Дозировка
Внутрь, не разжевывать и не вскрывать капсулу, проглатывать целиком, запивая водой. Препарат может назначаться в любое время суток независимо от времени приема пищи. До начала терапии препаратом Ро-статин пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевой концентрации липидов. Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг препарата Ро-статин 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальной концентрацией холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 недели. В связи с возможным развитием побочных эффектов при приёме дозы 40 мг, по сравнению с более низкими дозами препарата, увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приёме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста. Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу. После 2-4-х недель терапии и/или при повышении дозы препарата Ро-статин необходим контроль показателей липидиого обмена (при необходимости требуется коррекция дозы). Пожилые пациенты Начальная рекомендуемая доза у пациентов в возрасте старше 70 лет - 5 мг, в остальном не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Противопоказано применение всех дозировок препарата Ро-статина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин.) (см. раздел "Противопоказания"). Противопоказано применение препарата в дозировке 40 мг пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК менее 60 мл/мин.). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК менее 60 мл/мин.) рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. Пациенты с печеночной недостаточностью Препарат Ро-статин противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе. Особые популяции. Этнические группы При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов, принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди японцев и китайцев. Следует учитывать данный факт при назначении препарата Ро-статин данным группам пациентов. При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы (см. раздел "Противопоказания"). Пациенты, предрасположенные к миопатии Противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии (см. раздел "Противопоказания"). При назначении доз 10 и 20 мг рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг. Генетическии полиморфизм У носителей генотипов SLCOIBI (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521TT и ABCG2 с.421CC. Для пациентов-носителей генотипов с.521CC или с.421AA рекомендуемая максимальная доза препарата Ро-статин составляет 20 мг 1 раз в сутки. Сопутствующая терапия Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При одновременном применении препарата Ро-статин с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Ро-статин. Если же применение указанных выше препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Ро-статин и рассмотреть возможность снижения его дозы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Передозировка
Симптомы: при одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не изменяются. Лечение: специфического лечения при передозировке розувастатином не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.
Лекарственная форма
Капсулы твердые желатиновые № 2. Корпус светло-серого цвета, крышечка желтого цвета со светло-бежевым оттенком непрозрачные.
Содержимое капсул - смесь порошка и гранул или микрогранулированный порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Допускается уплотнение содержимого капсул в комки по форме капсулы, легко разрушаемые при надавливании.
Состав
Активное вещество: розувастатин кальция - 10,420 мг, в пересчете на розувастатин - 10,000 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 140,658 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 24,614 мг; кроскармеллоза натрия - 9,154 мг; повидон-К25 - 5,274 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,940 мг; магния стеарат - 1,940 мг.
Состав корпуса капсулы: краситель железа оксид черный - 0,05 %, титана диоксид - 2 %, желатин до 100 %.
Состав крышечки капсулы: краситель железа оксид желтый - 0,1 %, титана диоксид - 2 %, желатин до 100 %.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего З-гидрокси-З-метилглутарил коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Розувастатин увеличивает число "печеночных" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакодинамика
Розувастатин снижает повышенную концентрацию холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина- липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина A-I (АпоА-I), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1. Терапевтический эффект появляется в течение одной недели после начала терапии препаратом Ро-статин, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе и поддерживается при регулярном приёме препарата.
Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии; вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии), отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53%.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации триглицеридов и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) в отношении концентрации ХС-ЛПВП.
Фармакокинетика
Фармакокинетика:
Абсорбция и распределение
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.
Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм
Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил-метаболит и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазыобеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение
Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 19 часов. T1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Особые популяции пациентов.
Возраст и пол
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Этнические группы
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади под кривой "концентрация-время") и Ста* (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-дисметил-метаболита существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин.) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность
У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шканте Чайлд-Пью. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующих в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) С.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генов SLCО1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС.
Побочные действия
Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер.
Частота возникновения нежелательных эффектов представлена следующим образом, согласно классификации ВОЗ:
Часто (> 1/100, < 1/10); Нечасто (> 1/1000, < 1/100); Редко (> 1/10 000, < 1/1 000); Очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения; Частота не установлена (не может быть подсчитана по имеющимся данным).
Иммунная система
Редко: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек
Со стороны эндокринной системы
Часто: сахарный диабет 2 типа.
Со стороны центральной нервной системы
Часто: головная боль, головокружение
Со стороны пищеварительного тракта
Часто: запор, тошнота, боли в животе
Редко: панкреатит
Со стороны кожных покровов
Нечасто: кожный зуд, сыпь, крапивница
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Часто: миалгия
Редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз
Прочие
Часто: астенический синдром
Со стороны мочевыводящей системы
У пациентов, получавших розувастатин может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих 10 - 20 мг препарата, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг препарата. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
При применении розувастатина во всех дозировках и, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно- двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.
Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия должна быть приостановлена.
Со стороны печени
При применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности "печеночных" трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.
