Дозировка
Внутрь, не разжевывая и запивая водой, вместе с приемом пищи по 0.8-1.2 г в сутки в 2 приема (утром и вечером). Одновременно назначают интерферон альфа-2Ь - подкожно, по 3 млн.ME 3 раза в неделю или пегинтерферон альфа 2Ь - подкожно, 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю. При комбинации с интерфероном альфа-2Ь при массе тела до 75 кг доза рибавирина - 1 г в сутки (0.4 г утром и 0.6 г вечером); выше 75 кг - 1.2 г в сутки (0.6 г утром и 0.6 г вечером). При комбинации с пегинтерфероном альфа-2Ь при массе тела меньше 65 кг доза рибавирина - 0.8 г в сутки (0.4 г утром и 0.4 г вечером); 65-85 кг - 1 г в сутки (0.4 г утром и 0.6 г вечером); более 85 кг (0.6 г утром и 0.6 г вечером). Длительность лечения - 24 - 48 недель; при этом для ранее не лечившихся больных - не менее 24 недель, у больных с вирусом генотипа 1 - 48 недель. У больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве - не менее 6 мес до 1 года (в зависимости от клинического течения заболевания и ответа на проводимую терапию)
Передозировка
Возможно усиление выраженности побочного действия. Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.
Лекарственная форма
Таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета. По внешнему виду соответстуют требованиям ГФ XI.
Состав
Активное вещество: Рибавирин - 0,2 г. Вспомогательные вещества:\0009сахар молочный (лактоза), крахмал картофельный, метилцеллюлоза водорастворимая, магния стеарат.
Фармакологическое действие
Рибавирин - синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием. Обладает широким спектром активности против различных ДНК и РНК вирусов.
Фармакодинам ика
Рибавирин легко проникает в поражённые вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ли- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью.
Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно. Однако известно, что рибавирин ингибирует инозин монофосфат дегидрогеназу (ИМФ), этот эффект приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозин трифосфата (ГТФ), что, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирус специфических белков. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках.
Рибавирин эффективен в отношении многих ДНК и РНК вирусов. Наиболее чувствительными к рибавирину ДНК вирусами являются: Simplex herpes virus, poks-virus, virus of\0009Marek's\0009illness.
Нечувствительными к рибавирину ДНК вирусами являются: Varicella Zoster, pseudorabies, cow smallpox. Наиболее чувствительными к рибавирину РНК вирусами являются: influenza А, В, paramyxovirus (parainfluenza, epidemic parotite, Nucasl's illness), reoviruses, RNA tumoral viruses. Нечувствительными к рибавирину РНК вирусами являются: enteroviruses, rhinovirus, Semi icy Forest.
Рибавирин обладает активностью против вируса гепатита С (ВГС). Механизм действия рибавирина против ВГС полностью не выяснен. Предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирин трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергического действия рибавирина и альфа интерферона против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.
Фармакокинетика
Абсорбция:
при пероральном применении рибавирин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. При этом его биодоступность составляет более 45%.
Распределение:\0009рибавирин распределяется в плазме, секрете слизистой дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавирин трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая плато к 4 дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3,7 ч. Объём распределения (Vd) - 647 -802 л. При курсовом приёме рибавирин накапливается в плазме в больших количествах. Соотношение показателей биодоступности (AUC - площадь под кривой “концентрация/время”) при повторном и однократном приеме равно 6. Значительная концентрация рибавирина (более 67 %) может быть обнаружена в цереброспинальной жидкости после длительного применения. Незначительно связывается с белками плазмы.
Время достижения максимальной концентрации в плазме - от 1 до 1,5 часов.
Время достижения терапевтической концентрации в плазме зависит от величины минутного объёма крови.
Средняя величина максимальной концентрации (Стах) в плазме: около 5 мкмоль на литр в конце 1 недели приёма в дозе 200 мг каждые 8 часов и около 11 мкмоль на литр в конце 1 недели приёма в дозе 400 мг каждые 8 часов.
Биотрансформация: рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные метаболиты в виде моно-, ди- и трифосфата, которые затем метаболизируются в 1,2,4 - триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита).
Выведение: рибавирин выводится из организма медленно. Время полувыведения (Ti/2) после однократного приёма дозы 200 мг составляет от 1 до 2 часов из плазмы и до 40 дней из эритроцитов. После прекращения курсового приёма Ti/2 составляет около 300 ч. Рибавирин и его метаболиты в основном выводятся из организма с мочой. Только около 10 % выводится с калом. В неизменном виде около 7% рибавирина выводится за 24 часа и около 10 % - за 48 часов.
