Дозировка
Взрослые. Внутрь, не разжевывая и запивая водой, во время еды по 800–1400 мг в сутки в 2 приема (см. Таблицу 1). В комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b: одновременно назначают интерферон альфа-2b подкожно по 3 млн ME 3 раза в неделю или пэгинтерферон альфа-2b подкожно по 1.5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю. Рекомендуемая продолжительность лечения до 1 года. Индивидуальная продолжительность курса лечения зависит от клинического течения заболевания, ответа на проводимую терапию и ее переносимости. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 1 или 4: пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 недель лечения, лечение следует продолжить еще в течение 9 мес (общая продолжительность курса 48 недель). Пациентам с низкой вирусной нагрузкой (не выше 600 000 МЕ/мл), у которых после 4 недель лечения произошла элиминация РНК вируса и в последующий период она не была обнаружена – до 24 недель лечения, лечение после 24 недели может быть прекращено (общая продолжительность курса 24 недели) или продолжено еще на 24 недели (общая продолжительность курса 48 недель). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса выше, чем после 48-недельного курса. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 2 или 3: рекомендуемая продолжительность лечения – 24 недели. Проведение повторного курса терапии у пациентов, не ответивших на первичный курс терапии: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель независимо от генотипа вируса. Пациенты с хроническим гепатитом С, инфицированные ВИЧ: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель независимо от генотипа вируса. Подробнее см. инструкцию
Лекарственная форма
таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской и риской. Допускается незначительная мраморность.
Состав
активное вещество: рибавирин 200 мг; вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат 44 мг, крахмал прежелатинизированный 26 мг, магния стеарат 3 мг, тальк 3 мг, целлюлоза микрокристаллическая 34 мг.
Фармакологическое действие
Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита C (ВГС), или подавления репликации вируса гепатита С ни рибавирином, ни внутриклеточными метаболитами рибавирина, в физиологических концентрациях не обнаружено. Монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса гепатита (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6-12 мес применения препарата и в течение 6 мес последующих наблюдений. Применение рибавирина как единственного терапевтического средства при гепатите С, в том числе при его хронической форме, неэффективно. Комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b больных гепатитом С более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b проявляет свое противовирусное действие, в частности против вируса гепатита С, неизвестен.
Фармакокинетика
Всасывание: Абсорбция высокая. Биодоступность составляет более 45 % (имеет место эффект первого прохождения через печень и линейная зависимость от дозы в диапазоне от 200 до 1200 мг), время достижения максимальной концентрации в плазме (ТСmax) – 1-1,5ч. Связывается с белками плазмы в незначительных количествах. Средняя величина максимальной концентрации (Сmax) к концу 1 недели около 5 мкмоль/л при приеме дозы 200 мг каждые 8 ч и около 11 мкмоль/л при приеме дозы 400 мг каждые 8 ч. Распределение: Объем распределения до 5000 л. Распределяется в плазме, секретах дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество активного метаболита рибавирина трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая постоянного значения примерно через 4 дня и оставаясь в них в течение нескольких недель после применения. Значительная концентрация (после длительного применения) может быть обнаружена в спинномозговой жидкости (67 % от таковой в плазме). Метаболизм происходит путем обратимого фосфорилирования с образованием моно-, ди- и трифосфатного (активный) метаболитов и путем расщепления (дерибозилирование и амидный гидролиз) до 1,2,4-триазолкарбоксамида. Инактивация осуществляется дерибозилированием с последующим гидролизом и разрывом триазольного кольца. Выведение: Время полувыведения (Т1/2) при приеме однократной дозы: начальное – 0,5-2 ч из плазмы и до 40 дней из эритроцитов, конечное – 27-36 ч; при достижении стабильной концентрации – 151 ч. Выводится почками: 7 % в неизмененном виде в течение 24 ч; 10 % в неизмененном виде в течение 48 ч. Для метаболита 1,2,4-триазолкарбоксамида характерен также почечный путь выведения. Через кишечник выводится 10 %. Фармакокинетика при особых клинических состояниях. Не выводится при гемодиализе. У пациентов с почечной недостаточностью соотношение показателей биодоступности (AUC – площадь под кривой «концентрация/время») и Сmax рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса; у пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика не меняется. После приема однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина существенно меняется (AUC и Сmax увеличиваются на 70 %).
Побочные действия
Нежелательные явления при комбинированной терапии могут быть связаны как с приемом препарата Рибавирин Канон, так и с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b, а также их комбинацией.
Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:
очень часто – ?1/10 назначений (>10 %); часто – от ?1/100 до < 1/10 назначений (>1 % и <10 %); нечасто – от ?1/1000 до <1/100 назначений (>0.1 % и <1 %); редко – от ?1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01 % и <0.1 %); очень редко – <1/10000 назначений (<0.01 %);
частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
Поскольку рибавирин всегда назначают с каким-либо препаратом интерферона-альфа, а приведенные побочные реакции включают также реакции, выявленные в ходе постмаркетингового применения (отмечены *), точную частоту реакций определить невозможно, следовательно, частота, приведенная ниже, была получена на основании результатов клинических исследований, в ходе которых рибавирин применялся в комбинации с интерфероном альфа-2b (пэгилированным или непэгилированным). Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – вирусные инфекции, фарингит; часто – грибковая инфекция, средний отит, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, инфекция мочевых путей, бактериальные инфекции (включая сепсис), грипп, инфекции дыхательных путей; нечасто – инфекции в месте инъекции, инфекция нижних дыхательных путей; редко – пневмония*. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто – неуточненные новообразования. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – анемия, нейтропения; часто – лейкопения, гемолитическая анемия, лимфопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения; очень редко – апластическая анемия*; частота неизвестна – истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – повышенная чувствительность, очень редко – саркоидоз*; частота неизвестна – синдром Фогта-Коянаги-Харады, системная красная волчанка, ревматоидный артрит (впервые возникший или ухудшение состояния), реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию. Нарушения со стороны эндокринной системы: часто – гипотиреоз, гипертиреоз; редко – сахарный диабет II типа. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – анорексия; часто – гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита, жажда; очень редко – гипертриглицеридемия*. Нарушения со стороны психики: очень часто – депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность; часто – апатия, плаксивость, суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, нервозность, нарушения сна, тревожные сновидения, снижение либидо; нечасто – паническая атака, суицидальные попытки; редко – галлюцинации, биполярное расстройство; очень редко – суицид*; частота неизвестна – гомицидальные* мысли, мания*, изменение психического статуса. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, нарушения концентрации внимания; часто – амнезия, ухудшение памяти, атаксия, тремор, парестезии, дисфония, гипестезия, гиперестезия, сонливость, мигрень, гипертонус, извращения вкуса; редко – судорожные припадки (судороги)*, периферическая нейропатия; очень редко – кровоизлияние в мозг*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*; частота неизвестна – паралич лицевого нерва, нейропатии (включая мононейропатии). Нарушения со стороны органа зрения: часто – раздражение глаз, сухость глаз, нечеткость зрения, конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, патология слезных желез; редко – кровоизлияния в сетчатку*, экссудат в сетчатке, ретинопатии (включая отек желтого пятна)*, тромбоз артерий сетчатки*, тромбоз вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или выпадение полей зрения*, очаги затемнения в виде комков ваты*. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго, нарушение или потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах.