Лабораторные показатели
Повышение концентрации глюкозы, биллирубина, активности гамма- глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной железы.
Постмаркетинговое применение
Сообщалось о следующих побочных эффектах в постмаркетинговом применении розувастатина:
Со стороны системы кроветворения:
Редко: тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительного тракта
Очень редко: желтуха, гепатит
Редко: повышение активности "печеночных" трансаминаз
Частота не установлена: диарея
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Очень редко: артралгия
Частота не установлена: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Со стороны центральной нервной системы
Очень редко: полинейропатия, потеря памяти
Со стороны дыхательной системы
Частота не установлена: кашель, одышка.
Со стороны мочевыводящей системы
Очень редко: гематурия.
Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки
Частота не установлена: синдром Стивенса-Джонсона
Со стороны репродуктивной системы
Частота не установлена: гинекомастия.
Прочие
Частота не установлена: периферические отеки.
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и "кошмарные" сновидения, сексуальная дисфункция. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении препаратов.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Со стороны мочевыделительной системы
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
При применении розувастатина во всех дозировках и, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно- двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.
Определение активности креатинфосфокиназы
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, чтоможет привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).
До начала терапии
При назначении препарата Ро-статин, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза, необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.
Во время терапии
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Ро-статин или других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке во время лечения или при прекращении приема статинов, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной системы и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.
Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме препарата Ро-статин и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение препарата Ро-статин и гемфиброзила. Следует тщательно взвесить соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Ро-статин и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты (более 1 г/сутки). Противопоказан прием препарата Ро-статин в дозе 40 мг совместно с фибратами. Через 2- 4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Ро-статин необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы). Влияние на функцию печени
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Ро-статин следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Ро-статин. Особые популяции. Этнические группы
В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов - европейцев.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ. Лактоза
Препарат не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Интерстициальное заболевание легких
При применении некоторых статинов особенно в течение длительного времени сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.
Сахарный диабет 2 типа
У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, в т.ч. Ро-статин могут повышать концентрацию глюкозы в крови.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Не проводилось исследований по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортным средством и использовать механизмы. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе, связанной с повышенной концентрацией внимания и психомоторной реакцией (во время терапии может возникать головокружение).
Показания
- Первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.
- Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.
- Гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете.
- Для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП.
- Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском ее развития.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
- заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
- тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин.);
- миопатия;
- одновременный приём циклоспорина;
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции;
- пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу)
С осторожностью:
Для капсул 5 мг, 10 мг и 20 мг:
Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременное назначение с фибратами; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.
Применение в педиатрической практике
Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена. Опыт применения препарата в педиатрической практике ограничен небольшим количеством детей (от 8 лет и старше) семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В настоящее время не рекомендуется применять Ро-статин у детей до 18 лет.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Данные или опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд- Пью отсутствуют.
Беременность и лактация:
Ро-статин противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции на фоне лечения Ро-статином.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА применения препарата у беременных.
При диагностировании беременности в процессе терапии, прием препарата Ро-статин должен быть прекращен немедленно.
Данные в отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период грудного кормления прием препарата необходимо прекратить.
Лекарственное взаимодействие
Ингибиторы транспортных белков
Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются
ингибиторами транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации
розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии.
Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC
розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых
добровольцев. Не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Препарат Ростатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел
"Противопоказания"),
Непрямые антикоагулянты: начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин), может приводить к увеличению протромбинового времени (Международного Нормализованного Отношения - MHO). Отмена розувастатина или снижение дозы препарата может приводить к уменьшению MHO. В таких случаях рекомендуется контроль MHO.
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза максимальной концентрации розувастатина в плазме крови и AUC розувастатина. Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.
Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сутки) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при применении в монотерапии. При одновременном приёме препарата с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг, прием в дозе 40 мг противопоказан при одновременном назначении с фибратами (см. раздел "Противопоказания").
Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 3). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за фармакодинамического взаимодействия между препаратом Ро-статин и эзетимибом.
Ингибиторы протеазы ВИЧ (вирус иммунодефицита человека):
несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный приём ингибиторов протеазы ВИЧ может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. таблицу 3). Одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ при лечении пациентов с ВИЧ не рекомендуется.
Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20 % и Сmax розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приёмом эритромицина.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия: одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34%, соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению препарата Ро-статина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.
Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.
Изоферменты цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома Р450.
Не отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 CYP3A4).
Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 1)
Дозу препарата Ро-статин следует корректировать при необходимости его одновременного применения с лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию к розувастатину. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза препарата Ро-статин должна составлять 5 мг 1 раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Ро-статин так, чтобы ожидаемая экспозиция к розувастатину, не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Ро-статин при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).