Фармакокинетика при особых клинических состояниях: При приёме препарата больными с почечной недостаточностью AUC и С,Ш1Х рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса. У больных с печёночной недостаточностью (А, В и С степени) фармакокинетика рибавирина не меняется. После приёма однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина меняется существенно (AUC и С1ТШХ увеличиваются на 70%).
Побочные действия
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко - суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:снижение или повышение артериального давления, бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.
Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко - апластическая анемия.
Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.
Со стороны органов чувств:\0009поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.
Со стороны мочеполовой системы: приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие: выпадение волос, конъюнктивит, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция, гриппоподобный сидром, потливость, лимфаденопатия.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Следует учитывать тератогенность препарата, мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 7 мес после окончания терапии должны использовать эффективные контрацептивные средства.
Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 нед, и далее регулярно.
В процессе лечения рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4-8 недель от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже ПО мг/мл следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг в день, при снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу до 50 % от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении гемоглобина ниже 85 мг/мл приём препарата следует прекратить.
При остром проявлении гиперчувсвительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.
В период лечения лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
В связи с возможным ухудшением функции почек у пожилых пациентов перед применением препарата необходимо определение функции почек, в частности клиренса креатинина.
Показания
Хронический гепатит С (в комбинации с интерфероном альфа-2Ь или пегинтерфероном альфа-2Ь): у первичных больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2Ь или пегинтерфероном альфа-2Ь; при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа-2Ь или пегинтерфероном альфа-2Ь; у больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа-2Ь или пегинтерфероном альфа-2Ь.
Противопоказания
Гиперчувствительность, беременность, период лактации, хроническая сердечная недостаточность Пб-Ш ст, инфаркт миокарда, почечная недостаточность (клиренс креатинина - менее 50 мл/мин), тяжелая анемия, печеночная недостаточность, декомпенсированный цирроз печени, аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит), не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы, тяжелая депрессия с суицидальными намерениями, детский и юношеский возраст (до 18 лет).
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Женщины репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно), декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза); хроническая обструктивная болезнь легких, тромбоэмболия легочной артерии, хроническая сердечная недостаточность, заболевания щитовидной железы (в т.ч. тиреотоксикоз), нарушения свертываемости крови, тромбофлебит, миелодепрессия, гемоглобинопатия (в т.ч. талассемия, серповидноклеточная анемия), депрессия, склонность к суициду (в т.ч. в анамнезе), пожилой возраст.
Лекарственное взаимодействие
Лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, симетикон снижают биодоступность препарата (AUC уменьшается на 14%, не имеет клинического значения).
При совместном применении с интерфероном альфа-2Ь или пегинтерфероном альфа-2Ь - синергизм действия.
Назначение рибавирина во время лечения зидовудином и/или ставудином сопровождается снижением их фосфорилирования, что может привести к ВИЧ-виремии и потребовать изменения схемы лечения.
Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в т.ч. диданозина, абакавира) и связанный с ними риск развития молочного ацидоза.
Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома Р450.
Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и Стах увеличиваются на 70%).
(4714)
Дозування
Внутрішньо, не розжовуючи і запиваючи водою, разом з прийомом їжі по 0.8-1.2 г на добу в 2 прийоми (вранці та ввечері). Одночасно призначають інтерферон альфа-2Ь - підшкірно по 3 млн МО 3 рази на тиждень або пегінтерферон альфа-2Ь - підшкірно, 1.5 мкг/кг 1 раз на тиждень. При комбінації з інтерфероном альфа-2Ь при масі тіла до 75 кг доза рибавірину - 1 г на добу (0.4 г вранці та 0.6 г ввечері); вище 75 кг - 1.2 г на добу (0.6 г вранці та 0.6 г ввечері). При комбінації з пегінтерфероном альфа-2Ь при масі тіла менше 65 кг доза рибавірину - 0.8 г на добу (0.4 г вранці та 0.4 г ввечері); 65-85 кг - 1 г на добу (0.4 г вранці та 0.6 г ввечері); понад 85 кг (0.6 г вранці та 0.6 г ввечері). Тривалість лікування - 24 - 48 тижнів; при цьому раніше не лікувалися хворих - не менше 24 тижнів, у хворих з вірусом генотипу 1 - 48 тижнів. У хворих, невосприимчивых до монотерапії інтерфероном альфа, а також при рецидиві - не менше 6 міс до 1 року (в залежності від клінічного перебігу захворювання та відповіді на терапію)Передозування
Можливе посилення вираженості побічної дії. Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія.
