Дозировка
Внутрь, не разжевывая и запивая водой, вместе с приемом пищи по 0.8-1.2 г в сутки в 2 приема (утром и вечером). Одновременно назначают интерферон альфа-2b - подкожно, по 3 млн.МЕ 3 раза в неделю или пегинтерферон альфа 2b - подкожно, 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю. При комбинации с интерфероном альфа-2b при массе тела до 75 кг доза рибавирина - 1 г в сутки (0.4 г утром и 0.6 г вечером); выше 75 кг - 1.2 г в сутки (0.6 г утром и 0.6 г вечером). При комбинации с пегинтерфероном альфа-2b при массе тела меньше 65 кг доза рибавирина - 0.8 г в сутки (0.4 г утром и 0.4 г вечером); 65-85 кг - 1 г в сутки (0.4 г утром и 0.6 г вечером); более 85 кг (0.6 г утром и 0.6 г вечером). Длительность лечения – 24 - 48 недель; при этом для ранее не лечившихся больных - не менее 24 недель, у больных с вирусом генотипа 1 - 48 недель. У больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве - не менее 6 мес до 1 года (в зависимости от клинического течения заболевания и ответа на проводимую терапию).
Лекарственная форма
капсулы
Состав
рибавирин – 200 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза (сахар молочный), кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат. Капсулы твердые желатиновые № 0: желатин; вода очищенная; краситель: титана диоксид.
Фармакологическое действие
Рибавирин легко проникает в поражённые вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью. Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно. Однако известно, что рибавирин ингибирует инозин монофосфат дегидрогеназу (ИМФ), этот эффект приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозин трифосфата (ГТФ), что, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирус специфических белков. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках. Рибавирин эффективен в отношении многих ДНК и РНК вирусов.Наиболее чувствительными к рибавирину ДНК вирусами являются: Simpleх herpes virus, poks-virus, virus of Marek?s illness. Нечувствительными к рибавирину ДНК вирусами являются: Varicella Zoster, pseudorabies, cow smallpox. Наиболее чувствительными к рибавирину РНК вирусами являются: influenza A, B, paramyxovirus (parainfluenza, epidemic parоtite, Nucasl?s illness), reoviruses, RNA tumoral viruses. Нечувствительными к рибавирину РНК вирусами являются: enteroviruses, rhinovirus, Semlicy Forest. Рибавирин обладает активностью против вируса гепатита С (ВГС). Механизм действия рибавирина против ВГС полностью не выяснен. Предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирин трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергического действия рибавирина и альфа интерферона против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.
Фармакокинетика
- Абсорбция: при пероральном применении рибавирин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При этом его биодоступность составляет более 45%. Распределение: рибавирин распределяется в плазме, секрете слизистой дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавирин трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая плато к 4 дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3,7 ч. Объём распределения (Vd) – 647 – 802 л. При курсовом приёме рибавирин накапливается в плазме в больших количествах. Соотношение показателей биодоступности (AUC – площадь под кривой “концентрация/время”) при повторном и однократном приеме равно 6. Значительная концентрация рибавирина (более 67 %) может быть обнаружена в цереброспинальной жидкости после длительного применения. Незначительно связывается с белками плазмы. Время достижения максимальной концентрации в плазме - от 1 до 1,5 часов. Время достижения терапевтической концентрации в плазме зависит от величины минутного объёма крови. Средняя величина максимальной концентрации (Cmax) в плазме: около 5 мкмоль на литр в конце 1 недели приёма в дозе 200 мг каждые 8 часов и около 11 мкмоль на литр в конце 1 недели приёма в дозе 400 мг каждые 8 часов.
- Биотрансформация: рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные метаболиты в виде моно-, ди- и трифосфата, которые затем метаболизируются в 1,2,4 – триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита).
- Выведение: рибавирин выводится из организма медленно. Время полувыведения (T1/2) после однократного приёма дозы 200 мг составляет от 1 до 2 часов из плазмы и до 40 дней из эритроцитов. После прекращения курсового приёма T1/2 составляет около 300 ч. Рибавирин и его метаболиты в основном выводятся из организма почками. Только около 10 % выводится через кишечник. В неизменном виде около 7% рибавирина выводится за 24 часа и около 10 % - за 48 часов. Фармакокинетика при особых клинических состояниях: При приёме препарата больными с почечной недостаточностью AUC и Cmax рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса. У больных с печёночной недостаточностью (А, В и С степени) фармакокинетика рибавирина не меняется. После приёма однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина меняется существенно (AUC и Cmax увеличиваются на 70%)
Побочные действия
- Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко - суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.
- Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение артериального давления, бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.
- Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко - апластическая анемия.
- Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.
- Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.
- Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.
- Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.
-Со стороны мочеполовой системы: приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.
- Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона,
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Следует учитывать тератогенность препарата, мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 7 мес после окончания терапии должны использовать эффективные контрацептивные средства. Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 нед, и далее регулярно. В процессе лечения рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4 – 8 недель от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 110 мг/мл следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг в день, при снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу до 50 % от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении гемоглобина ниже 85 мг/мл приём препарата следует прекратить. При остром проявлении гиперчувсвительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения. В период лечения лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с возможным ухудшением функции почек у пожилых пациентов перед применением препарата необходимо определение функции почек, в частности клиренса креатинина
Показания
Хронический гепатит С (в комбинации с интерфероном альфа-2б или пегинтерфероном альфа-2б): у первичных больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2б или пегинтерфероном альфа-2б; при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа-2б или пегинтерфероном альфа-2б; у больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа-2б или пегинтерфероном альфа-2б.
Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность, период лактации, хроническая сердечная недостаточность IIб-III ст, инфаркт миокарда, почечная недостаточность (клиренс креатинина - менее 50 мл/мин), тяжелая анемия, печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит), не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы, тяжелая депрессия с суицидальными намерениями, детский и юношеский возраст (до 18 лет).
Лекарственное взаимодействие
лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, симетикон снижают биодоступность препарата (AUC уменьшается на 14%, не имеет клинического значения). При совместном применении с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b - синергизм действия. Назначение рибавирина во время лечения зидовудином и/или ставудином сопровождается снижением их фосфорилирования, что может привести к ВИЧ-виремии и потребовать изменения схемы лечения. Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в т.ч. диданозина, абакавира) и связанный с ними риск развития молочного ацидоза. Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома P450. Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и Cmax увеличиваются на 70%).
(4742)
Дозування
Внутрішньо, не розжовуючи і запиваючи водою, разом з прийомом їжі по 0.8-1.2 г на добу в 2 прийоми (вранці та ввечері). Одночасно призначають інтерферон альфа-2b - підшкірно по 3 млн МО 3 рази на тиждень або пегінтерферон альфа 2b - підшкірно, 1.5 мкг/кг 1 раз на тиждень. При комбінації з інтерфероном альфа-2b при масі тіла до 75 кг доза рибавірину - 1 г на добу (0.4 г вранці та 0.6 г ввечері); вище 75 кг - 1.2 г на добу (0.6 г вранці та 0.6 г ввечері). При комбінації з пегінтерфероном альфа-2b при масі тіла менше 65 кг доза рибавірину - 0.8 г на добу (0.4 г вранці та 0.4 г ввечері); 65-85 кг - 1 г на добу (0.4 г вранці та 0.6 г ввечері); понад 85 кг (0.6 г вранці та 0.6 г ввечері). Тривалість лікування – 24 - 48 тижнів; при цьому раніше не лікувалися хворих - не менше 24 тижнів, у хворих з вірусом генотипу 1 - 48 тижнів. У хворих, невосприимчивых до монотерапії інтерфероном альфа, а також при рецидиві - не менше 6 міс до 1 року (в залежності від клінічного перебігу захворювання та відповіді на терапію).
Лікарська форма
капсулиСклад
рибавірин – 200 мг.