Нарушения со стороны сердца: часто – ощущение сердцебиения, тахикардия; редко – кардиомиопатия*, аритмия*; очень редко – инфаркт миокарда*. Нарушения со стороны сосудов: часто – понижение артериального давления, повышение артериального давления, обморок, «приливы»; редко: васкулит; очень редко – ишемия периферических тканей*; частота неизвестна: экссудативный перикардит*, перикардит*. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто – одышка, кашель; часто – синусит, бронхит, носовое кровотечение, ринит, респираторные нарушения, отек слизистой оболочки носа, ринорея, непродуктивный кашель, увеличение секреции слизистой оболочки верхних дыхательных путей, боль в горле; очень редко – легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, диарея; часто – язвенный стоматит, стоматит, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, желудочно-кишечный рефлюкс*, глоссит, кровоточивость десен, гингивит, ослабление вкусовых ощущений, частый жидкий стул, запор, метеоризм, вздутие живота, хейлит; нечасто – боль в полости рта; редко – панкреатит*; очень редко – ишемический колит*, язвенный колит*; частота неизвестна – нарушения со стороны периодонта, нарушения со стороны зубов. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*; очень редко – гепатотоксичность (в том числе с летальным исходом)*. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь; часто – ночная потливость, гипергидроз, эритема*, псориаз, ухудшение течения уже существовавшего псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, дерматит, акне, фурункулез*, нарушения со стороны кожи, гематома, повышенная потливость, нарушение структуры волос, нарушения со стороны ногтей*; редко – саркоидоз кожи; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная и экссудативная эритема*. Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия, миалгия, боли в мышцах и костях; часто – артрит, боль в спине, мышечные спазмы; нечасто: мышечная слабость; редко – рабдомиолиз*, миозит*.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – частое мочеиспускание, полиурия; редко – нарушение функции почек*, почечная недостаточность*; очень редко – нефротический синдром*. Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто – женщины: нарушение менструального цикла, меноррагия, аменорея, гиперменорея, дисменорея, боль в молочных железах, дисфункция яичников, нарушения со стороны влагалища; мужчины: эректильная дисфункция, импотенция, простатит, нарушения половой функции (без указания точного диагноза)*. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность; часто – боль в грудной клетке, отек лица, периферические отеки. Лабораторные инструментальные данные: очень часто – снижение массы тела; часто – сердечный шум, нарушения в анализе мочи (повышение концентрации билирубина). В некоторых случаях – повышение концентрации мочевой кислоты и непрямого билирубина, вследствие гемолиза. Эти показатели нормализуются в течение 4 недель после окончания терапии. Лишь у незначительного числа пациентов при повышенной концентрации мочевой кислоты отмечались клинические симптомы подагры, не требовавшие коррекции дозы или отмены лечения.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комплексную терапию рибавирином в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b, также отмечались и другие побочные эффекты, которые не регистрировались у пациентов с моноинфекцией: с частотой > 5 % были выявлены следующие побочные эффекты: кандидоз полости рта (14 %), приобретенная липодистрофия (13 %), снижение концентрации СD+ -лимфоцитов (8 %), снижение аппетита (8 %), повышение концентрации гамма-глутамилтранспептидазы (9 %), боль в области спины (5 %), повышение концентрации амилазы в крови (6 %), повышение концентрации молочной кислоты в крови (5 %), цитолитический гепатит (6 %), повышение концентрации липазы (6 %) и боли в верхних и нижних конечностях (6 %). Токсическое влияние на митохондрии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в сочетании с рибавирином, наблюдались митохондриальная токсичность и лактат-ацидоз. Лабораторные показатели у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ. В большинстве случаев анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения и тромбоцитопения умеренно выражены (по критериям ВОЗ). Хотя нейтропения, тромбоцитопения и анемия встречались чаще у ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, в большинстве случаев изменения крови удавалось устранить путем снижения дозы, поэтому они редко приводили к досрочному прекращению лечения. При лечении рибавирином в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b изменения крови развивались чаще, чем при лечении рибавирином и интерфероном альфа-2b: снижение абсолютного числа нейтрофилов <500/мм3, снижение числа тромбоцитов <50000/мм3, анемия (Hb <9,4 г/дл). Снижение концентрации СD4-лимфоцитов. Лечение рибавирином в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b сопровождалось обратимым снижением абсолютного числа СD4+-клеток в течение первых 4 недель, которое не сочеталось с уменьшением процента этих клеток. Число СD4+-клеток увеличивалось после снижения дозы или прекращения терапии. Комбинированная терапия рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b не оказывала явного негативного влияния на концентрацию РНК ВИЧ как во время лечения, так и после его завершения. Данные о безопасности терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом С с числом СD4+-клеток <200/мкл ограничены.
У детей и подростков профиль нежелательных реакций был таким же, как и у взрослых, но у детей также была зарегистрирована задержка роста и снижение массы тела.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто – вирусная инфекция, фарингит; часто – бактериальные инфекции, инфекции легких, абсцесс зуба, грипп, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, вагинит, грибковая инфекция, средний отит, стрептококковый фарингит, назофарингит, синусит; нечасто – пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлит, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто: неуточненные новообразования. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – анемия, лейкопения, нейтропения; часто – лимфаденопатия, тромбоцитопения. Нарушения со стороны эндокринной системы: часто – гипотиреоз, гипертиреоз, вирилизм. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – анорексия, повышение аппетита; часто – гипертриглицеридемия, гиперурикемия. Нарушения со стороны психики: часто – суицидальные мысли, спутанность сознания, возбуждение, сомнамбулизм, нарушение сна, апатия, депрессия, агрессивное поведение, бессонница, эмоциональная лабильность, злость, ажитация, тревожность, изменения настроения, беспокойство, нервозность; нечасто – нарушения поведения, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, страх, тревожные сновидения. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение; часто – гиперкинезы, дисфония, гиперестезия, дизгевзия, обмороки, нарушения концентрации внимания, сонливость, плохое качество сна; нечасто – невралгия, летаргия, парестезии, гипестезия, психомоторное возбуждение, тремор. Нарушения со стороны органа зрения: часто – боль в глазах, нарушение зрения, нарушения со стороны слезных желез, конъюнктивит; нечасто – нечеткость зрения, кровоизлияния в конъюнктиву, зуд в глазах, кератит, нечеткость зрения, фотофобия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго. Нарушения со стороны сердца: часто – ощущение сердцебиения, тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: часто – «приливы»; нечасто – понижение артериального давления, повышение артериального давления, бледность. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – кашель, одышка, учащенное дыхание, заложенность носа, носовое кровотечение, боль в глотке; нечасто – чихание, дискомфорт в носу, ринорея. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота, боль в животе, боль в верхних отделах живота; часто – язвенный стоматит, хейлоз, боль в ротовой полости, зубная боль, нарушения со стороны зубов, глоссит, гастроэзофагеальный рефлюкс, дискомфорт в желудке, нарушения со стороны прямой кишки, запор, жидкий стул, диарея; нечасто – диспепсия, гингивит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – нарушение функции печени; нечасто – гепатомегалия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, зуд, сухость кожи; часто – потливость, обесцвечивание кожи, сухость кожи, покраснение, гематома, заболевания кожи, экзема, акне, мультиформная и экссудативная эритема, нарушение структуры ногтя; нечасто – реакция фоточувствительности, макулопапулезная сыпь, шелушение кожи, патологическая пигментация, атопический дерматит, изменения цвета кожи. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия, миалгия; часто – боли в мышцах и костях, боль в конечностях, боль в спине; нечасто – мышечные контрактуры, подергивания мышц. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – энурез, расстройства мочеиспускания, недержание мочи; нечасто – протеинурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто – женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушения со стороны влагалища; мужчины: боль в яичке; нечасто – дисменорея. Общие расстройства и нарушение в месте введения: очень часто – быстрая утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, боль, недомогание, раздражительность; часто – отеки, чувство холода; нечасто – боль в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в лице.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – снижение массы тела; часто – повышение концентрации ТТГ, повышение концентрации тиреоглобулина; нечасто – положительные антитела к щитовидной железе. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто – контузия. Снижение концентрации гемоглобина, числа лейкоцитов, тромбоцитов и нейтрофилов, повышение концентрации билирубина может потребовать снижения дозы или отмены терапии (см. «Способ применения и дозы»). Обнаруженные в клиническом исследовании изменения лабораторных показателей у пациентов, получавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b, возвращались к исходным значениям в течение нескольких недель после окончания терапии.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Безопасность и эффективность комбинированной терапии была исследована только при использовании рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Данных по эффективности и безопасности рибавирина в комбинации с другими интерферонами (не альфа-2b) не имеется. Перед назначением комбинированной терапии рекомендуется также ознакомиться с инструкцией по применению интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b, прилагаемой к каждому из этих препаратов.