Лікарська фо��ма
Таблетки білого або білого з жовтуватим відтінком кольору. За зовнішнім виглядом соответстуют вимогам ГФ XI.Склад
Активна речовина: Рибавірин - 0,2 г Допоміжні речовини:\0009сахар молочний (лактоза), картопляний крохмаль, метилцелюлоза водорозчинна, магнію стеарат.Фармакологічна дія
Рибавірин - синтетичний аналог нуклеозидів із вираженою противірусною дією. Володіє широким спектром активності проти різних ДНК і РНК вірусів.
Фармакодинам іка
Рибавірин легко проникає в уражені вірусом клітини і швидко фосфорилюється внутрішньоклітинної аденозинкиназой в рибавірин моно-, чи - та трифосфат. Ці метаболіти, особливо рибавірин трифосфат, мають виражену противірусну активність.
Механізм дії рибавірину з'ясований недостатньо. Однак відомо, що рибавірин інгібує інозин монофосфат дегидрогеназу (ІМФ), цей ефект призводить до вираженого зниження рівня внутрішньоклітинного гуанозин трифосфату (ГТФ), що, в свою чергу, супроводжується пригніченням синтезу вірусної РНК і вірус специфічних білків. Рі��авирин інгібує реплікацію нових віріонів, що забезпечує зниження вірусного навантаження. Рибавірин селективно інгібує синтез вірусної РНК, не пригнічуючи синтез РНК в нормально функціонуючих клітинах.
Рибавірин ефективний щодо багатьох ДНК і РНК вірусів. Найчутливішими до рибавірину ДНК-вірусами є: herpes Simplex virus, poks-virus, virus of\0009Marek's\0009illness.
Нечутливими до рибавірину ДНК-вірусами є: Varicella Zoster, pseudorabies, cow smallpox. Найчутливішими до рибавірину РНК-вірусами є: influenza А, В, paramyxovirus (parainfluenza, epidemic parotite, Nucasl's illness), reoviruses, RNA tumoral viruses. Нечутливими до рибавірину РНК-вірусами є: enteroviruses, rhinovirus, Semi icy Forest.
Рибавірин має активністю проти вірусу гепатиту С (ВГС). Механізм дії рибавірину проти ВГС повністю не з'ясований. Передбачається, що накопичується у міру фосфорилювання рибавірин трифосфат конкурентно придушує утворення гуанозин трифосфату, тим самим знижуючи синтез вірусних РНК. Вважається також, що механізм синергічної дії рибавірину та альфа-інтерферону проти ВГС обумовлений посилением фосфорилювання рибавірину інтерфероном.Фармакокінетика
Абсорбція:
при пероральному застосуванні рибавірин швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті. При цьому його біодоступність становить понад 45%.
Розподіл:\0009рибавирин розподіляється в плазмі, секреті слизової дихальних шляхів та еритроцитах. Велика кількість рибавірин трифосфату накопичується в еритроцитах, досягаючи плато на 4 дня і зберігаючись протягом кількох тижнів після введення. Період полураспределения становить 3,7 ч. Обсяг розподілуня (Vd) - 647 -802 л. При курсовому прийомі рибавірин накопичується в плазмі у великих кількостях. Співвідношення показників біодоступності (AUC - площа під кривою "концентрація/час") при повторному й одноразовому прийомі дорівнює 6. Значна концентрація рибавірину (понад 67 %) може бути виявлена в цереброспінальній рідині після тривалого застосування. Незначно зв'язується з білками плазми.
Час досягнення максимальної концентрації в плазмі - від 1 до 1,5 годин.
Час досягнення терапевтичної концентрації в плазмі зависіт від величини хвилинного об'єму крові.
Середня величина максимальної концентрації (Стах) в плазмі: близько 5 мкмоль на літр наприкінці 1 тижня прийому у дозі 200 мг кожні 8 годин та приблизно 11 мкмоль на літр наприкінці 1 тижня прийому в дозі 400 мг кожні 8 годин.
