Дозировка
Препарат принимают внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не измельчая. Препарат можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи. Перед началом лечения пациенту следует начать соблюдать диету с применением продуктов с низким содержанием холестерина, которая должна быть продолжена и во время всего периода лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от целей терапии и ответа на лечение, учитывая современные общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов. При необходимости применения препарата в дозе 5 мг рекомендуется использовать розувастатин в другой лекарственной форме или дозировке, например таблетки по 5 мг или таблетки по 10 мг с риской (таблетку в дозе 10 мг следует разделить на две части по риске). Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг или 10 мг 1 раз/сут как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведенных на применение данного препарата после терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровень холестерина у каждого конкретного пациента и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также оценить потенциальный риск развития побочных эффектов. При необходимости через 4 недели доза может быть увеличена. В связи с возможным развитием побочных эффектов при применении препарата в дозе 40 мг, по сравнению с более низкими дозами препарата, титрование до максимальной дозы 40 мг в течение 4 недель терапии может проводиться только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией), у которых при применении препарата в дозе 20 мг не был достигнут желаемый эффект терапии, и которые будут находиться под наблюдением врача. При назначении препарата в дозе 40 мг рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом. Не рекомендуется назначение препарата в дозе 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена, при необходимости дозу следует скорректировать. Дозу препарата следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата должна составлять 5 мг 1 раз/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами" Таблицу 1). Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция дозы. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано. Пациентам с умеренным нарушением функции почек рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. Препарат в дозе 40 мг противопоказан пациентам с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин). Препарат противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе. У пациентов монголоидной расы возможно повышение системной концентрации розувастатина. Следует учитывать данный факт при назначении препарата данным группам пациентов. При назначении препарата в дозах 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано. При назначении препарата в дозах 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов с предрасположенностью к миопатии составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "20" на одной стороне и "15" на другой стороне.
Состав
1 таб.
розувастатин кальция 20.8 мг,
что соответствует содержанию розувастатина 20 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 179.28 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 85.37 мг, кросповидон - 12 мг, магния стеарат - 2.55 мг.
Состав оболочки: лактозы моногидрат - 3.6 мг, гипромеллоза - 2.52 мг, титана диоксид - 2.1555 мг, триацетин - 0.72 мг, хинолин желтый - 0.0045 мг.
Фармакологическое действие
Гиполипидемический препарат из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалоновую кислоту, которая является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (Хс) и катаболизм ЛПНП.
Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин снижает повышенное содержание Хс-ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию Хс-ЛПВП, а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.
Терапевтический эффект развивается в течение 1 недели после начала терапии препаратом, через 2 недели лечения достигает 90% от максимального возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается через 4 недели лечения и поддерживается при дальнейшем регулярном применении препарата.
Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без симптомов гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, а также при лечении пациентов с сахарным диабетом и наследственной формой семейной гиперхолестеринемии.
Препарат эффективен у пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП около 4.8 ммоль/л). У 80% таких пациентов, получавших 10 мг розувастатина, концентрация достигает целевых значений уровня Хс-ЛПНП, установленных Европейским сообществом по исследованию атеросклероза - менее 3 ммоль/л. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля.
В результате титрования доз до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации Хс-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация Хс-ЛПНП менее 3 ммоль/л, соответствующее целевым нормам руководства Европейского сообщества по исследованию атеросклероза.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс-ЛПНП составляет 22%. У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, принимавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг 1 раз/сут в течение 6 недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой (более 1 г/сут) в отношении содержания Хс-ЛПВП. У пациентов с низким риском развития ИБС (10-летний риск по Фрамингемской шкале менее 10%), со средней концентрацией Хс-ЛПНП 4 ммоль/л (154.5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом, который оценивался по толщине комплекса интима-медиа сонных артерий (ТКИМ), розувастатин в дозе 40 мг/сут значительно замедлял скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием - 0.0145 мм/год (95% доверительный интервал (CI): от -0.0196 до -0.0093; р <0.001). Исследование проводилось у пациентов с низким риском ИБС, для которых доза 40 мг не является рекомендованной. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Результаты проведенного исследования по применению статинов для первичной профилактики показали, что розувастатин существенно уменьшал риск развития сердечно-сосудистых осложнений со снижением относительного риска на 44%. Эффективность терапии была отмечена через 6 месяцев применения препарата. Отмечено статистически значимое снижение на 48% комбинированного критерия, включающего смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт и инфаркт миокарда, уменьшение на 54% возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда и на 48% - фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20% в группе розувастатина. Профиль безопасности у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 20 мг, был схож с профилем безопасности в группе плацебо
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
Cmax розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Vd розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП.
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.
Метаболизм
Подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующем в метаболизме розувастатина, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил-розувастатин, который на 50% менее активен, чем розувастатин, и лактоновые метаболиты, которые являются фармакологически неактивными. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение
Примерно 90% от принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится почками. Т1/2 составляет примерно 19 ч. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувататина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени плазменная концентрация розувастатина или N-дисметил-розувастатина существенно не меняется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметил-розувастатина в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина. Однако у 2 пациентов (8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) было отмечено увеличение Т1/2 примерно в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с оценкой более чем 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина.
Сравнительные исследования фармакокинетики показали приблизительно двукратное увеличение среднего значения AUC и Тmax у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индусов было отмечено повышение среднего значения AUC и Tmax примерно в 1.3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной расы.