Терапию препаратом Рибавирин Канон не следует начинать до тех пор, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность, который следует проводить непосредственно перед началом лечения. Пациенты-женщины детородного возраста, а также их партнеры-мужчины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. В связи с тем, что рибавирин вызывает изменения спермы в дозах, ниже терапевтической, пациенты-мужчины во время лечения, а также в течение как минимум 6 месяцев после его окончания должны использовать презервативы. Нарушение кроветворения. В связи с высоким риском развития миелотоксичности при комбинированной терапии рибавирина и азатиоприна, пациентам, принимающим данную комбинацию лекарственных средств, рекомендуется проведение общего анализа крови (включая количество тромбоцитов) еженедельно в течение первого месяца, два раза в месяц в течение 2 и 3 месяца, далее ежемесячно или чаще, если необходимо изменение терапии, в т.ч. изменение дозы. В большинстве случаев анемия (Hb менее 94 г/л), нейтропения (абсолютное число нейтрофилов менее 500/м3) и тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50000/м3) умеренно выражены, корректируются снижением дозы и редко приводят к досрочному прекращению терапии. Нарушения со стороны психики и ЦНС. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с психическими расстройствами в анамнезе. Побочные эффекты со стороны психики и/или ЦНС обычно являются быстро обратимыми после прекращения терапии, однако в некоторых случаях требовалось до 3 недель для их полного обратного развития. Если симптомы расстройства психики не регрессируют или ухудшаются, рекомендуется прекратить лечение препаратом Рибавирин Канон и интерфероном альфа-2b и проконсультироваться с психиатром. Детям и подросткам с тяжелыми психическими нарушениями в настоящее время или в анамнезе не следует назначать рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b. При комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b наблюдалась более высокая частота суицидальных мыслей и попыток самоубийства, чем у взрослых, как во время лечения, так и в последующие 6 мес. Гемолиз – основной токсический эффект рибавирина. Однако снижение содержания гемоглобина само по себе обычно не служит причиной прекращения терапии. Большинство отклонений лабораторных показателей корригируется с помощью подбора дозы. Заболевания легких. Имеются сообщения о развитии пневмонита, инфильтративных заболеваний легких (наблюдались отдельные случаи фатальной пневмонии), развитии или обострении саркаидоза легких на фоне комбинированной терапии рибавирином и альфа-интерфероном. При появлении таких симптомов, как диспноэ, одышки следует сообщить врачу. При диагностировании выше перечисленных заболеваний комбинированную терапию необходимо прекратить. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Хотя препарат Рибавирин Канон не обладает непосредственным воздействием на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата, может вызвать усиление сердечной недостаточности и/или обострение симптомов ишемической болезни сердца. В связи с этим, терапия препаратом Рибавирин Канон должна назначаться пациентам с этими заболеваниями только после соответствующего обследования. В случае какого-либо ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы лечение должно быть прекращено. Пациентам, у которых еще до начала проведения данной терапии выявлялись нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, рекомендуется проводить электрокардиографическое исследование до и в процессе терапии. Нарушения ритма сердца (в основном наджелудочковая аритмия) обычно хорошо поддаются купированию обычными средствами, однако в отдельных случаях может потребоваться отмена противовирусной терапии. Нарушение со стороны поджелудочной железы. Необходимо проинформировать пациентов о возможном развитии симптомов панкреатита. В случае подтверждения диагноза, комбинированную терапию следует прекратить. Острая гиперчувствительность. При остром проявлении гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата Рибавирин Канон следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные кожные высыпания не служат основанием для прерывания лечения. Функция почек. Вне зависимости от возраста до начала применения препарата Рибавирин Канон необходимо определять состояние функции почек. Функция печени. Все пациенты, у которых на фоне лечения развиваются тяжелые нарушения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Лечение следует прекратить, если у пациента будет отмечено увеличение времени свертывания крови и изменение других показателей свертывающей системы крови, что может указывать на декомпенсацию печени. У ВИЧ-инфицированных пациентов, пациентов с хроническим гепатитом С, следует периодически оценивать функцию печени по шкале Чайлд-Пью. При наступлении декомпенсации функции печени терапию препаратами против вирусного гепатита следует немедленно прекратить. Нарушения со стороны зубов и периодонта. Сухость оболочки полости рта при длительной комбинированной терапии рибавирином и интерфероном альфа-2b может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта, в связи с чем рекомендуется регулярно проходить осмотр у стоматолога. Нарушения со стороны органа зрения. Все пациенты перед началом терапии данным препаратом должны проходить офтальмологический осмотр. Если у пациента будет отмечено появление какого-либо нового офтальмологического нарушения или ухудшится состояние уже имевшегося заболевания, то комбинированную терапию с интерферонами альфа следует отменить.
Нарушения со стороны щитовидной железы. До начала терапии пэгинтерфероном альфа-2b необходимо определять концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ). При появлении на фоне терапии симптомов возможной дисфункции щитовидной железы следует определять концентрацию ТТГ. При нарушении функции щитовидной железы комбинированную терапию препаратом Рибавирин Канон и пэгинтерфероном альфа-2b можно продолжить, если есть возможность медикаментозно поддерживать концентрацию ТТГ в пределах нормальных значений. При невозможности достижения медикаментозной компенсации нарушенной функции щитовидной железы комбинированную терапию следует отменить. У детей и подростков каждые 3 месяца следует исследовать функцию щитовидной железы. Лабораторные исследования. Перед началом лечения всем пациентам следует провести клинический анализ крови, анализ электролитов, определение содержания креатинина и мочевой кислоты в сыворотке, функциональные пробы печени. Нормальными значениями, при которых можно начинать терапию препаратом Рибавирин Канон, являются: Hb ? 120 г/л (женщины), ? 130 г/л (мужчины), ? 110 г/л (девочки), ? 120 г/л (мальчики); тромбоциты ? 100000 /мм3, нейтрофилы ? 1500 /мм3. Затем лабораторные исследования рекомендуется проводить на 2-ой, 4-ой и 8-ой неделях лечения и далее регулярно, по мере необходимости. Периодически на фоне лечения следует определять концентрацию РНК ВГС. Применение у детей и подростков. На фоне курса лечения продолжительностью до 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 17 лет часто наблюдались потеря массы тела и задержка роста. По возможности лечение следует проводить после пубертатного скачка роста. Данные о долговременном влиянии на половое созревание отсутствуют. Необходимо тщательно взвесить ожидаемую пользу от лечения с учетом данных о безопасности у детей и подростков. Важно учитывать, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, обратимость которой остается неясной. Следует взвесить риск относительно характеристик заболевания у ребенка, таких как прогрессирование заболевания (особенно фиброз), сопутствующих заболеваний, которые могут ускорить прогрессирование основного, а также прогностических факторов ответа на лечение (генотип ВГС, вирусная нагрузка).