(6610)
Дозування
Всередину, не розжовувати і не розкривати капсулу, проковтувати цілком, запиваючи водою. Препарат може призначатися у будь-який час доби незалежно від часу прийому їжі. До початку терапії препаратом Ро-статин пацієнт повинен дотримуватися стандартної гипохолестеринемическую дієту і продовжувати дотримуватися під час лікування. Доза препарату повинна підбиратися індивідуально залежно від мети терапії та терапевтичної відповіді на лікування, беручи до уваги поточні рекомендації щодо цільової концентрації ліпідів. Рекомендуемая початкова доза для пацієнтів, які починають приймати препарат, або для пацієнтів, переведених з прийому інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, повинна становити 5 або 10 мг препарату Ро-статин 1 раз на добу. При виборі початкової дози слід керуватися індивідуальним концентрацією холестерину і приймати до уваги можливий ризик серцево-судинних ускладнень, а також необхідно оцінювати потенційний ризик розвитку побічних ефектів. У разі необхідності, доза може бути збільшена до більшої через 4 тижні. У зв'язку з можливостіжным розвитком побічних ефектів при прийомі дози 40 мг, порівняно з більш низькими дозами препарату, збільшення дози до 40 мг, після додаткового прийому дози вище рекомендованої початкової дози протягом 4-х тижнів терапії, може проводитися тільки у пацієнтів з тяжким ступенем гіперхолестеринемії і з високим ризиком серцево-судинних ускладнень (особливо у пацієнтів з сімейною гіперхолестеринемією), у яких не був досягнутий бажаний результат терапії при прийомі дози 20 мг, і які будуть перебувати під наглядом спеціаліста. Реко��ендуется особливо ретельне спостереження за пацієнтами, які отримують препарат у дозі 40 мг. Не рекомендується призначення дози 40 мг пацієнтам, які раніше не зверталися до лікаря. Після 2-4-х тижнів терапії і/або при підвищенні дози препарату Ро-статин необхідний контроль показників липидиого обміну (при необхідності потрібна корекція дози). Літні пацієнти: Початкова рекомендована доза у пацієнтів віком старше 70 років - 5 мг, в іншому не потребують корекції дози залежно від віку. Пацієнти з нирковою недостатністю У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Протипоказано застосування всіх дозувань препарату Ро-статину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв) (див. розділ "Протипоказання"). Протипоказано застосування препарату у дозі 40 мг пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок (КК менше 60 мл/хв). Пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок (КК менше 60 мл/хв) рекомендується початкова доза препарату 5 мг. Пацієнти з печінковою недостатністю Препарат Ро-статин протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі. Особливі популяції. Етнічні групи При вивченні фармакокінетичних параметрів розувастатина у пацієнтів, які належать до різних етнічних груп, відмічено збільшення системної концентрації розувастатина серед японців і китайців. Слід враховувати цей факт при призначенні препарату Ро-статин даними групам пацієнтів. При призначенні доз 10 і 20 мг рекомендована початкова доза для пацієнтів монголоїдної раси становить 5 мг. Протипоказано призначенняня препарату в дозі 40 мг пацієнтам монголоїдної раси (див. розділ "Протипоказання"). Пацієнти, схильні до міопатії Протипоказане призначення препарату в дозі 40 мг пацієнтам з факторами, які можуть вказувати на схильність до розвитку міопатії (див. розділ "Протипоказання"). При призначенні доз 10 і 20 мг рекомендована початкова доза для даної групи пацієнтів складає 5 мг. Генетическии поліморфізм У носіїв генотипів SLCOIBI (ОАТР1В1) с. 521СС і ABCG2 (BCRP) С. 421АА відзначалося збільшення експозиції (AUC) до розувастатіну порівняно з носіями генотипів SLC01B1 с. 521TT і ABCG2 с. 421CC. Для пацієнтів-носіїв генотипів с. 521CC або с. 421AA рекомендована максимальна доза препарату Ро-статин становить 20 мг 1 раз на добу. Супутня терапія Розувастатин зв'язується з різними транспортними білками (зокрема, з ОАТР1В1 і BCRP). При одночасному застосуванні препарату Ро-статин з лікарськими препаратами (такими як циклоспорин, деякі інгібітори протеази ВІЛ, включаючи комбінацію ритонавіру з атазанавіром, лопинавиром та/або типранавиром), підвищують концентрацію розувастатина у плазмі крові за рахунок взаємодії з транспортними білками, може підвищуватися ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз). У таких випадках слід оцінити можливість призначення альтернативної терапії або тимчасового припинення прийому препарату Ро-статин. Якщо ж застосування зазначених вище препаратів необхідно, слід оцінити співвідношення користі і ризику супутньої терапії препаратом Ро-статин і розглянути можливість зниження його дози (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").Передоз��ровка
Симптоми: при одночасному прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри розувастатина не змінюються. Лікування: специфічного лікування при передозуванні розувастатином не існує. При передозуванні рекомендується проводити симптоматичне лікування та заходи, спрямовані на підтримання функцій життєво важливих органів і систем. Необхідний контроль функції печінки і рівня КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.
Лікарська форма
Капсули тверді желатинові № 2. Корпус світло-сірого ��вета, кришечка жовтого кольору зі світло-бежевим відтінком непрозорі.