Побочные действия
Побочные эффекты, связанные с приемом препарата Розистарк®, обычно умеренно выраженные и проходят самостоятельно. Частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Для обозначения частоты побочных эффектов используется следующая классификация: часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).
Со стороны иммунной системы: редко - повышенная чувствительность, включая ангионевротический отек.
Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение; очень редко - полиневропатия, потеря памяти.
Со стороны системы кроветворения: неуточненной частоты - тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, тошнота, боль в животе; редко - панкреатит.
Со стороны печени: при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев это повышение незначительно, бессимптомно и временно.
Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный диабет 2 типа, нарушения функции щитовидной железы.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия; редко - миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; неуточненной частоты - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Действие на скелетные мышцы, вызывающие миалгию, миопатию (включая миозит) и в редких случаях - рабдомиолиз с развитием или без развития острой почечной недостаточности, наблюдалось у пациентов, принимавших любую дозу розувастатина, в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг. Дозозависимое повышение активности КФК выявлено у пациентов, принимавших розувастатин, но в большинстве случаев эти проявления были незначительными, бессимптомными и временными. В случае повышение активности КФК более чем в 5 раз по сравнению с ВГН терапия должна быть приостановлена.
Со стороны мочевыделительной системы: при приеме розувастатина может наблюдаться протеинурия. Изменения содержания белка в моче (от отсутствия или наличия следовых количеств до уровня ++ и выше) наблюдаются менее чем у 1% пациентов, принимающих розувастатин в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3% пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг. Незначительное изменение количества белка в моче, выраженное в изменении от нулевого уровня или наличия следов до уровня +, наблюдалось при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась и самостоятельно проходила в процессе лечения. При анализе данных клинических исследований не выявлена причинная связь между протеинурией и острыми или прогрессирующими заболеваниями почек.
Со стороны кожных покровов: нечасто - кожный зуд, сыпь, крапивница.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неуточненной частоты - гинекомастия.
Лабораторные показатели: повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности ГГТ, ЩФ.
Прочие: часто - астенический синдром; неуточненной частоты - периферические отеки.
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция.
При длительном применении розувастатина сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Почки
Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, отмечалась у пациентов при приеме розувастатина в высоких дозах, в особенности 40 мг, которая в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не означает возникновения острого или прогрессирующего заболевания почек. Частота серьезных нарушений функции почек повышается при приеме 40 мг розувастатина. У таких пациентов во время лечения препаратом Розистарк® рекомендуется контролировать показатели функции почек.
Опорно-двигательный аппарат
При применении препарата Розистарк® во всех дозировках, и, в особенности при приеме препарата в дозе, превышающей 20 мг, выявилась миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз. В очень редких случаях возникал рабдомиолиз при одновременном приеме эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае нельзя исключить фармакологического воздействия препаратов, поэтому одновременно эти препараты следует применять с осторожностью. При приеме препарата Розистарк® в дозе 40 мг частота случаев возникновения рабдомиолиза увеличивается.
Определение активности КФК
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации результатов. Если исходный уровень КФК существенно повышен (более чем в 5 раз выше ВГН), то через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторное измерение подтверждает исходный уровень КФК (в 5 раз выше по сравнению с ВГН).
До начала терапии
Розистарк®, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
— почечная недостаточность;
— гипотиреоз (для дозы 40 мг);
— указание в личном или семейном анамнезе на наличие мышечных заболеваний (для дозы 40 мг);
— указание в анамнезе на миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов (для дозы 40 мг);
— злоупотребление алкоголем (для дозы 40 мг);
— возраст старше 70 лет;
— состояния, сопровождающиеся увеличением концентрации препарата в плазме крови (для дозы 40 мг);
— одновременный прием фибратов (для дозы 40 мг).
У таких пациентов следует оценить соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса лечения.
Во время терапии
Рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует обязательно осуществлять контроль активности КФК. Лечение следует прекратить, если активность КФК более чем в 5 раз превысила ВГН или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт, даже, если активность КФК в 5 раз меньше ВГН. Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розистарк® или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Регулярный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной систем, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.
Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при применении розувастатина и сопутствующей терапии. Однако, сообщалось об увеличении случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и антибиотики из группы макролидов. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому, одновременный прием розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Следует тщательно оценить соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут). Противопоказан одновременный прием розувастатина в дозе 40 мг и фибратов. Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Розистарк® необходим контроль показателей липидного обмена, при необходимости требуется коррекция дозы.
Не следует назначать препарат пациентам с острыми, тяжелыми заболеваниями, позволяющими предположить миопатию, или с возможным развитием вторичной почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипертензия, хирургическое вмешательство, травма, метаболический синдром, судороги, эндокринные нарушения, водно-электролитные нарушения).
Печень
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розистарк® следует с особой осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим указание на заболевания печени в анамнезе. Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН, следует прекратить прием препарата Розистарк® или уменьшить дозу препарата. Частота выраженности нарушений функции печени, связанных, в основном, с повышением активности печеночных трансаминаз, повышается при приеме 40 мг препарата.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапию основного заболевания следует проводить до начала лечения розувастатином.
Этнические группы
В ходе фармакокинетических исследований выявлено увеличение системной концентрации розувастатина среди пациентов китайского и японского происхождения по сравнению с показателями, полученными среди пациентов - представителей европеоидной расы.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется.
Лактоза
Не следует применять препарат у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Интерстициальное заболевание легких
При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, сухой кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.