Влияние на способность управлять транспортным средством, другими механизмами
В период лечения препаратом Рибавирин Канон лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Одномоментный прием рибавирина внутрь в дозе 10 г и подкожное введение интерферона альфа-2b в дозе 39 млн. МЕ не выявил никаких нежелательных явлений, связанных с передозировкой. Антидот неизвестен, гемодиализ и перитонеальный диализ не эффективны, лечение симптоматическое.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Лекарственные препараты, содержащие соединения магния и алюминия, симетикон снижают биодоступность препарата (AUC уменьшается на 14 %, не имеет клинического значения). При совместном применении с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b – синергизм действия. Применение рибавирина во время лечения зидовудином и/или ставудином сопровождается снижением их фосфорилирования, что может привести к ВИЧ-виремии и потребовать изменения схемы лечения. Поэтому рекомендуется тщательное мониторирование показателей концентрации РНК ВИЧ в плазме у больных, которым проводится лечение препаратом Рибавирин Канон в комбинации с одним из этих двух препаратов. Рибавирин увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в том числе диданозина, абакавира) и связанный с ними риск развития лактат-ацидоза. Одновременное применение не рекомендуется. Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома Р450. При одновременном применении рибавирина и азатиоприна возможно развитие панцитопении и увеличение риска азатиоприн-ассоциированной миелотоксичности (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). У пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ и получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может развиться лактат-ацидоз. При назначении комбинированной терапии с препаратом Рибавирин Канон в дополнение с ВААРТ следует проявлять повышенную осторожность.
Показания
В комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b
- лечение пациентов с хроническим гепатитом С, ранее не лечившихся, без признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, серопозитивных к РНК-вирусу гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности;
- лечение пациентов с хроническим гепатитом С при возникновении рецидива заболевания после терапии интерфероном альфа или пэгинтерфероном альфа с благоприятным ответом на проведенную терапию (с нормализацией активности АЛТ к концу лечебного курса).
В комбинации только с пэгинтерфероном альфа-2b
- лечение пациентов с хроническим гепатитом С, без признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности, которым лечение ранее не проводилось, включая больных с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией (ко-инфекцией);
- лечение пациентов с хроническим гепатитом С без
Противопоказания
Гиперчувствительность к рибавирину или любому из компонентов препарата; тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие, как минимум, в течение 6 мес, предшествующих лечению; не поддающиеся медикаментозной коррекции заболевания щитовидной железы; гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия); хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин); необходимость проведения гемодиализа; печеночная недостаточность; цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью > 6); декомпенсированный цирроз печени; аутоиммунные заболевания, в том числе аутоиммунный гепатит; выраженная депрессия; суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 3 лет.
С осторожностью
Декомпенсированный сахарный диабет (с эпизодами кетоацидоза); тяжелые заболевания легких; хроническая обструктивная болезнь легких; тромбоэмболия легочной артерии; заболевания сердечно-сосудистой системы (не относящиеся к категориям, указанным указанных в противопоказаниях); хроническая сердечная недостаточность I-IIа степени; аритмии; заболевания щитовидной железы (в том числе тиреотоксикоз); нарушения свертываемости крови; тромбофлебит; миелодепрессии; значительное угнетение кроветворной функции костного мозга; сопутствующая ВИЧ-инфекция (на фоне комбинированной высокоактивной антиретровирусной терапии, в связи с токсическим воздействием на митохондриальный аппарат и повышенным риском лактат-ацидоза); пожилой возраст.
Применение во время беременности и в период грудного вскармливания
В связи с доказанным тератогенным действием препарат Рибавирин Канон противопоказан при беременности. Неизвестно, выделяется ли рибавирин с молоком матери, поэтому грудное вскармливание должно быть прекращено до начала применения препарата. Препарат противопоказан при грудном вскармливании.
(4718)
Дозування
Дорослі. Внутрішньо, не розжовуючи і запиваючи водою, під час їди по 800-1400 мг на добу в 2 прийоми (див. Таблицю 1). У комбінації з інтерфероном альфа-2b або пэгинтерфероном альфа-2b: одночасно призначають інтерферон альфа-2b підшкірно по 3 млн МО 3 рази на тиждень або пэгинтерферон альфа-2b підшкірно по 1.5 мкг/кг маси тіла 1 раз на тиждень. Рекомендована тривалість лікування до 1 року. Індивідуальна тривалість курсу лікування залежить від клінічного перебігу захворювання, відповіді на терапію та її переносимості. Пацієнти, інфікований��ованные генотипу ВГС 1 або 4: пацієнтам, які мають вірусологічна відповідь після 12 тижнів лікування, лікування слід продовжити ще протягом 9 міс (загальна тривалість курсу 48 тижнів). Пацієнтам з низьким вірусним навантаженням (не вище 600 000 МО/мл), у яких після 4 тижнів лікування відбулася елімінація РНК вірусу і в наступний період вона не була виявлена – до 24 тижнів лікування, лікування після 24 тижня може бути припинено (загальна тривалість курсу 24 тижні) або продовжено ще на 24 тижні (загальна тривалість курсу 48 тижнів). Однак следует враховувати, що ризик рецидиву після 24-тижневого курсу вище, ніж після 48-тижневого курсу. Пацієнти, інфіковані ВГС генотипу 2 або 3: рекомендована тривалість лікування – 24 тижні. Проведення повторного курсу терапії у пацієнтів, що не відповіли на первинний курс терапії: рекомендована тривалість лікування становить 48 тижнів незалежно від генотипу вірусу. Пацієнти з хронічним гепатитом С, інфіковані ВІЛ: рекомендована тривалість лікування становить 48 тижнів незалежно від генотипу вірусу. Детальніше див. інструкції��ію
Лікарська форма
таблетки білого або майже білого кольору, круглі, плоскоциліндричні, з фаскою і рискою. Допускається незначна мармуровість.Склад
активна речовина: рибавірин 200 мг; допоміжні речовини: кальцію гідрофосфату дигідрат 44 мг, крохмаль прежелатинізований 26 мг, магнію стеарат 3 мг, тальк 3 мг, целюлоза мікрокристалічна 34 мг.Фармакологічна дія