Вміст капсул - суміш порошку та гранул або микрогранулированный порошок білого або білого з жовтуватим відтінком кольору. Допускається ущільнення вмісту капсул у грудки по формі капсули, легко руйнуються при натисканні.Склад
Активна речовина: розувастатин кальцію - 10,420 мг, в перерахунку на розувастатин - 10,000 мг.
Допоміжні речовини: лактози моногідрат (цукор молочний) - 140,658 мг; целюлоза мікрокристалічна - 24,614 мг; кроскармелоза натрия - 9,154 мг; повідон-К25 - 5,274 мг; кремнію діоксид колоїдний - 1,940 мг; магнію стеарат - 1,940 мг.
Склад корпусу капсули: барвник заліза оксид чорний - 0,05 %, титану діоксид - 2 %, желатин до 100 %.
Склад кришечки капсули: барвник заліза оксид жовтий - 0,1 %, титану діоксид - 2 %, желатин до 100 %.Фармакологічна дія
Механізм дії
Розувастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що перетворює З-гідрокси-З-метилглутарил коензим А у мевалонат, попередник холестерину. Основний мішунью дії розувастатина є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) та катаболізм ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ).
Розувастатин збільшує число печінкових" рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до інгібування синтезу ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.
Фармакодинаміка
Розувастатин зменшує підвищену концентрацію холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину, триглицеридов (ТГ), підвищує концентрацію холестерин - ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ), а також знижує концентрацію аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ і ХС-неЛПВП/ ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-1. Терапевтичний ефект з'являється протягом одного тижня після початку терапії препаратом Ро-статин, через 2 тижні лікування досягає 90% від максимально можливого ефекту. Максимальний терапевтичний ефект зазвичай достігала до 4-му тижні і підтримується при регулярному прийомі препарату.
Клінічна ефективність
Розувастатин ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолестеринемією з або без гіпертригліцеридемії; незалежно від расової приналежності, статі або віку, у т. ч. у пацієнтів з цукровим діабетом і сімейною гіперхолестеринемією. У 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією ІІа і IIb типу за класифікацією Фредріксона (середня вихідна концентрація ХС-ЛПНЩ близько 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату у дозі 10 мг концентрація ХС-ЛПНЩ ��остигает значень менше 3 ммоль/л У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які отримували розувастатин у дозі 20-80 мг, відзначається позитивна динаміка показників ліпідного профілю. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії), відзначається зниження концентрації ХС-ЛПНЩ на 53%.
У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають розувастатин у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження концентрації ХС-ЛПНЩ становить 22%.
Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофибратом в отношен��і концентрації тригліцеридів та з нікотиновою кислотою в ліпідснизуючих дозах (більше 1 г/добу) щодо концентрації ХС-ЛПВЩ.Фармакокінетика
Фармакокінетика:
Абсорбція та розподіл
Максимальна концентрація розувастатина в плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.
Розувастатин метаболізується переважно печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину і метаболізму ХС-ЛПНЩ. Об'єм розподілу роз��вастатина становить приблизно 134 л. Приблизно 90 % розувастатина зв'язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном.
Метаболізм
Піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ізоферментами системи цитохрому Р450. Основним ізоферментом, який бере участь у метаболізмі розувастатина, є ізофермент CYP2C9. Ізоферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 залучені до метаболізму в меншій мірі.
Основними виявленими метаболітами розувастатина є N-дисмети��-метаболіт і лактоновые метаболіти. N-дисметил приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактоновые метаболіти фармакологічно не активні. Більше 90% фармакологічної активності по інгібуванню циркулюючої ГМГ-КоА редуктазыобеспечивается розувастатином, решта - його метаболітами.
Виведення
Близько 90 % дози розувастатина виводиться в незміненому вигляді через кишечник (включаючи абсорбований та не абсорбований розувастатин). Частина, що залишилася, виводиться нирками. Плазмовий період напіввиведення (Т1/2) становить примерно 19 годин. T1/2 не змінюється при збільшенні дози препарату. Середній геометричний плазмовий кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у процес "печінкового" захоплення розувастатина залучений мембранний переносник холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатина. Лінійність
Системна експозиція розувастатина збільшується пропорційно дозі. Фармакокінетичні параметри не змінюються при щоденному прийомі.
Особливі популяції пацієнтів.
Вік і стать
Вік і стать не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатина.
Етнічні групи
Фармакокінетичні дослідження показали приблизно дворазове збільшення медіани AUC (площі під кривою "концентрація-час") і Ста* (максимальної концентрації в плазмі крові) розувастатина у пацієнтів азіатської національності (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців та корейців) порівняно з європейцями; в індійських пацієнтів показано ув��лікування медіани AUC і Смах в 1,3 рази. Фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед європейців та представників негроїдної раси.