Сахарный диабет
Для пациентов с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6.9 ммоль/л применение розувастатина приводит к повышенному риску развития сахарного диабета 2 типа.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния розувастатина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. На основании фармакодинамических свойств препарата можно предположить, что розувастатин не должен оказывать такого воздействия, однако, необходимо учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.
Передозировка
Лечение: специфической терапии при передозировке розувастатином не существует. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение и поддерживающие функции жизненно важных органов и систем мероприятия. Следует контролировать функцию печени и активность КФК. Гемодиализ в данном случае, вероятно, малоэффективен.
Показания
— первичная гиперхолестеринемия (тип IIa по Фредриксону, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb по Фредриксону) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными;
— гомозиготная форма наследственной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
— гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете;
— для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и Хс-ЛПНП;
— снижение риска основных сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистой смерти, инсульта, инфаркта, нестабильной стенокардии и артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов с наличием факторов повышенного риска сердечно-сосуд
Противопоказания
— заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН;
— почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин);
— миопатия;
— одновременный прием циклоспорина;
— пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений;
— женщины репродуктивного возраста, не применяющие надежные средства контрацепции;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
— непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (поскольку препарат содержит лактозу);
— повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата.
Розистарк® противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные и адекватные методы контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина имеют большое значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.
В случае диагностирования беременности в процессе терапии применение препарата следует немедленно прекратить.
Данные о выделении розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата следует прекратить.
Противопоказан при заболеваниях печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН.
С осторожностью назначают препарат при указаниях в анамнезе на заболевания печени.
Противопоказан при почечной недостаточности средней степени тяжести (КК <60 мл/мин) - для таблеток 40 мг, тяжелой степени (КК <30 мл/мин) - для таблеток 10 и 20 мг.
С осторожностью следует применять препарат в дозе 40 мг при КК >60 мл/мин.
Применение препарата противопоказано в детском и подростковом возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью следует применять препарат у пациентов в возрасте старше 70 лет.
Лекарственное взаимодействие
Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и ВСКР. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. Таблицу 1 и разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").
Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина увеличилось в 7 раз по сравнению со значениями, полученными у здоровых добровольцев. Совместное применение приводит к повышению концентрации розувастатина в плазме крови в 11 раз. Одновременное применение препаратов не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Антагонисты витамина К: как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно непрямые антикоагулянты (например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты) может привести к увеличению протромбинового времени и МНО. Отмена розувастатина или снижение дозы может вызвать уменьшение МНО. В таких случаях следует проводить мониторинг МНО.
Эзетимиб: при одновременном применении розувастатина и эзетимиба не наблюдается изменения AUC или Cmax обоих препаратов.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Cmax и AUC розувастатина. На основании данных исследования специфического взаимодействия не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (1 г или более в сутки) при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что они могут вызвать миопатию и при применении в качестве монотерапии. Одновременный прием 40 мг розувастатина и фибратов противопоказан. При одновременном приеме препарата с гемфиброзилом и другими липидснижающими средствами в дозе более 1 г/сут начальная доза препарата Розистарк® не должна превышать 5 мг.
Ингибиторы протеазы ВИЧ: несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременный прием розувастатина с ингибиторами протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина. В фармакокинетическом исследовании при одновременном приеме 20 мг розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев выявлено повышение в 2 раза AUC(0-24) и в 5 раз Cmax розувастатина. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ при лечении пациентов с ВИЧ не рекомендуется.
Антациды: одновременный прием розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия или магния гидроксид, может привести к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Это действие выражено слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучалась.
Эритромицин: одновременный прием розувастатина и эритромицина может привести к уменьшению AUC(0-t) розувастатина на 20% и Cmax розувастатина - на 30%. Подобное взаимодействие может быть вызвано усилением моторики кишечника, обусловленной приемом эритромицина.
Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия: одновременный прием розувастатина и пероральных контрацептивов может привести к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации следует учитывать при выборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и заместительной гормональной терапии отсутствуют, поэтому, нельзя исключать аналогичное действие при применении данного сочетания. Однако такая комбинация препаратов широко использовалась в ходе проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.
Изоферменты цитохрома Р450: результаты проведенных исследований in vitro и in vivo показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является достаточно слабым субстратом для этих изоферментов. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и СУР3А4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2А6 и CYP3А4). Современное применение розувастатина и итраконазола (ингибитора изофермента CYP3А4) увеличивает AUC розувастатина на 28% (клинически значимо). Поэтому какое-либо взаимодействие лекарственных средств, связанное с метаболизмом цитохрома Р450, не ожидается.
Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении розувастатина и дигоксина.