Рибавірин є синтетичним аналогом нуклеозидів, активних in vitro відносно деяких РНК - і ДНК-вмісних вірусів. Ознак ингибування ферментів, специфічних для вірусу гепатиту C (ВГС), або придушення реплікації вірусу гепатиту ні З рибавірином, ні внутрішньоклітинними метаболітами рибавірину, у фізіологічних концентраціях не виявлено. Монотерапія рибавірином не приводить до елімінації вірусу гепатиту с (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної характеристики печінки після 6-12 міс застосування препарату та протягом 6 міс наступних спостережень. Застосування рибавірину як єдиного терапевтичного засобу при гепатиті С, у тому числі при його хронічес��ой формі, неефективно. Комбіноване лікування рибавірином та інтерфероном альфа-2b або пэгинтерфероном альфа-2b хворих на гепатит З більш ефективно, ніж монотерапія інтерфероном альфа-2b або пэгинтерфероном альфа-2b. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пэгинтерфероном альфа-2b проявляє своє противірусну дію, зокрема проти вірусу гепатиту С, невідомий.Фармакокінетика
Всмоктування: Абсорбція висока. Біодоступність становить понад 45 % (має місце ефект першого проходження ч��рез печінку і лінійна залежність від дози в діапазоні від 200 до 1200 мг), час досягнення максимальної концентрації в плазмі (ТСмах) – 1-1,5 ч. Зв'язується з білками плазми в незначних кількостях. Середня величина максимальної концентрації (Смах) до кінця 1 тижня близько 5 мкмоль/л при прийомі дози 200 мг кожні 8 год і приблизно 11 мкмоль/л при прийомі дози 400 мг кожні 8 ч. Розподіл: Об'єм розподілу до 5000 л. Розподіляється в плазмі, секрети дихальних шляхів та еритроцитах. Велика кількість активного метаболіту рибавірину трифосфату накопичується в еритроцитах, досягаючи постійного значення приблизно через 4 дні і залишаючись в них протягом декількох тижнів після застосування. Значна концентрація (після тривалого застосування) може бути виявлена в спинномозковій рідині (67 % від такої в плазмі). Метаболізм відбувається шляхом зворотного фосфорилювання з утворенням моно-, ди - і трифосфатного (активний) метаболітів і шляхом розщеплення (дерибозилювання та амідний гідроліз) до 1,2,4-триазолкарбоксамида. Інактивація здійснюється дерибозилированием з подальшим гідролізом �� розривом триазольного кільця. Виведення: Час напіввиведення (Т1/2) при прийомі однократної дози: початкова – 0,5-2 годин із плазми і до 40 днів з еритроцитів, кінцеве – 27-36 год; при досягненні стабільної концентрації – 151 ч. Виводиться нирками: 7 % в незміненому вигляді протягом 24 год; 10 % у незміненому вигляді протягом 48 год Для метаболіту 1,2,4-триазолкарбоксамида характерний також нирковий шлях виведення. Через кишечник виводиться 10 %. Фармакокінетика в особливих клінічних станах. Не виводиться при гемодіалізі. У пацієнтів з нирковою недостатністю відпоносіння показників біодоступності (AUC – площа під кривою «концентрація/час») та Смах рибавірину збільшуються, що обумовлено зниженням справжнього кліренсу; у пацієнтів з печінковою недостатністю фармакокінетика не змінюється. Після прийому одноразової дози з їжею, що містить жири, фармакокінетика рибавірину істотно змінюється (AUC і Смах збільшуються на 70 %).Побічні дії
Небажані явища при комбінованій терапії можуть бути пов'язані з прийомом препарату Рибавірин Канон, так і з інтерфероном альфа-2b або пэгинтерф��роном альфа-2b, а також їх комбінацією.
Класифікація ВООЗ частоти розвитку побічних ефектів:
дуже часто – ?1/10 призначень (>10 %); часто – від ?1/100 до < 1/10 призначень (>1 % та <10 %); нечасто – від ?1/1000 до <1/100 призначень (>0.1 % та <1 %); рідко – від ?1/10000 до <1/1000 призначень (>0.01 % та <0.1 %); дуже рідко – <1/10000 призначень (<0.01 %);
частота невідома – за наявними даними встановити частоту виникнення не представляється можливим.
Оскільки рибавірин завжди призначають з яким-небудь препаратом інтерферону-альфа, а приведеннті побічні реакції включають також реакції, виявлені в ході постмаркетингового застосування (позначені *), точну частоту реакцій визначити неможливо, отже, частота, наведена нижче, була отримана на підставі результатів клінічних досліджень, в ході яких рибавірин застосовувався у комбінації з інтерфероном альфа-2b (пэгилированным або непэгилированным). Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – вірусні інфекції, фарингіт; часто – грибкова інфекція, середній отит, інфекція, викликана вірусом простого герпесу, інфекція сечових шляхів, бактеріальні інфекції (включаючи сепсис), грип, інфекції дихальних шляхів; часто – інфекції у місці ін'єкції, інфекція нижніх дихальних шляхів; рідко – пневмонія*. Доброякісні, злоякісні та непоточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто – непоточнені новоутворення. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія, нейтропенія; часто – лейкопенія, гемолітична анемія, лімфопенія, лімфаденопатія, тромбоцитопенія; дуже рідко – апластична анемія*; часто��а невідома – істинна еритроцитарна аплазія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура. Порушення з боку імунної системи: нечасто – підвищена чутливість; дуже рідко – саркоїдоз*; частота невідома – синдром Фогта-Коянагі-Харади, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит (вперше виник або погіршення стану), реакції гострої гіперчутливості, включаючи кропив'янку, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія. Порушення з боку ендокринної системи��s: часто – гіпотиреоз, гіпертиреоз; рідко – цукровий діабет II типу. Порушення з боку обміну речовин і харчування: дуже часто – анорексія; часто – гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокальціємія, дегідратація, підвищення апетиту, спрага; дуже рідко – гіпертригліцеридемія*. Порушення з боку психіки: дуже часто – депресія, безсоння, емоційна лабільність, тривожність; часто – апатія, плаксивість, суїцидальні думки, психоз, агресивну поведінку, сплутаність свідомості, ажитація, нервозність, порушення сну, тривожні сновидіння, з��ижение лібідо; нечасто – панічна атака, суїцидальні спроби; рідко – галюцинації, біполярні розлади; дуже рідко – суїцид*; частота невідома – гомицидальные* думки, манія*, зміна психічного статусу. Порушення з боку нервової системи: дуже часто – головний біль, запаморочення, порушення концентрації уваги; часто – амнезія, погіршення пам'яті, атаксія, тремор, парестезії, дисфонія, гіпестезія, гіперестезія, сонливість, мігрень, гіпертонус, збочення смаку; рідко – судомні напади (судоми)*, периферична нейропатия; дуже рідко – крововилив у мозок*, цереброваскулярна ішемія*, енцефалопатія*, полінейропатія*; частота невідома – параліч лицьового нерва, нейропатії (включаючи мононейропатии). Порушення з боку органу зору: часто – подразнення очей, сухість очей, нечіткість зору, кон'юнктивіт, біль в очах, порушення зору, патологія слізних залоз; рідко – крововиливи у сітківку*, ексудат в сітківці, ретинопатії (включаючи набряк жовтої плями)*, тромбоз артерій сітківки*, тромбоз вен сітківки*, неврит зорового нерва*, набряк диска зритьельного нерва*, зниження гостроти зору або випадання полів зору*, вогнища затемнення у вигляді грудок вати*. Порушення з боку органу слуху й лабіринтові порушення: часто – вертиго, порушення або втрата слуху, дзвін у вухах, біль у вухах.