Допоміжні речовини: лактоза (цукор молочний), кремнію діоксид колоїдний (аеросил), магнію стеарат. Капсули тверді желатинові № 0: желатин, вода очищена; барвники: титану діоксид.Фармакологічна дія
Рибавірин легко проникає в уражені вірусом клітини і швидко фосфорилюється внутрішньоклітинної аденозинкиназой в рибавірин моно-, ди - та трифосфат. Ці метаболіти, особливо рибавірин трифосфат, мають виражену противірусну активність. Механізм дії рибавірину з'ясований недостатньо. Однак відомо, що рибавірин інгібує інозин монофосфат дегидрогеназу (ІМФ), цей ефект призводить до вираженого зниження рівня внутрішньоклітинного гуанозин трифосфату (ГТФ), що, в свою чергу, супроводжується пригніченням синтезу вірусної РНК і вірус специфічних білків. Рибавірин інгібує реплікацію нових віріонів, що забезпечує зниження вірусного навантаження. Рибавірин селективно інгібує синтез вірусної РНК, не пригнічуючи синтез РНК в нормально функціонуючих клітинах. Рибавірин ефективний щодо багатьох ДНК і РНК вірусів.Найчутливішими до рибавірину ДНК-вірусами є: herpes Simpleх virus, poks-virus, virus of Marek?s illness. Нечувствительными до рибавірину ДНК-вірусами є: Varicella Zoster, pseudorabies, cow smallpox. Найчутливішими до рибавірину РНК-вірусами є: influenza A, B, paramyxovirus (parainfluenza, epidemic parоtite, Nucasl?s illness), reoviruses, RNA tumoral viruses. Нечутливими до рибавірину РНК-вірусами є: enteroviruses, rhinovirus, Semlicy Forest. Рибавірин має активністю проти вірусу гепатиту С (ВГС). Механізм дії рибавірину проти ВГС повністю не з'ясований. Передбачається, що накопичується у міру фосфорилювання рибавірин трифосфат конкурентно придушує утворення гуанозин трифосфату, тім самим знижуючи синтез вірусних РНК. Вважається також, що механізм синергічної дії рибавірину та альфа-інтерферону проти ВГС обумовлений посиленням фосфорилювання рибавірину інтерфероном.Фармакокінетика
- Абсорбція при пероральному застосуванні рибавірин швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті. При цьому його біодоступність становить понад 45%. Розподіл: рибавірин розподіляється в плазмі, секреті слизової дихальних шляхів та еритроцитах. Велика кількість рибавірин трифосфату накопичується в еритроцитах, досягненьгая плато на 4 дня і зберігаючись протягом кількох тижнів після введення. Період полураспределения становить 3,7 ч. Об'єм розподілу (Vd) – 647 – 802 л. При курсовому прийомі рибавірин накопичується в плазмі у великих кількостях. Співвідношення показників біодоступності (AUC – площа під кривою "концентрація/час") при повторному й одноразовому прийомі дорівнює 6. Значна концентрація рибавірину (понад 67 %) може бути виявлена в цереброспінальній рідині після тривалого застосування. Незначно зв'язується з білками плазми. Час дост��вання максимальної концентрації в плазмі - від 1 до 1,5 годин. Час досягнення терапевтичної концентрації в плазмі залежить від величини хвилинного об'єму крові. Середня величина максимальної концентрації (Cmax) у плазмі: близько 5 мкмоль на літр наприкінці 1 тижня прийому у дозі 200 мг кожні 8 годин та приблизно 11 мкмоль на літр наприкінці 1 тижня прийому в дозі 400 мг кожні 8 годин.
- Біотрансформація: рибавірин фосфорилюється в клітинах печінки в активні метаболіти у вигляді моно-, ди - і трифосфату, що потім метаболізуються в 1,2,4 – триазолкарбоксамід (амидный гідроліз в трикарбоксиловую кислоту і дерибозилювання з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту).
- Виведення: рибавірин виводиться з організму повільно. Час напіввиведення (T1/2) після одноразового прийому дози 200 мг становить від 1 до 2 годин із плазми і до 40 днів з еритроцитів. Після припинення курсового прийому T1/2 становить близько 300 ч. Рибавірин та його метаболіти в основному виводяться з організму нирками. Тільки близько 10 % виводиться через кишечник. У незміненому вигляді майже 7% рибавірину виводиться за 24 години і близько 10 % - за 48 годин. Фармакокінетика в особливих клінічних станах: При прийомі препарату хворими з нирковою недостатністю AUC і Cmax рибавірину збільшуються, що обумовлено зниженням справжнього кліренсу. У хворих з печінковою недостатністю (А, В і С ступені) фармакокінетика рибавірину не змінюється. Після прийому одноразової дози з їжею, що містить жири, фармакокінетика рибавірину змінюється істотно (АUС і Cmax збільшуються на 70%)Побічні дії
- З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, загальна слабкість, недомога��ие, безсоння, астенія, депресія, дратівливість, занепокоєння, емоційна лабільність, нервозність, збудження, агресивну поведінку, сплутаність свідомості; рідко - суїцидальна схильність, підвищення тонусу гладких м'язів, тремор, парестезії, гіперестезія, гіпестезія, непритомність.