(6618)
Дозування
Препарат приймають внутрішньо. Таблетку слід ковтати цілком, запиваючи водою, не розжовуючи і не подрібнюючи. Препарат можна приймати у будь-який час доби незалежно від прийому їжі. Перед початком лікування пацієнту слід почати дотримуватися дієти з застосуванням продуктів з низьким вмістом холестерину, яка повинна бути продовжена і під час всього періоду лікування. Дозу препарату слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді на лікування, враховуючи сучасні загальноприйняті рекомендації щодо целев��м вмісту ліпідів. При необхідності застосування препарату в дозі 5 мг рекомендується використовувати розувастатин в іншій лікарській формі або дозуванні, наприклад таблетки по 5 мг або таблетки по 10 мг з рискою (таблетку в дозі 10 мг слід розділити на дві частини за ризик). Рекомендована початкова доза препарату складає 5 мг або 10 мг 1 раз/добу для пацієнтів, які раніше не приймали статини, так і для пацієнтів, переведених на застосування даного препарату після терапії іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової д��зи слід враховувати рівень холестерину у кожного конкретного пацієнта і приймати до уваги можливий ризик серцево-судинних ускладнень, а також оцінити потенційний ризик розвитку побічних ефектів. При необхідності через 4 тижні доза може бути збільшена. У зв'язку з можливим розвитком побічних ефектів при застосуванні препарату в дозі 40 мг, порівняно з більш низькими дозами препарату, титрування до максимальної дози 40 мг протягом 4 тижнів терапії може проводитися тільки у пацієнтів з тяжкою формою гіперхолестеринемії та з високим ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень (особливо у пацієнтів зі спадковою гіперхолестеринемією), у яких при застосуванні препарату в дозі 20 мг не був досягнутий бажаний ефект терапії, і які будуть перебувати під наглядом лікаря. При призначенні препарату в дозі 40 мг рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом. Не рекомендується призначення препарату в дозі 40 мг пацієнтам, які раніше не зверталися до лікаря. Після 2-4 тижнів терапії і/або при підвищенні дози препарату необхідний контроль показників ліпідного обміну, при необхідності дозу слід скоригувати. Дозу препарату слід коригувати при необхідності його сумісного застосування з лікарськими засобами, що збільшують експозицію розувастатина. Якщо очікується збільшення експозиції в 2 рази і більше, початкова доза препарату повинна становити 5 мг 1 раз/добу. Також слід коригувати максимальну добову дозу препарату так, щоб очікувана експозиція розувастатина не перевищувала таку для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення лікарських засобів, узаимодействующих з розувастатином (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими препаратами" Таблицю 1). Пацієнтам літнього віку не потрібна корекція дози. У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК <30 мл/хв) застосування препарату протипоказане. Пацієнтам з помірним порушенням функції нирок рекомендується початкова доза препарату 5 мг. Препарат у дозі 40 мг протипоказаний пацієнтам з помірним нарушением функції нирок (КК 30-60 мл/хв). Препарат протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. У пацієнтів монголоїдної раси можливе підвищення системної концентрації розувастатина. Слід враховувати цей факт при призначенні препарату цим групам пацієнтів. При призначенні препарату в дозах 10 мг і 20 мг рекомендована початкова доза препарату для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг. Застосування препарату в дозі 40 мг таким пацієнтам протипоказане. При призначенні препарату в дозах 10 мг і 20 мг рекомендується�� початкова доза для пацієнтів зі схильністю до міопатії становить 5 мг. Застосування препарату в дозі 40 мг таким пацієнтам протипоказане.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою від світло-жовтого до жовтого кольору, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "20" на одній стороні і "15" на іншій стороні.Склад
1 таб.
розувастатин кальцію 20.8 мг,
що відповідає змісту розувастатина 20 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 179.28 мг, целюлоза микрокристаллическая - 85.37 мг, кросповідон - 12 мг, магнію стеарат - 2.55 мг.
Склад оболонки: лактози моногідрат - 3.6 мг, гіпромелоза - 2.52 мг, титану діоксид - 2.1555 мг, триацетин - 0.72 мг, хинолин жовтий - 0.0045 мг.Фармакологічна дія
Гіполіпідемічний препарат з групи статинів. Селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил коензим А у мевалонову кислоту, яка є попередником холестерину. Основною мішенню дії розувастатина є печінка, де відбувається синтез холістеринів (Хс) та катаболізм ЛПНЩ.
Розувастатин збільшує число рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що призводить до інгібування синтезу ЛПДНЩ, зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.
Розувастатин знижує підвищений вміст Хс-ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), підвищує концентрацію Хс-ЛПВЩ, а також знижує концентрацію аполіпопротеїну В (АпоВ), Хс-неЛПВП, Хс-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та збільшує концентрацію аполіпопротеїну А-І (АпоА-І), зменшує співвідношення Хс-ЛПНЩ/Хс-Л��ВП, загальний Хс/Хс-ЛПВЩ і Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.
Терапевтичний ефект розвивається протягом 1 тижня після початку терапії препаратом, через 2 тижні лікування сягає 90% від максимального можливого ефекту. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається через 4 тижні лікування та підтримується при подальшому регулярному застосуванні препарату.
Клінічна ефективність
Розувастатин ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без симптомів гіпертригліцеридемії, поза залежність��ості від їх расової приналежності, статі чи віку, а також при лікуванні пацієнтів з цукровим діабетом і спадковою формою сімейної гіперхолестеринемії.
Препарат ефективний у пацієнтів з гіперхолестеринемією ІІа і IIb типу за Фредриксоном (середня вихідна концентрація Хс-ЛПНЩ близько 4.8 ммоль/л). У 80% таких пацієнтів, які отримували 10 мг розувастатина, концентрація досягає цільових значень рівня Хс-ЛПНЩ, встановлених Європейським співтовариством по дослідженню атеросклерозу - менше 3 ммоль/л У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіп��рхолестеринемией, які приймали розувастатин в дозах від 20 до 80 мг, відзначається позитивна динаміка показників ліпідного профілю.
В результаті титрування доз до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії) спостерігається зниження концентрації Хс-ЛПНЩ на 53%. У 33% пацієнтів досягається концентрація Хс-ЛПНЩ менше 3 ммоль/л, що відповідає цільовим нормам керівництва Європейського співтовариства по дослідженню атеросклерозу.
