Дозировка
Внутрь, суточная доза - 4 мг. Таблетки, покрытые оболочкой: по 2 мг 2 Капсулы пролонгированного действия: по 4 мг 1 раз/ При необходимости, а также при почечной и/или печеночной недостаточности, сопутствующей терапии кетоконазолом или другими мощными ингибиторами CYP3A4 суточную дозу снижают до 2 мг (таблетки - 1 мг 2, капсулы пролонгированного действия - 2 мг 1 раз/).
Передозировка
Наибольшая доза, которую получали добровольцы, составляла 12.8 мг толтеродина L-тартрата за 1 прием. Наиболее важными симптомами, отмечаемыми при этом, были нарушения аккомодации и болезненные позывы на мочеиспускание.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
толтеродин тартрат 2 мг;
Вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, карбоксиметилкрахмал натрия (ТипА), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Фармакологическое действие
Антагонист м-холинорецепторов, локализующихся в мочевом пузыре и слюнных железах. Снижает сократительную функцию мочевого пузыря и уменьшает слюноотделение. Вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря, увеличивает количество остаточной мочи и уменьшает давление детрузора. Время достижения терапевтического эффекта - 4 недели.
Толтеродин и его активный метаболит 5-гидроксиметил высоко специфичны в отношении мускариновых рецепторов, обладает селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря (по сравнению с рецепторами слюнных желез).
Фармакокинетика
Всасывание
Абсорбция - быстрая (всасывание таблеток быстрее, чем капсул пролонгированного действия), высокая (77%).
Cmax повышается пропорционально дозе в интервале от 1 до 4 мг, TCmax для таблеток - 1-2 ч, для капсул пролонгированного действия - 2-6 ч. TCss при приеме таблеток - 2 дня, капсул - 4 дня.
Метаболизм
Метаболизируется полиморфным ферментом CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновй кислоты. Биодоступность у лиц со сниженным метаболизмом (лишенных CYP2D6) - 65%, у лиц с повышенным метаболизмом - 17%. Пища не влияет на экспозицию несвязанного толтеродина и активного 5-гидроксиметильного метаболита у лиц с повышенным метаболизмом, хотя его концентрация повышается при приеме во время еды.
Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом. Несвязанные фракции составляют 3.7 и 36% соответственно.
Объем распределения толтеродина - 113 л. Системный клиренс у лиц с повышенным метаболизмом - 30 л/ч; при приеме таблеток T1/2 - 2-3 ч, T1/2 5-гидроксиметильного метаболита - 3-4 ч, при приеме капсул T1/2 как толтеродина, так и его 5-гидроксиметильного метаболита - около 6 ч.
У лиц с пониженным метаболизмом (недостаточность CYP2D6) подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A, в результате чего образуется N-дезалкилированный толтеродин, не обладающий фармакологической активностью. Снижение клиренса и удлинение T1/2 до 10 ч исходного соединения у лиц с пониженным метаболизмом, ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз), на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита. Вследствие этого при одинаковой дозе AUC несвязанного толтеродина у лиц с пониженным метаболизмом близка к сумме AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у пациентов с активным CYP2D6. AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у больных циррозом печени и ХПН (скорость клубочковой фильтрации инсулина - менее 30 мл/мин).
Выведение
Выводится почками - 77% (51% - в виде 5-карбоновой килосты, 29% - в виде N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты), через кишечник - 17%, при этом менее 1% - в неизмененном виде и около 4% - в виде активного метаболита.
Побочные действия
Препарат может вызывать легкие или средневыраженные м-холиноблокирующие эффекты.
Часто (более 10%): сухость во рту.
Не часто (1-10%): головная боль, запор, головокружение, боль абдоминальная, диспепсия, слабость, сухость склер, сонливость, нарушения зрения (включая нарушения аккомодации), метеоризм, дизурия, рвота, усталость, нервозность.
Обусловлены приемом препарата в таблетках: боль в груди, сухость кожи, бронхит, увеличение веса.
обусловлены приемом препарата в капсулах пролонгированного действия: синусит.Редко (<1%): задержка мочи, спутанность сознания, гастроэзофагальный рефлюкс, приливы крови к коже лица, аллергические реакции.
Анафилактические реакции, включая ангионевротический отек, тахикардия, сердцебиение, периферические отеки, галлюцинации.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Перед началом лечения необходимо исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.
Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции.
В настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучена.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и хорошего зрения (может вызывать нарушения аккомодации и снижение скорости психомоторных реакций).
Показания
— гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи.
Противопоказания
— гиперчувствительность;
— задержка мочи;
— закрытоугольная глаукома (не поддающаяся лечению);
— миастения gravis;
— язвенный колит тяжелого течения;
— мегаколон;
— беременность;
— период лактации.
C осторожностью. Выраженная обструкция нижних отделов мочевыводящих путей, обструктивные поражения ЖКТ (в т.ч. пилоростеноз), печеночная и/или почечная недостаточность, нейропатия, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, возраст до 18 лет.
Лекарственное взаимодействие
Лекарственные средства, обладающие антихолинергическими свойствами, усиливают действие и повышают риск развития побочных эффектов.
Агонисты мускариновых холинергичесхих рецепторов снижают эффективность.
Ослабляет действие прокинетиков.
Возможно фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома P450 CYP2D6 или CYP3A4 (индукторами и ингибиторами).
следует избегать одновременного назначения с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин) или противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол).
Совместное применение с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не вызывает клинически значимого взаимодействия.
(2552)
Дозування
Всередину, добова доза - 4 мг. Таблетки, вкриті оболонкою: по 2 мг 2 Капсули пролонгованої дії: по 4 мг 1 раз/ При необхідності, а також при нирковій і/або печінковій недостатності, супутньої терапії кетоконазолом або іншими потужними інгібіторами CYP3A4 добову дозу знижують до 2 мг (таблетки 1 мг 2, капсули пролонгованої дії - 2 мг 1 раз/).Передозування
Найбільша доза, яку отримували добровольці, становила 12.8 мг толтеродину L-тартрату за 1 прийом. Найбільш важливими симптомами, отмечаемыми при цьому, бпорушення акомодації і болісні позиви на сечовипускання.
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкоюСклад
толтеродин тартрат 2 мг;
Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат, карбоксиметилкрахмал натрію (Типу), кремнію діоксид колоїдний, магнію стеарат.Фармакологічна дія
Антагоніст м-холінорецепторів, що локалізуються в сечовому міхурі і слинних залозах. Знижує скорочувальну функцію сечового міхура і зменшує слиновиділення. Викликає неполне спорожнення сечового міхура, збільшує кількість залишкової сечі і зменшує тиск детрузора. Час досягнення терапевтичного ефекту - 4 тижні.
Толтеродин і його активний метаболіт 5-гідроксиметил високо специфічні щодо мускариновых рецепторів, має селективністю відносно рецепторів сечового міхура у порівнянні з рецепторами слинних залоз).Фармакокінетика
Всмоктування
Абсорбція - швидка (всмоктування таблеток швидше, ніж капсул пролонгованої дії), висока (77%).
Cmax повышаетс�� пропорційно дозі в діапазоні від 1 до 4 мг, TCmax для таблеток - 1-2 год, для капсул пролонгованої дії - 2-6 год. TCss при прийомі таблеток - 2 дні, капсул - 4 дні.
Метаболізм
Метаболізується поліморфним ферментом CYP2D6 з утворенням фармакологічно активного 5-гидроксиметильного метаболіту, який далі метаболізується до 5-карбонової кислоти і N-дезалкилированной 5-карбоновй кислоти. Біодоступність у осіб зі зниженим метаболізмом (позбавлених CYP2D6) - 65%, в осіб з підвищеним метаболізмом - 17%. Їжа не впливає на експозицію незв'язаного толтеродину і активного 5-гидроксиметильного метаболіту в осіб з підвищеним метаболізмом, хоча його концентрація підвищується при прийомі під час їжі.
Толтеродин і 5-гидроксиметильный метаболіт зв'язуються переважно з орозомукоидом. Незв'язані фракції становлять 3.7 і 36% відповідно.
Об'єм розподілу толтеродину - 113 л. Системний кліренс в осіб з підвищеним метаболізмом - 30 л/год; при прийомі таблеток T1/2 - 2-3 год, T1/2 5-гидроксиметильного метаболіту - 3-4 год, при прийомі капсул T1/2 як толтеродину, так і його 5-гидроксиметильного мо��аболита - близько 6 ч.