Порушення з боку серця: часто – відчуття серцебиття, тахікардія; рідко – кардіоміопатія*, аритмія*; дуже рідко – інфаркт міокарда*. Порушення з боку судин: часто – зниження артеріального тиску, підвищення артеріального тиску, запаморочення, «припливи»; рідко: васкуліт; дуже рідко – ішемія периферичних тканин*; частота невідома: ексудативний перикардит*, перикардит*. Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: дуже часто – задишка, кашель; часто – синусит, бронхіт, носова кровотеча, риніт, респіраторні порушення, набряк слизової оболонки носа, ринорея, непродуктивний кашель, збільшення секреції слизової оболонки верхніх дихальних шляхів, біль у горлі; дуже рідко – легеневі інфільтрати*, пневмоніт*, інтерстиціальний пневмоніт*. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто ��� нудота, блювання, сухість слизової оболонки порожнини рота, біль у животі, діарея; часто – виразковий стоматит, стоматит, коліт, біль у правому верхньому квадранті живота, диспепсія, шлунково-кишковий рефлюкс*, глосит, кровоточивість ясен, гінгівіт, ослаблення смакових відчуттів, частий рідкий стілець, метеоризм, здуття живота, хейліт; нечасто – біль у порожнині рота; рідко – панкреатит*; дуже рідко – ішемічний коліт*, виразковий коліт*; частота невідома – порушення з боку періодонта, порушення з боку зубів. Порушення з боку печінки і жовчовивідних шляхів: часто – гепатомегалія, жовтяниця, гіпербілірубінемія*; дуже рідко – гепатотоксичність (у тому числі з летальним наслідком)*. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція, свербіж, сухість шкіри, висип; часто – нічна пітливість, гіпергідроз, еритема*, псоріаз, погіршення перебігу вже існуючого псоріазу, екземи, реакція фоточутливості, макулопапульозний висип, еритематозний висип, дерматит, акне, фурункульоз*, порушення з боку шкіри, гематома, підвищена пітливість, порушення структури волосся, нарушення з боку нігтів*; рідко – саркоїдоз шкіри; дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона*, токсичний епідермальний некроліз*, та ексудативна мультиформна еритема*. Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, міалгія, біль у м'язах і кістках; часто – артрит, біль у спині, м'язові спазми; нечасто: м'язова слабкість; рідко – рабдоміоліз*, міозит*.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: часто – часте сечовипускання, поліурія; рідко – порушення функції нирок*, ниркова недостаточность*; дуже рідко – нефротичний синдром*. Порушення з боку статевих органів та молочних залоз: часто – жінки: порушення менструального циклу, менорагія, аменорея, гіперменорея, дисменорея, біль у молочних залозах, дисфункція яєчників, порушення з боку піхви; чоловіки: еректильна дисфункція, імпотенція, простатит, порушення статевої функції (без зазначення точного діагнозу)*. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – втомлюваність, озноб, гарячка, грипоподібні симптоми, астенія, дратівливість; годину��про – біль у грудній клітці, набряк обличчя, периферичні набряки. Лабораторні інструментальні дані: дуже часто – зниження маси тіла; часто – серцевий шум, порушення в аналізі сечі (підвищення концентрації білірубіну). У деяких випадках – підвищення концентрації сечової кислоти та непрямого білірубіну, внаслідок гемолізу. Ці показники нормалізуються протягом 4 тижнів після закінчення терапії. Лише у незначної кількості пацієнтів при підвищеній концентрації сечової кислоти відзначалися клінічні симптоми подагри, не вимагали коррекции дози або відміни лікування.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували комплексну терапію рибавірином у комбінації з пэгинтерфероном альфа-2b, також відмічалися й інші побічні ефекти, які не реєструвалися у пацієнтів з моноинфекцией: з частотою > 5 % були виявлені наступні побічні ефекти: кандидоз порожнини рота (14 %), набута ліподистрофія (13 %), зниження концентрації СD+ -лімфоцитів (8 %), зниження апетиту (8 %), підвищення концентрації гама-глутамілтранспептидази (9 %), біль в області спини (5 %), підвищення концентрації амілази в крові (6 %), підвищення концентрації молочної кислоти в крові (5 %), цитолітичним гепатит (6 %), підвищення концентрації ліпази (6 %) і болі у верхніх і нижніх кінцівках (6 %). Токсичний вплив на мітохондрії. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази в поєднанні з рибавірином, спостерігалися мітохондріальна токсичність і лактат-ацидоз. Лабораторні показники у пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ. У більшості випадків анемія, лейкопения, нейтропенія, гранулоцитопенія і тромбоцитопенія помірно виражені (за критеріями ВООЗ). Хоча нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія зустрічалися частіше у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з хронічним гепатитом С, у більшості випадків зміни крові вдавалося усунути шляхом зниження дози, тому вони рідко призводили до дострокового припинення лікування. Під час лікування рибавірином у комбінації з пэгинтерфероном альфа-2b зміни крові розвивалися частіше, ніж при лікуванні рибавірином та інтерфероном альфа-2b: зниження абсолютного числа нейтрофілів <500/мм3, зниження числа тромбоцитів <50000/мм3, анемія (Hb <9,4 г/дл). Зниження концентрації СD4-лімфоцитів. Лікування рибавірином у комбінації з пэгинтерфероном альфа-2b супроводжувалося оборотним зниженням абсолютної кількості СD4+-клітин протягом перших 4 тижнів, яке не поєднувалося зі зменшенням відсотка цих клітин. Кількість СD4+-клітин збільшувалася після зниження дози або припинення терапії. Комбінована терапія рибавірином та пэгинтерфероном альфа-2b не надавала явного негативного впливу на концентрацію РНК ВІЛ як під час лечен��я, так і після його завершення. Дані щодо безпеки терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з гепатитом с з кількістю СD4+-клітин <200/мкл обмежені.
У дітей і підлітків профіль небажаних реакцій був таким же, як і у дорослих, а у дітей також була зареєстрована затримка росту і зниження маси тіла.
Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто – вірусна інфекція, фарингіт; часто – бактеріальні інфекції, інфекції легень, абсцес зуба, грип, інфекції, викликані вірусом простого герпесу, вагініт, грибкова инфек��ія, середній отит, стрептококовий фарингіт, назофарингіт, синусит; нечасто – пневмонія, аскаридоз, ентеробіоз, оперізувальний лишай, целюліт, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит. Доброякісні, злоякісні та непоточнені новоутворення: часто: непоточнені новоутворення. Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – анемія, лейкопенія, нейтропенія; часто – лімфаденопатія, тромбоцитопенія. Порушення з боку ендокринної системи: часто – гіпотиреоз, гіпертиреоз, вирилизм. Порушення з боку обмена речовин і харчування: дуже часто – анорексія, підвищення апетиту; часто – гіпертригліцеридемія, гіперурикемія. Порушення з боку психіки: часто – суїцидальні думки, сплутаність свідомості, збудження, сомнамбулізм, порушення сну, апатія, депресія, агресивна поведінка, безсоння, емоційна лабільність, злість, ажитація, тривожність, зміни настрою, неспокій, нервозність; нечасто – порушення поведінки, пригнічений настрій, емоційні розлади, страх, тривожні сновидіння. Порушення з боку нервової системитеми: дуже часто – головний біль, запаморочення; часто – гіперкінези, дисфонія, гіперестезія, дизгевзия, непритомність, порушення концентрації уваги, сонливість, погане якість сну; нечасто – невралгія, летаргія, парестезія, гіпестезія, психомоторне збудження, тремор. Порушення з боку органу зору: часто – біль в очах, порушення зору, порушення з боку слізних залоз, кон'юнктивіт; рідко – нечіткість зору, крововиливи в кон'юнктиву, свербіж в очах, кератит, нечіткість зору, фотофобія. Порушення з боку органа слуху і лабіринтові порушення: часто – вертиго. Порушення з боку серця: часто – відчуття серцебиття, тахікардія. Порушення з боку судин: часто – «припливи»; нечасто – зниження артеріального тиску, підвищення артеріального тиску, блідість. Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: часто – кашель, задишка, прискорене дихання, закладеність носа, носова кровотеча, біль у глотці; нечасто – чхання, дискомфорт в носі, ринорея. Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – нудота, блювання, біль у животі, біль у верхніх відділах живота; часто – виразковий стоматит, хейлоз, біль у ротовій порожнині, зубний біль, порушення з боку зубів, глосит, гастроезофагеальний рефлюкс, дискомфорт у шлунку, порушення з боку прямої кишки, запор, рідке випорожнення, діарея; нечасто – диспепсія, гінгівіт.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто – порушення функції печінки; рідко – гепатомегалія. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто – алопеція, свербіж, сухість шкіри; часто – пітливість, знебарвлення шкіри��, сухість шкіри, почервоніння, гематома, захворювання шкіри, екзема, акне, та ексудативна мультиформна еритема, порушення структури нігтя; нечасто – реакція фоточутливості, макулопапульозний висип, лущення шкіри, патологічна пігментація, атопічний дерматит, зміни кольору шкіри. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: дуже часто – артралгія, міалгія; часто – біль у м'язах та кістках, біль у кінцівках, біль у спині; часто – м'язові контрактури, посмикування м'язів. Порушення з боку нирок та мочевыводящих шляхів: часто – енурез, розлади сечовипускання, нетримання сечі; рідко – протеїнурія.