У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймали розувастатин в дозах 20 і 40 мг, середнє зниження концентрації Хс-ЛПНЩ становить 22%. У пацієнтів з гіпертригліцеридемією з початковою концентрацією ТГ від 273 до 817 мг/дл, які приймали розувастатин у дозі від 5 мг до 40 мг 1 раз/добу протягом 6 тижнів, значно знижувалася концентрація ТГ в плазмі крові.
Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофибратом щодо вмісту ТГ та з нікотиновою кислотою (більше 1 г/добу) щодо вмісту Хс-ЛПВЩ. У пацієнтів з низьким ризиком розвитку ІХС (10-річний ризик за Фрамингемской шкалою менше 10%), з середньою концентрацією Хс-ЛПНЩ 4 ммоль/л (154.5 мг/дл) і субклінічним атеросклерозом, який оцінювався за товщиною комплексу інтима-медіа сонних артерій (ТАКИХ), розувастатин у дозі 40 мг/добу значно уповільнював швидкість прогресування максимальної ТАКИХ для 12 сегментів сонної артерії порівняно з плацебо з відмінністю - 0.0145 мм/рік (95% довірчий інтервал (CI): від -0.0196 до -0.0093; р <0.001). Дослідження проводилося у пацієнтів з низьким ризиком ІХС, для яких доза 40 мг не є рекомендованою. Дозу 40 мг слід призначати тільки пацієнтам з вираженою гіперхолестеринемією і високим ризиком серцево-судинних захворювань.
Результати проведеного дослідження щодо застосування статинів для первинної профілактики показали, що розувастатин істотно зменшував ризик розвитку серцево-судинних ускладнень зі зниженням відносного ризику на 44%. Ефективність терапії була відзначена через 6 місяців застосування препарату. Відзначено статистично значуще зниження на 48% комбінованого критерію, що включає смерть від серцево-судинних захворювань, інсульт та інфаркт міокарда, зменшення на 54% виникнення фатального тачи нефатального інфаркту міокарда і на 48% - фатального або нефатального інсульту. Загальна смертність знизилася на 20% у групі розувастатина. Профіль безпеки у пацієнтів, які приймали розувастатин у дозі 20 мг, був схожий з профілем безпеки у групі плацебоФармакокінетика
Всмоктування і розподіл
Cmax розувастатина в плазмі крові досягається через 5 год після прийому всередину. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20%.
Vd розувастатина становить приблизно 134 л. майже 90% розувастатина зв'язується з білками плазми кр��ві, в основному з альбуміном.
Розувастатин поглинається переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу Хс і метаболізму Хс-ЛПНЩ.
Системна експозиція розувастатина збільшується пропорційно дозі. Змін фармакокінетичних параметрів при прийомі препарату декілька разів на добу не відзначається.
Метаболізм
Піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ізоферментами системи цитохрому Р450. CYP2C9 є основним зферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатина, в той час як ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені до метаболізму в меншій мірі. Основними виявленими метаболітами розувастатина є N-десметил-розувастатин, який на 50% менш активний, ніж розувастатин, і лактоновые метаболіти, які є фармакологічно неактивними. Більше 90% фармакологічної активності по інгібуванню циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази забезпечується розувастатином, решта - його метаболітами.
Виведення
Приблизно 90% від прийнятої д��зи розувастатина виводиться в незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та неабсорбированный розувастатин), решта виводиться нирками. Т1/2 становить приблизно 19 ч. Т1/2 не змінюється при збільшенні дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21.7%). Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення розувататина залучений мембранний переносник холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувас��атіна.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня плазмова концентрація розувастатина або N-дисметил-розувастатина істотно не змінюється. У пацієнтів з нирковою недостатністю важкого ступеня (КК <30 мл/хв) концентрація розувастатина в плазмі крові в 3 рази вища, а концентрація N-дисметил-розувастатина в 9 разів вище порівняно зі здоровими добровольцями. Концентрація розувастатина в плазмі крові у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приклад��про на 50% вище, ніж у здорових добровольців.
У пацієнтів з різними стадіями печінкової недостатності (7 балів та нижче за шкалою Чайлд-П'ю) не виявлено збільшення Т1/2 розувастатина. Проте у 2 пацієнтів (8 і 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) було відзначено збільшення Т1/2 приблизно в 2 рази. Досвід застосування розувастатина у пацієнтів з оцінкою більш ніж 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.
Вік і стать не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри розувастатина.
Порівняльні дослідження фармакокінетики показали приблизно дворазове збільшення середнього значення AUC і Тмах у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) порівняно з показниками у представників європеоїдної раси. У індусів було відмічено підвищення середнього значення AUC і Tmax приблизно в 1.3 рази. Фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед представників європеоїдної та негроїдної раси.Побічні дії
Побічні ефекти, пов'язані з прийомом препарату Розистарк®, зазвичай розуміренно виражені і проходять самостійно. Частота виникнення побічних ефектів носить, в основному, дозозалежний характер, як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази.
Для позначення частоти побічних ефектів застосовується така класифікація: часто (>1/100 і <1/10), нечасто (>1/1000 і <1/100), рідко (>1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), неуточненная частота (не може бути підрахована за наявними даними).
З боку імунної системи: рідко - підвищена чутливість, включаючи ангіоневротичний набряк.
/> З боку ЦНС: часто - головний біль, запаморочення; дуже рідко - поліневропатія, втрата пам'яті.
З боку системи кровотворення: неуточненої частоти - тромбоцитопенія.
З боку травної системи: часто - запор, нудота, біль у животі; рідко - панкреатит.