Ниркова недостатність
У пацієнтів з легким і помірно вираженою нирковою недостатністю величина плазмової концентрації розувастатина або N-дисметил-метаболіту суттєво не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) менше 30 мл/хв) концентрація розувастатина в плазмі крові в 3 рази вища, а концентрація N-дисметил-метаболіту в 9 разів вище, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатина в плазмі крові у пацієнтів на гемодіалізі, була приблизно на 50% вище, ніж у здорових добровольців.
Печінкова недостатність
У пацієнтів з різним ступенем печінкової недостатності не виявлено збільшення Т1/2 розувастатина у пацієнтів з балом 7 та нижче за шканте Чайлд-П'ю. У двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлд-П'ю відзначено збільшення Т1/2, принаймні, в 2 рази. Досвід застосування розувастатина у пацієнтів з балом вище 9 за шкалою Чайлд-П'ю відсутній.
Генетичний поліморфізм
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі і розувастатин, зв'язуються з транспортними білками ОАТР1В1 (поліпептид транспорту органічних аніонів, що беруть участь у захопленні статинів гепатоцитами) і BCRP (эффлюксный транспортер). У носіїв генотипів SLC01B1 (ОАТР1В1) с. 521СС і ABCG2 (BCRP) С. 421АА відзначалося збільшення експозиції (AUC) розувастатину в 1,6 і 2,4 рази, відповідно, порівняно з носіями генів SLCО1B1 с. 521ТТ і ABCG2 с. 421СС.Побічні дії
Побічні ефекти, що спостерігаються при прийомі ��озувастатина, зазвичай виражені незначно і проходять самостійно. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота виникнення побічних ефектів носить дозозалежний характер.
Частота виникнення небажаних ефектів представлена наступним чином, відповідно до класифікації ВООЗ:
Часто (> 1/100, < 1/10); Нечасто (> 1/1000, < 1/100); Рідко (> 1/10 000, < 1/1 000); Дуже рідко (< 1/10 000), включаючи окремі повідомлення; Частота не встановлена (не може бути підрахована за наявними даними).
Імунна система
> Рідко: реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротичний набряк
З боку ендокринної системи
Часто: цукровий діабет 2 типу.
З боку центральної нервової системи
Часто: головний біль, запаморочення
З боку травного тракту
Часто: запор, нудота, болі в животі
Рідко: панкреатит
З боку шкірних покривів
Нечасто: шкірний свербіж, висип, кропив'янка
З боку опорно-рухового апарату
Часто: міалгія
Рідко: міопатія (включаючи м��озит), рабдоміоліз
Інші
Часто: астенічний синдром
З боку сечовивідної системи
У пацієнтів, які отримували розувастатин може виявлятися протеїнурія. Зміни кількості білка у сечі (від відсутності або слідових кількостей до ++ або більше) спостерігаються у менше 1% пацієнтів, які отримували 10 - 20 мг препарату, та приблизно у 3% пацієнтів, які отримували 40 мг препарату. Незначна зміна кількості білка в сечі зазначалося при прийомі дози 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшується або зникає проц��ссе терапії і не означає виникнення гострого або прогресування існуючого захворювання нирок.
З боку опорно-рухового апарату
При застосуванні розувастатина в усіх дозуваннях і, в особливості при прийомі доз препарату, що перевищують 20 мг, повідомлялося про наступні впливах на опорно - руховий апарат: міалгія, міопатія (включаючи міозит), в поодиноких випадках-рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без неї.
Дозозалежне підвищення активності креатинфосфокінази (КФК) спостерігалося у незначить��льного числа пацієнтів, які приймали розувастатин. У більшості випадків воно було незначним, безсимптомним та тимчасовим. У випадку підвищення активності КФК (більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) терапія повинна бути припинена.
З боку печінки
При застосуванні розувастатина спостерігається дозозалежне підвищення активності "печінкових" трансаміназ у незначної кількості пацієнтів. В більшості випадків воно незначно, безсимптомно і тимчасово.
Лабораторні показники
Підвищенийие концентрації глюкози, білірубіну, активності гамма - глутамілтранспептидази, лужної фосфатази, порушення функції щитовидної залози.
Постмаркетинговое застосування
Повідомлялося про наступні побічні ефекти у постмаркетинговому застосуванні розувастатина:
З боку системи кровотворення:
Рідко: тромбоцитопенія.
З боку травного тракту
Дуже рідко: жовтяниця, гепатит
Рідко: підвищення активності "печінкових" трансаміназ
Частота не встановлена: діарея
Зі зякщо сторони опорно-рухового апарату
Дуже рідко: артралгія
Частота не встановлена: иммуноопосредованная некротизирующая міопатія.
З боку центральної нервової системи
Дуже рідко: полінейропатія, втрата пам'яті
З боку дихальної системи
Частота не встановлена: кашель, задишка.
З боку сечовивідної системи
Дуже рідко: гематурія.
З боку шкірних покривів і підшкірно-жирової клітковини
Частота не встановлена: синдром Стівенса-Джонсона
Зі сторо��и репродуктивної системи
Частота не встановлена: гінекомастія.