Порушення з боку статевих органів та молочних залоз: часто – жінки: аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, порушення з боку піхви; чоловіки: біль у яєчку; нечасто – дисменорея. Загальні розлади та порушення у місці введення: дуже часто – швидка втомлюваність, озноб, гарячка, грипоподібні симптоми, астенія, біль, нездужання, дратівливість; часто – набряки, відчуття холоду; нечасто – біль у грудній клітці, д��скомфорт в грудній клітці, біль в обличчі.
Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто – зниження маси тіла; часто – підвищення концентрації ТТГ, підвищення концентрації тиреоглобулина; нечасто – позитивні антитіла до щитовидній залозі. Травми, інтоксикації та ускладнення маніпуляцій: нечасто – контузія. Зниження концентрації гемоглобіну, кількості лейкоцитів, тромбоцитів і нейтрофілів, підвищення концентрації білірубіну може потребувати зниження дози або відміни терапії (див. «Спосіб застосування та дози»). Виявлені в клиническом дослідженні зміни лабораторних показників у пацієнтів, які отримували рибавірин та пэгинтерферон альфа-2b, поверталися до початкових значень протягом декількох тижнів після закінчення терапії.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Безпека та ефективність комбінованої терапії була досліджена тільки при використанні рибавірину у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пэгинтерфероном альфа-2b. Даних щодо ефективності і безпеки рибавірину в комбінації з іншими інтерферонами (не альфа-2b) не є. Перед призначенням комбінованої терапії рекомендується також ознайомитися з інструкцією із застосування інтерферону альфа-2b або пэгинтерферона альфа-2b, що додається до кожного з цих препаратів.
Терапію препаратом Рибавірин Канон не слід розпочинати доти, поки не буде отриманий негативний результат тесту на вагітність, який слід проводити безпосередньо перед початком лікування. Пацієнти-жінки дітородного віку, а також їх партнери-чоловіки повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами під часма лікування та протягом 6 місяців після його закінчення. У зв'язку з тим, що рибавірин викликає зміни сперми у дозах нижче терапевтичної, пацієнти-чоловіки під час лікування, а також протягом як мінімум 6 місяців після його закінчення повинні використовувати презервативи. Порушення кровотворення. У зв'язку з високим ризиком розвитку мієлотоксичності препарат при комбінованої терапії рибавірину та азатіоприну, пацієнтам, які приймають дану комбінацію лікарських засобів, рекомендується проведення загального аналізу крові (включаючи кількість тромбоцитів) ��женедельно протягом першого місяця, два рази на місяць протягом 2 і 3 місяці, далі щомісяця або частіше, якщо необхідно зміна терапії, в т. ч. зміна дози. У більшості випадків анемія (Hb менше 94 г/л), нейтропенія (абсолютне число нейтрофілів менше 500/м3) і тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів менше 50000/м3) помірно виражені, коригуються зниженням дози і рідко призводять до дострокового припинення терапії. Порушення з боку психіки і ЦНС. Слід з обережністю застосовувати препарат у пацієнтів з психічними розладами в анамнезі. Побідиочні ефекти з боку психіки та/або ЦНС зазвичай швидко оборотними після припинення терапії, однак у деяких випадках вимагалося до 3 тижнів для їх повного зворотного розвитку. Якщо симптоми розлади психіки не регресують або погіршуються, рекомендується припинити лікування препаратом Рибавірин Канон та інтерфероном альфа-2b і проконсультуватися з психіатром. Дітям і підліткам з важкими психічними порушеннями в даний час або в анамнезі не слід призначати рибавірин у комбінації з пэгинтерфероном альфа-2b. При комбінованій терапії з інтерфероном альфа-2b спостерігалася більш висока частота суїцидальних думок та спроб самогубства, ніж у дорослих, як під час лікування, так і в наступні 6 міс. Гемоліз – основний токсичний ефект рибавірину. Однак зниження вмісту гемоглобіну саме по собі зазвичай не є причиною для припинення терапії. Більшість відхилень лабораторних показників коригується за допомогою підбору дози. Захворювання легенів. Є повідомлення про розвиток пневмоніту, інфільтративних захворювань легень (спостерігалися відділів��ьные випадки фатальною пневмонії), розвиток або загострення саркаидоза легень на фоні комбінованої терапії рибавірином і альфа-інтерфероном. При появі таких симптомів, як диспное, задишка слід повідомити лікаря. При діагностуванні вище перерахованих захворювань комбіновану терапію необхідно припинити. Порушення з боку серцево-судинної системи. Хоча препарат Рибавірин Канон не володіє безпосереднім впливом на серцево-судинну систему, анемія, пов'язана з прийомом препарату, може викликати посилення сердрейковою недостатності та/або загострення симптомів ішемічної хвороби серця. У зв'язку з цим, терапія препаратом Рибавірин Канон повинна призначатися пацієнтам з цими захворюваннями тільки після відповідного обстеження. У разі будь-якого погіршення з боку серцево-судинної системи лікування повинно бути припинено. Пацієнтам, у яких ще до початку проведення даної терапії виявлялися порушення з боку серцево-судинної системи, рекомендується проводити електрокардіографічне дослідження до і в процесі терапії. На��ушения ритму серця (в основному надшлуночкові аритмії) зазвичай добре піддаються купіруванню звичайними засобами, проте в окремих випадках може знадобитися відміна противірусної терапії. Порушення з боку підшлункової залози. Необхідно проінформувати пацієнтів про можливий розвиток симптомів панкреатиту. У разі підтвердження діагнозу, комбіновану терапію слід припинити. Гостра гіперчутливість. При гострому виявлення гіперчутливості (кропив'янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) ��рименение препарату Рибавірин Канон слід негайно припинити та призначити відповідне лікування. Транзиторні шкірні висипання не є підставою для переривання лікування. Функція нирок. Незалежно від віку до початку застосування препарату Рибавірин Канон необхідно визначати стан функції нирок. Функція печінки. Всі пацієнти, у яких на фоні лікування розвиваються важкі порушення функції печінки, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Лікування слід припинити, якщо у пацієнта буде відзначено збільшення су��ені згортання крові та зміна інших показників згортаючої системи крові, що може вказувати на декомпенсацію печінки. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, пацієнтів з хронічним гепатитом С, слід періодично оцінювати функцію печінки за шкалою Чайлд-П'ю. При настанні декомпенсації функції печінки терапію препаратами проти вірусного гепатиту слід негайно припинити. Порушення з боку зубів та періодонту. Сухість оболонки порожнини рота під час довготривалої комбінованої терапії рибавірином та інтерфероном альфа-2b може спо��обствовать пошкодження зубів і слизової оболонки порожнини рота, у зв'язку з чим рекомендується регулярно проходити огляд у стоматолога. Порушення з боку органу зору. Усі пацієнти перед початком терапії даним препаратом повинні проходити офтальмологічний огляд. Якщо у пацієнта буде відмічено появу якогось нового офтальмологічного порушення або погіршиться стан вже наявного захворювання, комбіновану терапію з інтерферонами альфа слід відмінити.