З боку печінки: при застосуванні розувастатина спостерігається дозозалежне підвищення активності печінкових трансаміназ у незначної кількості пацієнтів. У більшості випадків це підвищення незначно, безсимптомно і тимчасово.
З боку енд��кринной системи: часто - цукровий діабет 2 типу, порушення функції щитовидної залози.
З боку кістково-м'язової системи: часто - міалгія; рідко - міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз; неуточненої частоти - иммуноопосредованная некротизирующая міопатія.
Дія на скелетні м'язи, що викликають міалгію, міопатію (включаючи міозит) і в поодиноких випадках - рабдоміоліз з розвитком або без розвитку гострої ниркової недостатності, спостерігалося у пацієнтів, що приймали будь-яку дозу розувастатина, особливо при прийомі доз, що перевищують 20 мг. Дозозалежне підвищення активності КФК виявлено у пацієнтів, які приймали розувастатин, але в більшості випадків ці прояви були незначними, безсимптомними і тимчасовими. У випадку підвищення активності КФК більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН терапія повинна бути припинена.
З боку сечовидільної системи: при прийомі розувастатина може спостерігатися протеїнурія. Зміни вмісту білка у сечі (від відсутності або наявності слідових кількостей до рівня ++ і вище) спостерігаються менш ніж у 1% пацієнтів, які приймають розувастатин у дозі 10 мг та 20 мг, та приблизно у 3% пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг. Незначна зміна кількості білка в сечі, виражену у зміні від нульового рівня або наявності слідів до рівня +, спостерігалося при прийомі препарату в дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалася і самостійно проходила в процесі лікування. При аналізі даних клінічних досліджень не виявлено причинний зв'язок між протеїнурією і гострими або прогресуючими захворюваннями нирок.
З боку шкірних покривів: нечасто - допівденний свербіж, висип, кропив'янка.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: неуточненої частоти - гінекомастія.
Лабораторні показники: підвищення концентрації глюкози, білірубіну, активності ГГТ, ЛФ.
Інші: часто - астенічний синдром; неуточненої частоти - периферичні набряки.
При застосуванні деяких статинів повідомлялося про наступні побічні ефекти: депресія, порушення сну, включаючи безсоння і кошмарні сновидіння, сексуальна дисфункція.
При тривалому застосуванні розувастатина спільнолось про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Нирки
Протеїнурія, переважно канальцевого походження, відзначалася у пацієнтів при прийомі розувастатина у високих дозах, особливо 40 мг, яка в більшості випадків була періодичної або короткочасною. Така протеїнурія не означає виникнення гострого або прогресуючого захворювання нирок. Частота серйозних порушень функції нирок підвищується при прийомі 40 мг розувастатина. У таких пациенто�� під час лікування препаратом Розистарк® рекомендується контролювати показники функції нирок.
Опорно-руховий апарат
При застосуванні препарату Розистарк® в усіх дозуваннях, і, в особливості при прийомі препарату в дозі, що перевищує 20 мг, виявилася міалгія, міопатія і, у рідкісних випадках, рабдоміоліз. У дуже рідкісних випадках виникав рабдоміоліз при одночасному прийомі езетімібу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. В цьому випадку не можна виключити фармакологічного впливу препаратів, тому одночасно ці препарати слід застосовувати з обережністю. При прийомі препарату Розистарк® у дозі 40 мг частота випадків виникнення рабдоміолізу збільшується.
Визначення активності КФК
Визначення активності КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності інших можливих причин збільшення активності КФК, що може привести до невірної інтерпретації результатів. Якщо початковий рівень КФК значно підвищений (більше ніж у 5 разів вище ВМН), то через 5-7 днів слід провести повторне вимірювання. Не слід починати терапію, якщо повторне вимірювання підтверджує вихідний рівень КФК (у 5 разів вище порівняно з ВМН).
До початку терапії
Розистарк®, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам з наявними факторами ризику міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:
— ниркова недостатність;
— гіпотиреоз (для дози 40 мг);
— зазначення в особистому або сімейному анамнезі на наявність м'язових захворювань (для дози 40 мг);
— вказівка в анамнезі на миотоксичность на тлі��ма інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів (для дози 40 мг);
— зловживання алкоголем (для дози 40 мг);
— вік старше 70 років;
— стани, що супроводжуються збільшенням концентрації препарату в плазмі крові (для дози 40 мг);
— одночасний прийом фібратів (для дози 40 мг).
У таких пацієнтів слід оцінити співвідношення ризику та можливої користі терапії і здійснювати клінічне спостереження протягом всього курсу лікування.
Під час терапії
Рекомендується поінформувати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти лікаря про випадки несподіваної появи м'язового болю, м'язової слабкості або спазмів, особливо в поєднанні з нездужанням або гарячкою. У таких пацієнтів слід обов'язково здійснювати контроль активності КФК. Лікування слід припинити, якщо активність КФК більш ніж у 5 разів перевищила ВМН або якщо симптоми з боку м'язів різко виражені та викликають щоденний дискомфорт, навіть, якщо активність КФК у 5 разів менше ВМН. Якщо симптоми зникають, і активність КФК повертається до норми, слід розглядомтретина питання про повторне призначення препарату Розистарк® або інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в менших дозах при ретельному спостереженні за пацієнтом. Регулярний контроль активності КФК при відсутності симптомів недоцільний.