- З боку серцево-судинної системи: зниження або підвищення артеріального тиску, бради - або тахікардія, відчуття серцебиття, зупинка серця.
- З боку органів кровотворення: гемолітична анемія, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопен��я, тромбоцитопенія; дуже рідко - апластична анемія.
- З боку дихальної системи: диспное, кашель, фарингіт, задишка, бронхіт, середній отит, синусит, риніт.
- З боку травної системи: сухість у роті, зниження апетиту, нудота, блювання, діарея, абдомінальний біль, запор, збочення смаку, панкреатит, метеоризм, стоматит, глосит, кровотеча з ясен, гіпербілірубінемія.
- З боку органів чуття: поразка слізної залози, кон'юнктивіт, порушення зору, порушення/втрата слуху, шум у вухах.
- Зі сто��они опорно-рухового апарату: артралгія, міалгія.
-З боку сечостатевої системи: припливи, зниження лібідо, дисменорея, аменорея, менорагія, простатит.
- Алергічні реакції: шкірний висип, еритема, кропив'янка, гіпертермія, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія, фотосенсибілізація, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона,Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Слід враховувати тератогенність препарату, чоловіки і жінки репродуктивного віку під час лікування і протягом 7 мепісля закінчення терапії повинні використовувати ефективні контрацептивні засоби. Лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, визначення електролітів, вмісту креатиніну, функціональних проб печінки) необхідно проводити перед початком терапії, на 2 і 4 тижні і далі регулярно. У процесі лікування рибавірином максимальне зниження вмісту гемоглобіну в більшості випадків відзначається після 4 – 8 тижнів від початку лікування. При зниженні гемоглобіну нижче 110 мг/мл слід вр��менно зменшити дозу рибавірину на 400 мг на добу, при зниженні гемоглобіну нижче 100 мг/мл слід скоротити дозу до 50 % від вихідної. У більшості випадків рекомендовані зміни дози забезпечують відновлення рівня гемоглобіну. При зниженні гемоглобіну нижче 85 мг/мл прийом препарату слід припинити. При гострому прояві гиперчувсвительности (кропив'янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) застосування препарату слід негайно припинити. Транзиторні висипання не є підставою для переривання лікування. У період лечения особам, які відчувають втому, сонливість або дезорієнтацію, необхідно утримуватися від керування автотранспортом і занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з можливим погіршенням функції нирок у літніх пацієнтів перед застосуванням препарату необхідне визначення функції нирок, зокрема кліренсу креатинінуСвідчення
Хронічний гепатит С (у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b): у первинних больн��х, що раніше не лікувалися інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b; при загостренні після курсу монотерапії інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b; у хворих, невосприимчивых до монотерапії інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b.Протипоказання
Гіперчутливість, вагітність, період лактації, хронічна серцева недостатність ІІб-III ст, інфаркт міокарда, ниркова недостатність (кліренс креатиніну - менше 50 мл/хв), важка анемія, печінкова недостатність, декомпенсований цироз печінки, аутоиммунные захворювання (у т.ч. аутоімунний гепатит), не піддаються лікуванню захворювання щитовидної залози, тяжка депресія з суїцидальними намірами, дитячий і юнацький вік (до 18 років).Лікарська взаємодія
лікарські засоби, що містять сполуки магнію та алюмінію, симетикон знижують біодоступність препарату (AUC зменшується на 14%, не має клінічного значення). При спільному застосуванні з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b - синергізм дії. Призначення рибавірину під час лікування зидовудином та/або ставудином супроводжується зниженням їх фосфорилювання, що може призвести до ВІЛ-віремії і вимагати зміни схеми лікування. Збільшує концентрацію фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів (у т. ч. диданозину, абакавіру) і пов'язаний з ними ризик розвитку молочного ацидозу. Не впливає на ферментативну активність печінки за участю цитохрому P450. Одночасний прийом їжі з високим вмістом жирів збільшує біодоступність рибавірину (AUC і Cmax збільшуються на 70%).