Інші
Частота не встановлена: периферичні набряки.
При застосуванні деяких статинів повідомлялося про наступні побічні ефекти: депресія, порушення сну, включаючи безсоння і "кошмарні" сновидіння, сексуальна дисфункція. Повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при тривалому застосуванні препаратів.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
З боку сечовидільної системи
/> У пацієнтів, які отримували високі дози розувастатина (в основному 40 мг), спостерігалася канальцева протеїнурія, яка в більшості випадків була транзиторної. Така протеїнурія не свідчила про гострому захворюванні нирок або прогресуванні захворювання нирок. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, рекомендується контролювати показники функції нирок під час лікування.
З боку опорно-рухового апарату
При застосуванні розувастатина в усіх дозуваннях і, в особливості при прийомі доз препарату, превышающїх 20 мг, повідомлялося про наступні впливах на опорно - руховий апарат: міалгія, міопатія, в поодиноких випадках-рабдоміоліз.
Визначення активності креатинфосфокінази
Визначення активності КФК не слід проводити після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності інших можливих причин збільшення активності КФК, чтоможет призвести до неправильної інтерпретації отриманих результатів. У разі якщо вихідна активність КФК значно підвищений (у 5 разів вищий, ніж верхня межа норми), через 5-7 днів слід провести повт��рное вимір. Не слід починати терапію, якщо повторний тест підтверджує вихідну активність КФК (вище більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми).
До початку терапії
При призначенні препарату Ро-статин, також як і при призначенні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід виявляти обережність пацієнтам з наявними факторами ризику міопатії/рабдоміолізу, необхідно розглянути співвідношення ризику та можливої користі терапії і проводити клінічне спостереження.
Під час терапії
Слід виронформировать пацієнта про необхідність негайного повідомлення лікарю про випадки несподіваної появи м'язового болю, м'язової слабкості або спазмів, особливо в поєднанні з нездужанням та лихоманкою. У таких пацієнтів слід визначати активність КФК. Терапія повинна бути припинена, якщо активність КФК значно збільшена (більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) або якщо симптоми з боку м'язів різко виражені та викликають щоденний дискомфорт (навіть, якщо активність КФК у 5 разів менше порівняно з верхньою межею норми). Якщо симптоми зникають, і активність КФК повертається до норми, слід розглянути питання про повторне призначення препарату Ро-статин або інших інгібіторів ГМГ-КоА - редуктази в менших дозах при ретельному спостереженні за пацієнтом. Рутинний контроль активності КФК при відсутності симптомів недоцільний. Відзначені поодинокі випадки иммуноопосредованной некротизирующей міопатії з клінічними проявами у вигляді стійкої слабкість проксимальних м'язів і підвищення активності КФК в сироватці під час лікування або при припиненні прийому зтатинов, в т. ч. розувастатина. Може знадобитися проведення додаткових досліджень м'язової та нервової системи, серологічних досліджень, а також терапія імунодепресивними засобами.
Не відмічено ознак збільшення впливу на скелетну мускулатуру при прийомі препарату Ро-статин і супутньої терапії. Однак повідомлялося про збільшення числа випадків міозиту та міопатії у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА - редуктази в поєднанні з похідними фібринової кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорин, нікотинову кислоту в ліпідснизуючих дозах (більше 1 г/добу), азольні протигрибкові засоби, інгібітори протеази ВІЛ і макролідні антибіотики. Гемфіброзил збільшує ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким чином, не рекомендується одночасне застосування препарату Ро-статин і гемфиброзила. Слід ретельно зважити співвідношення ризику та можливої користі при сумісному застосуванні препарату Ро-статин і фібратів або ліпідснизуючих доз нікотинової кислоти (ббільше 1 г/добу). Протипоказаний прийом препарату Ро-статин в дозі 40 мг сумісно з фібратами. Через 2 - 4 тижні після початку лікування та/або при підвищенні дози препарату Ро-статин необхідний контроль показників ліпідного обміну (при необхідності потрібна корекція дози). Вплив на функцію печінки
Рекомендується проводити визначення показників функції печінки до початку терапії і через 3 місяці після початку терапії. Прийом препарату Ро-статин слід припинити або зменшити дозу препарату, якщо активність "печінкових" трансаміназ у сироватці крові в 3 рази перевищує верхню межу норми.
У пацієнтів з гіперхолестеринемією внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому терапія основних захворювань повинна проводитися до початку лікування препаратом Ро-статин. Особливі популяції. Етнічні групи
У ході фармакокінетичних досліджень серед китайських і японських пацієнтів відзначено збільшення системної концентрації розувастатина порівняно з показниками, отриманими серед пацієнтів - європейців.
Інгібітори протеази ВІЛ
Не рекомендуется сумісне застосування препарату з інгібіторами протеази ВІЛ. Лактоза
Препарат не слід застосовувати у пацієнтів з лактазною недостатністю, непереносимістю галактози і глюкозо-галактозною мальабсорбцією.