Відзначені поодинокі випадки иммуноопосредованной некротизирующей міопатії з клінічними проявами у вигляді стійкої слабкість проксимальних м'язів і підвищення активності КФК в сироватці крові під час лікування або при припиненні прийому статинів, в т. ч. розувастатина. Може знадобитися проведення додаткових досліджень м'язової і нервової систем, серологічних досліджень, а також терапія імунодепресивними засобами.
Не відмічено ознак збільшення впливу на скелетну мускулатуру при застосуванні розувастатина і супутньої терапії. Однак, повідомлялося про збільшення випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом з похідними фіброєвої кислоти (включаючи гемфіброзил), циклоспорин, нікотинову кислоту, протигрибкові препарати, інгібітори протеаз і антибиотики з групи макролідів. Гемфіброзил збільшує ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому, одночасний прийом розувастатина і гемфиброзила не рекомендується. Слід ретельно оцінити співвідношення ризику та можливої користі при спільному застосуванні розувастатина з фібратами або нікотиновою кислотою в ліпідснизуючих дозах (більше 1 г/добу). Протипоказаний одночасний прийом розувастатина в дозі 40 мг і фібратів. Через 2-4 тижні після початку лікування та/або при підвищення�� дози препарату Розистарк® необхідний контроль показників ліпідного обміну, при необхідності потрібна корекція дози.
Не слід призначати препарат пацієнтам з гострими, важкими захворюваннями, дозволяють припустити міопатію, або з можливим розвитком вторинної ниркової недостатності (наприклад, сепсис, артеріальна гіпертензія, хірургічне втручання, травма, метаболічний синдром, судоми, ендокринні порушення, водно-електролітні порушення).
Печінка
Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, Рвзистарк® слід з особливою обережністю призначати пацієнтам, які зловживають алкоголем або мають вказівку на захворювання печінки в анамнезі. Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії і через 3 місяці після початку терапії. Якщо активність печінкових трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує ВМН, слід припинити прийом препарату Розистарк® або зменшити дозу препарату. Частота вираженості порушень функції печінки, пов'язаних, в основному, з підвищенням активності печінкових трансаміназ, повышается при прийомі 40 мг препарату.
У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому терапію основного захворювання слід проводити до початку лікування розувастатином.
Етнічні групи
У ході фармакокінетичних досліджень виявлено збільшення системної концентрації розувастатина серед пацієнтів китайського і японського походження у порівнянні з показниками, отриманими серед пацієнтів - представників європеоїдної раси.
Інгібітори протеази ВІЛ
Одночасне застосування розувастатина з інгібіторами протеази ВІЛ не рекомендується.
Лактоза
Не слід застосовувати препарат у пацієнтів з лактазною недостатністю, непереносимістю галактози і глюкозо-галактозною мальабсорбцією.
Інтерстиціальне захворювання легень
При застосуванні деяких статинів, особливо протягом тривалого часу, повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень. Проявами захворювання можуть бути задишка, сухий кашель та погіршення загального самочувсдії (слабкість, зниження маси тіла та лихоманка). При підозрі на інтерстиціальне захворювання легень слід припинити терапію статинами.
Цукровий діабет
Для пацієнтів з концентрацією глюкози від 5.6 до 6.9 ммоль/л застосування розувастатина призводить до підвищеного ризику розвитку цукрового діабету 2 типу.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Дослідження по вивченню впливу розувастатина на здатність керувати транспортними засобами та механізмами не проводилися. ��а підставі фармакодинамічних властивостей препарату можна припустити, що розувастатин не повинен надавати такого впливу, проте, необхідно враховувати, що під час лікування може виникнути запаморочення.
Передозування
Лікування: специфічного лікування при передозуванні розувастатином не існує. У разі передозування рекомендується проводити симптоматичне лікування і підтримуючі функції життєво важливих органів і систем заходу. Слід контролювати функцію печінки та активність КФК. Гемодіаліз в данийном випадку, ймовірно, малоефективний.Свідчення
— первинна гіперхолестеринемія (тип за Фредриксоном Ііа, включаючи сімейну гетерозиготную гіперхолестеринемію) або змішана гіперхолестеринемія (тип IIb за Фредриксоном) як доповнення до дієти, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізичні вправи, зменшення маси тіла) виявляються недостатніми;
— гомозиготная форма спадкової гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та іншої липидснижающей терапії (наприклад, ЛПНЩ-аферез) або у випадках, коли така терапія недостатньо ефективна;
— гіпертригліцеридемія (тип IV за Фредриксоном) як доповнення до дієти;
— для сповільнення прогресування атеросклерозу в якості доповнення до дієти у пацієнтів, яким показана терапія для зниження концентрації загального Хс та Хс-ЛПНЩ;
— зниження ризику основних серцево-судинних ускладнень (серцево-судинної смерті, інсульту, інфаркту міокарда, нестабільної стенокардії та артеріальної реваскуляризації) у дорослих пацієнтів з наявністю факторів підвищеного ризику серцево-судинуПротипоказання
— захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення активності печінкових трансаміназ і будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові більше ніж в 3 рази порівняно з ВМН;
— ниркова недостатність тяжкого ступеня (КК <30 мл/хв);
— міопатія;
— одночасний прийом циклоспорину;
— пацієнти, схильні до розвитку миотоксических ускладнень;
— жінки репродуктивного віку, які не застосовують надійні засоби контрацепції;
— вагітність;
— період лактації (грудного вигодовування);
— вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені);
— непереносимість лактози, дефіциту лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція (оскільки препарат містить лактозу);
— підвищена чутливість до розувастатину або будь-якого з компонентів препарату.