В осіб зі зниженим метаболізмом (недостатність CYP2D6) піддається дезалкилированию ізоферментами CYP3A, внаслідок чого утворюється N-дезалкилированный толтеродин, не володіє фармакологічною активністю. Зниження кліренсу і подовження T1/2 до 10 год вихідної сполуки в осіб зі зниженим метаболізмом, веде до підвищення концентрації толтеродину (приблизно у 7 разів) на фоні не піддаються виявленню концентрацій 5-гидроксиметильного метаболіту. Внаслідок цього при однаковій дозі AUC незв'язаного толтеродину у ліц зі зниженим метаболізмом близька до суми AUC незв'язаного толтеродину і 5-гидроксиметильного метаболіту у пацієнтів з активним CYP2D6. AUC незв'язаного толтеродину і 5-гидроксиметильного метаболіту підвищується приблизно у 2 рази у хворих на цироз печінки та хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації інсуліну - менше 30 мл/хв).
Виведення
Виводиться нирками - 77% (51% - у вигляді 5-карбонової килосты, 29% - у вигляді N-дезалкилированной 5-карбонової кислоти), через кишечник - 17%, при цьому менше 1% - у незміненому вигляді і приблизно 4% - у вигляді активного метаболіту.Побічні дії
Препарат може викликати легкі або средневыраженные м-холіноблокуючі ефекти.
Часто (більше 10%): сухість у роті.
Не часто (1-10%): головний біль, запор, запаморочення, абдомінальний біль, диспепсія, слабкість, сухість склер, сонливість, порушення зору (включаючи порушення акомодації), метеоризм, дизурія, блювання, втома, нервозність.
Зумовлені прийомом препарату в таблетках: біль у грудях, сухість шкіри, бронхіт, збільшення ваги.
зумовлені прийомом препарату в капсулах пролонгованої дії��наслідки: синусит.Рідко (<1%): затримка сечі, сплутаність свідомості, гастроэзофагальный рефлюкс, припливи крові до шкіри обличчя, алергічні реакції.
Анафілактичні реакції, включаючи ангіоневротичний набряк, тахікардія, серцебиття, периферичні набряки, галюцинації.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Перед початком лікування слід виключити органічні причини частих і імперативних позивів на сечовипускання.
Жінкам репродуктивного віку слід призначати лікування тільки за умови застосування надежной контрацепції.
В даний час безпеку та ефективність застосування препарату у дітей не вивчена.
У період лікування необхідно дотримуватися обережності при водінні автотранспорту і занятті іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги, швидкості психомоторних реакцій і хорошого зору (може спричинювати порушення акомодації і зниження швидкості психомоторних реакцій).Свідчення
— гіперактивність сечового міхура, що виявляється частими імперативними позивам�� до сечовипускання або нетриманням сечі.Протипоказання
— гіперчутливість;
— затримка сечі;
— закритокутова глаукома (що не піддається лікуванню);
— міастенія gravis;
— виразковий коліт тяжкого перебігу;
— мегаколон;
— вагітність;
— період лактації.
C обережністю. Виражена обструкція нижніх відділів сечовивідних шляхів, обструктивні ураження ШКТ (у т. ч. пілоростеноз), печінкова і/або ниркова недостатність, нейропатія, грижа стравохідного отвору діафрагми, вооз��аст до 18 років.Лікарська взаємодія
Лікарські засоби, що володіють антихолінергічними властивостями, посилюють дію і підвищують ризик розвитку побічних ефектів.
Агоністи мускариновых холинергичесхих рецепторів знижують ефективність.
Послаблює дію прокінетиків.
Можлива фармакокінетична взаємодія з препаратами, які метаболізуються ізоферментами цитохрому P450 CYP2D6 або CYP3A4 (індукторами та інгібіторами).
слід уникати одночасного призначення з сильними інгібіторами CYP3A4, такими як макролідні антибіотики (еритроміцин і кларитроміцин) або протигрибкові засоби (кетоконазол, ітраконазол і міконазол).
Спільне застосування з флуоксетином (сильний інгібітор CYP2D6, який метаболізується до норфлуоксетина, що є інгібітором CYP3A4) призводить лише до незначного збільшення загальної AUC толтеродину і його активного 5-гидроксиметильного метаболіту, що не викликає клінічно значущої взаємодії.