Інтерстиціальне захворювання легень
При застосуванні деяких статинів, особливо протягом тривалого часу повідомлялося про поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень. Проявами захворювання можуть бути задишка, непродуктивний кашель та погіршення загального самопочуття (слабкість, зниженняження ваги та лихоманка). При підозрі на інтерстиціальне захворювання легень слід припинити терапію статинами.
Цукровий діабет 2 типу
У пацієнтів з концентрацією глюкози від 5,6 до 6,9 ммоль/л терапія розувастатином асоціювалося з підвищеним ризиком розвитку цукрового діабету 2 типу.
Інгібітори ГМГ-КоА редуктази, у т. ч. Ро-статин можуть підвищувати концентрацію глюкози в крові.
Вплив на здатність керувати transpose. пор. і хутро.:
Не проводилося досліджень з вивчення впливу розувастатина на здатнесть керувати транспортним засобом і використовувати механізми. Слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі, що пов'язана з підвищеною концентрацією уваги і психомоторної реакцією (під час терапії може виникати запаморочення).Свідчення
- Первинна гіперхолестеринемія за класифікацією Фредріксона (тип ІІа, включаючи сімейну гетерозиготную гіперхолестеринемію) або змішана гіперхолестеринемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли дієта та інші немедикаментозні методи лікування (наприклад, фізические вправи, зменшення маси тіла) виявляються недостатніми.
- Сімейна гомозиготная гіперхолестеринемія як доповнення до дієти та іншої липидснижающей терапії (наприклад, ЛПНЩ-аферез) або у випадках, коли така терапія недостатньо ефективна.
- Гіпертригліцеридемія (тип IV за класифікацією Фредріксона) як доповнення до дієти.
- Для сповільнення прогресування атеросклерозу в якості доповнення до дієти у пацієнтів, яким показана терапія для зниження концентрації загального ХС та ХС-ЛПНЩ.
- Первинна профілактика основних серцево-судинних ускладнень (інсульту, інфаркту, артеріальної реваскуляризації) у дорослих пацієнтів без клінічних ознак ішемічної хвороби серця (ІХС), але з підвищеним ризиком її розвитку.Протипоказання
- підвищена чутливість до розувастатину або будь-якого з компонентів препарату;
- захворювання печінки в активній фазі, включаючи стійке підвищення сироваткової активності трансаміназ і будь-яке підвищення активності трансаміназ у сироватці крові (більше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми);
- тяжкі порушення функції нирок (КК менше 30 мл/хв);
- міопатія;
- одночасний прийом циклоспорину;
- дитячий та підлітковий вік до 18 років;
- у жінок: вагітність, період грудного вигодовування, відсутність адекватних методів контрацепції;
- пацієнтам, схильним до розвитку миотоксических ускладнень;
- непереносимість лактози, дефіциту лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція (препарат містить лактозу)
З обережністю:
Для капсул 5 мг, 10 мг і 20 мг:
Наявність ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу - ниркова недостатність, гіпотиреоз, особистий або сімейний анамнез спадкових м'язових захворювань і попередній анамнез м'язової токсичності при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів; надмірне вживання алкоголю; вік старше 65 років; стани, при яких відмічено підвищення плазмової концентрації розувастатина; расова належність (монголоїдна раса); одночасне призначення з фібратами; захворювання печінки в анамнезі; сепсис; артеріальна гіпотензія; великі хірургічні втручання, травми, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення або мимовільні судомні напади.
Застосування в педіатричній практиці
Ефективність і безпека застосування препарату у дітей до 18 років не встановлена. Досвід застосування препарату в педіатричній практиці обмежений невеликою кількістю дітей (від 8 років і старше) гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. В даний час не рекомендується застосовувати Ро-статин у дітей до 18 років.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Дані або досвід застосування препарату у пацієнтів з балом вище 9 за шкалою Чайлд - П'ю відсутні.
Вагітність та лактація:
Рв-статин протипоказаний при вагітності і в період грудного вигодовування. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати адекватні методи контрацепції на тлі лікування Ро-статином.
Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину важливі для розвитку плоду, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА застосування препараата у вагітних.
При діагностуванні вагітності в процесі терапії, прийом препарату Ро-статин повинен бути припинений негайно.
Дані щодо виділення розувастатина з грудним молоком відсутні, тому у період грудного годування прийом препарату необхідно припинити.Лікарська взаємодія
Інгібітори транспортних білків
Розувастатин зв'язується з деякими транспортними білками, зокрема, з ОАТР1В1 і BCRP. Супутнє застосування препаратів, які є
інгібіторами транскравців білків, може супроводжуватися збільшенням концентрації
розувастатина в плазмі крові та підвищеним ризиком розвитку міопатії.