Розистарк® протипоказаний при вагітності та в період грудного вигодовування.
Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати надійні та адекватні метод�� контрацепції.
Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину мають велике значення для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату у вагітних.
У разі діагностування вагітності в процесі терапії застосування препарату слід негайно припинити.
Дані про виділення розувастатина з грудним молоком відсутні, тому у період годування груддю прийом препарату слід припинити.
Протипоказаний при заболеваниях печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення активності печінкових трансаміназ і будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові більше ніж в 3 рази порівняно з ВМН.
З обережністю призначають препарат при вказівках в анамнезі на захворювання печінки.
Протипоказаний при нирковій недостатності середнього ступеня тяжкості (КК <60 мл/хв) - для таблеток 40 мг, важкого ступеня (КК <30 мл/хв) - для таблеток 10 і 20 мг.
З обережністю слід застосовувати препарат у дозі 40 мг при КК >60 мл/хв.
Застосування викларата протипоказано в дитячому та підлітковому віці до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).
З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів у віці старше 70 років.Лікарська взаємодія
Інгібітори транспортних білків: розувастатин зв'язується з деякими транспортними білками, зокрема, з ОАТР1В1 і ВСКР. Супутнє застосування препаратів, що є інгібіторами цих транспортних білків, може супроводжуватися збільшенням концентрації розувастатина в плазмі та підвищеним ризиком розвитку міопатії (див. Таблицю 1 і розділи "Спосіб застосування та дози" і "Особливі вказівки").
Циклоспорин: при одночасному застосуванні розувастатина та AUC циклоспорину розувастатина збільшилася в 7 разів порівняно зі значеннями, отриманими у здорових добровольців. Спільне застосування призводить до підвищення концентрації розувастатина в плазмі крові в 11 разів. Одночасне застосування препаратів не впливає на концентрацію циклоспорину в плазмі крові.
Антагоністи вітаміну К: як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, початок терапії розувастатином або збільшення дози препарату у пацієнтів, які отримують одночасно непрямі антикоагулянти (наприклад, варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), може призвести до збільшення протромбінового часу та МНВ. Скасування розувастатина або зниження дози може викликати зменшення МНВ. В таких випадках слід проводити моніторинг МНВ.
Езетіміб: при одночасному застосуванні розувастатина і езетімібу не спостерігається зміни AUC або Cmax обох препаратів.
Гемфіброзил та інші гиполипидемичеські засоби: одночасне застосування розувастатина і гемфиброзила призводить до збільшення в 2 рази Cmax і AUC розувастатина. На підставі даних дослідження специфічної взаємодії не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофибратом, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та нікотинова кислота в ліпідснизуючих дозах (1 г або більше на добу) при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази збільшували ризик виникнення міопатії, можливо, у зв'��і з тим, що вони можуть викликати міопатію при застосуванні в якості монотерапії. Одночасний прийом 40 мг розувастатина і фібратів протипоказаний. При одночасному прийомі препарату з гемфіброзилом та іншими липидснижающими засобами в дозі понад 1 г/добу початкова доза препарату Розистарк® не повинна перевищувати 5 мг.
Інгібітори протеази ВІЛ: незважаючи на те, що точний механізм взаємодії невідомий, одночасний прийом розувастатина з інгібіторами протеази ВІЛ може призводити до значного збільшення експозиції розувастат��на. У фармакокінетичну дослідженні при одночасному прийомі 20 мг розувастатина та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази ВІЛ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавіру) у здорових добровольців виявлено підвищення в 2 рази AUC(0-24) та в 5 разів Cmax розувастатина. Тому одночасний прийом розувастатина та інгібіторів протеази ВІЛ при лікуванні пацієнтів з ВІЛ не рекомендується.
Антациди: одночасний прийом розувастатина і суспензій антацидів, що містять алюмінію або магнію гідроксид, може призвести до зниження концентру��іі розувастатина в плазмі крові приблизно на 50%. Це дія виражена слабкіше, якщо антациди застосовуються через 2 год після прийому розувастатина. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.
Еритроміцин: одночасне приймання розувастатина та еритроміцину може призвести до зменшення AUC(0-t) розувастатина на 20% і Cmax розувастатина - на 30%. Подібна взаємодія може бути викликано посиленням моторики кишечника, зумовленої прийомом еритроміцину.
Пероральні контрацептиви/замісна гормональна терапія: одноменный прийом розувастатина та пероральних контрацептивів може призвести до збільшення AUC етинілестрадіолу та норгестрела на 26% та 34%, відповідно. Таке збільшення плазмової концентрації слід враховувати при виборі дози пероральних контрацептивів. Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування розувастатина і замісної гормональної терапії відсутні, тому не можна виключати аналогічну дію при застосуванні даного поєднання. Однак така комбінація препаратів широко використовувалася в ході проведення клинических досліджень і добре переносився пацієнтами.
Ізоферменти цитохрому Р450: результати проведених досліджень in vitro і in vivo показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є досить слабким субстратом для цих ізоферментів. Не було виявлено клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів СУР2А6 і CYP3A4). Сучасне застосування розувастатина і ітраконазола (інгібітор ізоферменту CYP3A4) збільшує AUC розувастатина на 28% (клінічно значимо). Тому будь-яке взаємодія лікарських засобів, що пов'язане з метаболізмом цитохрому Р450, не очікується.
Інші лікарські засоби: не очікується клінічно значущої взаємодії при одночасному застосуванні розувастатина і дигоксину.