Порушення з боку щитовидної залози. До початку терапіі пэгинтерфероном альфа-2b необхідно визначати концентрацію тиреотропного гормону (ТТГ). При появі на фоні терапії симптомів можливої дисфункції щитовидної залози слід визначати концентрацію ТТГ. При порушенні функції щитовидної залози комбіновану терапію препаратом Рибавірин Канон і пэгинтерфероном альфа-2b можна продовжити, якщо є можливість медикаментозно підтримувати концентрацію ТТГ у межах нормальних значень. При неможливості досягнення медикаментозної компенсації порушеної функції щитовидної жел��зи комбіновану терапію слід відмінити. У дітей і підлітків кожні 3 місяці слід досліджувати функцію щитовидної залози. Лабораторні дослідження. Перед початком лікування всім пацієнтам слід провести клінічний аналіз крові, аналіз електролітів, визначення вмісту креатиніну і сечової кислоти в сироватці, функціональні проби печінки. Нормальними значеннями, при яких можна починати терапію препаратом Рибавірин Канон, є: Hb ? 120 г/л (жінки)? 130 г/л (чоловіки), ? 110 г/л (дівчатка), ? 120 г/л (хлопчики); тромбоцити ? 100000 /мм3, нейтрофіли ? 1500 /мм3. Потім лабораторні дослідження рекомендується проводити 2-ої, 4-ої і 8-му тижні лікування і далі регулярно, в міру необхідності. Періодично на тлі лікування слід визначати концентрацію РНК ВГС. Застосування у дітей та підлітків. На тлі курсу лікування тривалістю до 48 тижнів у пацієнтів у віці від 3 до 17 років часто спостерігалися втрата маси тіла і затримка росту. По можливості лікування слід проводити після пубертатного стрибка зростання. Дані про довготривалому впливі на статеве дозрівання протсутствуют. Необхідно ретельно зважити очікувану користь від лікування з урахуванням даних про безпеку у дітей і підлітків. Важливо враховувати, що комбінована терапія викликає затримку росту, оборотність якої залишається неясною. Слід зважити ризик щодо характеристик захворювання у дитини, таких як прогресування захворювання (особливо фіброз), супутніх захворювань, які можуть прискорити прогресування основного, а також прогностичних факторів відповіді на лікування (генотип ВГС, вірусне навантаження).
Вплив на здатність керувати транспортним засобом, іншими механізмами
У період лікування препаратом Рибавірин Канон особам, які відчувають втому, сонливість або дезорієнтацію, необхідно утримуватися від керування автотранспортом і занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Передозування
Одночасний прийом рибавірину всередину в дозі 10 г і підшкірне введення інтерферону альфа-2b у дозі 39 млн. МЕ не виявив ніяких небажаних явявищ, пов'язаних з передозуванням. Антидот невідомий, гемодіаліз і перитонеальний діаліз не ефективні, лікування симптоматичне.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Лікарські препарати, що містять сполуки магнію та алюмінію, симетикон знижують біодоступність препарату (AUC зменшується на 14 %, не має клінічного значення). При спільному застосуванні з інтерфероном альфа-2b або пэгинтерфероном альфа-2b – синергізм дії. Застосування рибавірину під час лікування зидовудином та/або ставудином супроводу��ється зниженням їх фосфорилювання, що може призвести до ВІЛ-віремії і вимагати зміни схеми лікування. Тому рекомендовано ретельне моніторування показників концентрації РНК ВІЛ у плазмі у хворих, яким проводиться лікування препаратом Рибавірин Канон в комбінації з одним із цих двох препаратів. Рибавірин збільшує концентрацію фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів (у тому числі диданозину, абакавіру) і пов'язаний з ними ризик розвитку лактат-ацидозу. Одночасне застосування не рекомендується. Не виявляєтьсят впливу на ферментативну активність печінки за участю цитохрому Р450. При одночасному застосуванні рибавірину і азатіоприну можливий розвиток панцитопенії і збільшення ризику азатіоприн-асоційованої мієлотоксичності препарат (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія). У пацієнтів, інфікованих одночасно вірусом гепатиту С та ВІЛ та отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), може розвинутися лактат-ацидоз. При призначенні комбінованої терапії з препаратом Рибавірин Канон на додаток до ВААРТ слід проявляти повышенншу обережність.Свідчення
У комбінації з інтерфероном альфа-2b або пэгинтерфероном альфа-2b
- лікування пацієнтів з хронічним гепатитом С, які раніше не лікувалися, без ознак декомпенсації захворювання печінки, з підвищеною активністю АЛТ, серопозитивних до РНК-вірусу гепатиту С, при наявності фіброзу або вираженої запальної активності;
- лікування пацієнтів з хронічним гепатитом С при виникненні рецидиву захворювання після терапії інтерфероном альфа або пэгинтерфероном альфа зі сприятливим відповіддю на пров��затвердженої терапію (з нормалізацією активності АЛТ до кінця лікувального курсу).
У комбінації тільки з пэгинтерфероном альфа-2b
- лікування пацієнтів з хронічним гепатитом С, без ознак декомпенсації захворювання печінки, з підвищеною активністю АЛТ, серопозитивних до РНК вірусу гепатиту С, при наявності фіброзу або вираженої запальної активності, яким лікування раніше не проводилося, включаючи хворих з клінічно стабільною ВІЛ-інфекцією (ко-інфекцією);
- лікування пацієнтів з хронічним гепатитом С безПротивопнадання
Гіперчутливість до рибавірину або до будь-якого з компонентів препарату; тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, що існували, як мінімум, протягом 6 місяців, що передують лікуванню; не піддаються медикаментозної корекції захворювання щитовидної залози; гемоглобінопатії (наприклад, таласемія, серпоподібно-клітинна анемія); хронічна ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв); необхідність проведення гемодіалізу; печінкова недостатність; цироз печінки з наявністю печеночной недостатності у пацієнтів з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ (індекс за Чайлд-П'ю > 6); декомпенсований цироз печінки; аутоімунні захворювання, у тому числі аутоімунний гепатит; виражена депресія; суїцидальні думки або спроби, в тому числі за даними анамнезу; вагітність і період годування груддю; дитячий вік до 3 років.
З обережністю
Декомпенсований цукровий діабет (з епізодами кетоацидозу); тяжкі захворювання легенів; хронічна обструктивна хвороба легень; тромбоемболія легеневої артерії; захворювання серцево-судинної системи (що не відносяться до категорій, зазначених зазначених у протипоказання); хронічна серцева недостатність І-ІІа ступеня; аритмії; захворювання щитовидної залози (в тому числі тиреотоксикоз); порушення згортання крові; тромбофлебіт; мієлодепресії; значне пригнічення кровотворної функції кісткового мозку; супутня ВІЛ-інфекція (на фоні комбінованої високоактивної антиретровірусної терапії, в зв'язку з токсичною дією на мітохондріальний апарат і підвищеним ризиком лактат-ацидозу); житловий вік.
Застосування під час вагітності і в період грудного вигодовування
У зв'язку з доведеним тератогенною дією препарат Рибавірин Канон протипоказаний при вагітності. Невідомо, чи виділяється рибавірин з молоком матері, тому грудне вигодовування має бути припинено до початку застосування препарату. Препарат протипоказаний при грудному вигодовуванні.