Циклоспорин: при одночасному застосуванні розувастатина та AUC циклоспорину
розувастатина була в середньому в 7 разів вище значення, яке відзначалося у здорових
добровольців. Не впливає на плазмову концентрацію циклоспорину. Препарат Ростатин протипоказаний пацієнтам, які приймають циклоспорин (див. розділ
"Протипоказання"),
Непрямі антикоагулянти: початок тера��іі розувастатином або збільшення дози препарату у пацієнтів, які отримують одночасно антагоністи вітаміну К (наприклад, варфарин), може призводити до збільшення протромбінового часу (Міжнародного Нормалізованого Відношення - MHO). Скасування розувастатина або зниження дози препарату може призводити до зменшення MHO. У таких випадках рекомендується контроль MHO.
Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні засоби: сумісне застосування розувастатина і гемфиброзила призводить до збільшення в 2 рази максимальної концентрації в розувастатина плазмі крові та AUC розувастатина. Ґрунтуючись на даних по специфічному взаємодії, не очікується фармакокінетично значущої взаємодії з фенофибратом, можлива фармакодинамічна взаємодія.
Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та липидснижающие дози нікотинової кислоти (більше 1 г/добу) збільшували ризик виникнення міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, можливо у зв'язку з тим, що вони можуть викликати міопатію при застосуванні у монотерапії. При одночасному прийомі препарат�� з гемфіброзилом, фібратами, нікотиновою кислотою в ліпідснизуючих дозах (більше 1 г/добу) пацієнтам рекомендується початкова доза 5 мг препарату, прийом у дозі 40 мг протипоказаний при одночасному застосуванні з фібратами (див. розділ "Протипоказання").
Езетіміб: одночасне застосування розувастатина в дозі 10 мг і езетімібу в дозі 10 мг супроводжувалось збільшенням AUC розувастатина у пацієнтів з гіперхолестеринемією (див. таблицю 3). Не можна виключити збільшення ризику виникнення побічних ефектів з-за фармакодинамічної взаєодействия між препаратом Ро-статин і эзетимибом.
Інгібітори протеази ВІЛ (вірус імунодефіциту людини):
незважаючи на те, що точний механізм взаємодії невідомий, спільний прийом інгібіторів протеази ВІЛ може призводити до значного збільшення експозиції розувастатина (див. таблицю 3). Одночасний прийом розувастатина та інгібіторів протеази ВІЛ при лікуванні пацієнтів з ВІЛ не рекомендується.
Антациди: одночасне застосування розувастатина і суспензій антацидів, що містять алюміній і магнію гідроксид, ��риводит до зниження плазмової концентрації розувастатина приблизно на 50%. Цей ефект виражений слабкіше, якщо антациди застосовуються через 2 години після прийому розувастатина. Клінічне значення такої взаємодії не вивчалося.
Еритроміцин: одночасне застосування розувастатина та еритроміцину призводить до зменшення AUC розувастатина на 20 % і Смах розувастатина на 30%. Подібна взаємодія може виникати в результаті посилення моторики кишечника, що викликається прийомом еритроміцину.
Пероральні контрацептиви/гормонозаместительная терапія: одночасне застосування розувастатина та пероральних контрацептивів збільшує AUC етинілестрадіолу та AUC норгестрела на 26% та 34%, відповідно. Таке збільшення плазмової концентрації має враховуватися при доборі дози пероральних контрацептивів. Фармакокінетичні дані щодо одночасного застосування препарату Ро-статину та гормонозаместительной терапії відсутні, отже, не можна виключити аналогічного ефекту і при застосуванні даного поєднання. Однак така комбінація широко застосовувалася під час�� проведення клінічних досліджень і добре переносився пацієнтами.
Інші лікарські засоби: не очікується клінічно значущої взаємодії розувастатина з дигоксином.
Ізоферменти цитохрому Р450: результати досліджень in vivo та in vitro показали, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоферментів цитохрому Р450. Крім того, розувастатин є слабким субстратом для цих ізоферментів. Тому не очікується взаємодії розувастатина з іншими лікарськими засобами на рівні метаболізму за участю ізоферментів цитохрому Р450.
Не відмічено клінічно значущої взаємодії між розувастатином та флуконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4) та кетоконазолом (інгібітором ізоферментів CYP2A6 CYP3A4).
Взаємодія з лікарськими засобами, що вимагає корекції дози розувастатина (див. таблицю 1)
Дозу препарату Ро-статин слід коригувати при необхідності його одночасного застосування з лікарськими засобами, що збільшують експозицію до розувастатину. Якщо очікується збільшення екс��озиции в 2 рази і більше, початкова доза препарату Ро-статин повинна становити 5 мг 1 раз на добу. Також слід коригувати максимальну добову дозу препарату Ро-статин так, щоб очікувана експозиція до розувастатину, не перевищувала таку для дози 40 мг, що приймається без одночасного призначення лікарських засобів, що взаємодіють з розувастатином. Наприклад, максимальна добова доза препарату Ро-статин при одночасному застосуванні з гемфіброзилом становить 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 рази), з ритонавіром/атазанавіром - 10 мр (збільшення експозиції в 3,1 рази).
