лікарська взаємодія
При одночасному застосуванні розувастатина і циклоспорину плазмова концентрація циклоспорину не змінюється, однак посилюється ефект розувастатина (уповільнюється його виведення, збільшується AUC у 7 разів, Cmax - у 11 разів).
Еритроміцин посилює моторику кишечника, що призводить до зниження ефекту розувастатина (AUC зменшується на 20% і Cmax на 30%).
У пацієнтів, які отримували антагоніст�� вітаміну К (наприклад, варфарин), рекомендується моніторинг MHO, оскільки початок терапії розувастатином або підвищення дози препарату може призводити до збільшення MHO, а скасування розувастатина або зниження його дози може призводити до його зменшення.
Одночасне застосування розувастатина і антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зниження плазмової концентрації розувастатина приблизно на 50%. Цей ефект виражений слабкіше, якщо антациди застосовуються через 2 год після прийому розувастатина.
Одночасне застосований��е розувастатина та пероральних контрацептивів збільшує AUC етинілестрадіолу та AUC норгестрела на 26% і 34% відповідно, що слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування розувастатина і гормонозаместительной терапії відсутні, отже, не можна виключити аналогічного ефекту і при застосуванні даної комбінації.
Результати досліджень показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором дії ізоферментів цитохрому Р450. Розува��татін є непрофільним субстратом для цих ізоферментів. Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії з такими препаратами, як флуконазол, кетоконазол та ітраконазол, які метаболізуються за участю ізоферментів системи цитохрому Р450.
Не відзначається клінічно значущої взаємодії розувастатина з дигоксином.
Не відзначається клінічно значущої взаємодії розувастатина з фенофибратом. Гемфіброзил підсилює ефект розувастатина (збільшує Cmax та AUC у 2 рази). Гемфіброзил, інші фібрати та нікотинвая кислота у гіполіпідемічних дозах (не менше 1 г/добу) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Можливо, це пов'язано з тим, що вони здатні викликати міопатію при застосуванні в якості монотерапії.
Спільне застосування розувастатина і езетімібу не призвело до змін AUC або Cmax обох лікарських препаратів.
Застосування інгібіторів протеази ВІЛ з розувастатином може призвести до значного посилення ефекту розувастатина. Фармакокінетична ісследованіе показало, що при спільному застосуванні у здорових добровольців розувастатина в дозі 20 мг та комбінації двох інгібіторів протеази ВІЛ (лопинавира 400 мг/ритонавіру 100 мг) відбувається приблизно 2 - і 5-кратне збільшення AUC0-24 і Cmax відповідно. Таким чином, у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, спільне призначення розувастатина з інгібіторами протеази ВІЛ не рекомендується.