Біотрансформація: рибавірин фосфорилюється в клітинах печінки в активні метаболіти у вигляді моно-, ди - і трифосфату, що потім метаболізуються в 1,2,4 - триазолкарбоксамід (амідний гідроліз в трикарбоксиловую кислоту і дерибозилювання з утворенням триазольного карбоксильного мет��болита).
Виведення: рибавірин виводиться з організму повільно. Час напіввиведення (Ti/2) після одноразового прийому дози 200 мг становить від 1 до 2 годин із плазми і до 40 днів з еритроцитів. Після припинення курсового прийому Ti/2 становить близько 300 ч. Рибавірин та його метаболіти в основному виводяться з організму із сечею. Тільки близько 10 % виводиться з калом. У незміненому вигляді майже 7% рибавірину виводиться за 24 години і приблизно 10 % - за 48 годин.
Фармакокінетика в особливих клінічних станах: При прийомі препарату хворими з нирковою недостаточностью AUC і З,Ш1Х рибавірину збільшуються, що обумовлено зниженням справжнього кліренсу. У хворих з печінковою недостатністю (А, В і С ступені) фармакокінетика рибавірину не змінюється. Після прийому одноразової дози з їжею, що містить жири, фармакокінетика рибавірину змінюється істотно (АUС і С1ТШХ збільшуються на 70%).Побічні дії
З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, загальна слабкість, нездужання, безсоння, астенія, депресія, дратівливість, занепокоєння, емоційна лабільність, нервозність, ��озбуждение, агресивну поведінку, сплутаність свідомості; рідко - суїцидальна схильність, підвищення тонусу гладких м'язів, тремор, парестезії, гіперестезія, гіпестезія, непритомність.
З боку серцево-судинної системи:зниження або підвищення артеріального тиску, бради - або тахікардія, відчуття серцебиття, зупинка серця.
З боку органів кровотворення: гемолітична анемія, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія; дуже рідко - апластична анемія.
З боку дихальної системи: диспное, кашель, ��арингит, задишка, бронхіт, середній отит, синусит, риніт.
З боку травної системи: сухість у роті, зниження апетиту, нудота, блювання, діарея, абдомінальний біль, запор, збочення смаку, панкреатит, метеоризм, стоматит, глосит, кровотеча з ясен, гіпербілірубінемія.
З боку органів чуття:\0009поражение слізної залози, кон'юнктивіт, порушення зору, порушення/втрата слуху, шум у вухах.
З боку опорно-рухового апарату: артралгія, міалгія.
З боку сечостатевої системи: припливи, зниження чибідо, дисменорея, аменорея, менорагія, простатит.
Алергічні реакції: шкірний висип, еритема, кропив'янка, гіпертермія, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія, фотосенсибілізація, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.
Інші: випадання волосся, кон'юнктивіт, алопеція, порушення структури волосся, сухість шкіри, гіпотиреоз, біль у грудній клітці, спрага, грибкова інфекція, вірусна інфекція, грипоподібний сидром, пітливість, лімфаденопатія.Особливості продажу
рец��птурныеОсобливі умови
Слід враховувати тератогенність препарату, чоловіки і жінки репродуктивного віку під час лікування і протягом 7 місяців після закінчення терапії повинні використовувати ефективні контрацептивні засоби.
Лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, визначення електролітів, вмісту креатиніну, функціональних проб печінки) необхідно проводити перед початком терапії, на 2 і 4 тижні і далі регулярно.
У процесі лікування рибавірином м��ксимальное зниження вмісту гемоглобіну в більшості випадків відзначається після 4-8 тижнів від початку лікування. При зниженні гемоглобіну нижче мг/мл слід тимчасово зменшити дозу рибавірину на 400 мг на добу, при зниженні гемоглобіну нижче 100 мг/мл слід скоротити дозу до 50 % від вихідної. У більшості випадків рекомендовані зміни дози забезпечують відновлення рівня гемоглобіну. При зниженні гемоглобіну нижче 85 мг/мл прийом препарату слід припинити.
При гострому прояві гиперчувсвительности (кропив'янка, ангионевротический набряк, бронхоспазм, анафілаксія) застосування препарату слід негайно припинити. Транзиторні висипання не є підставою для переривання лікування.
У період лікування особам, які відчувають втому, сонливість або дезорієнтацію, необхідно утримуватися від керування автотранспортом і занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
У зв'язку з можливим погіршенням функції нирок у літніх пацієнтів перед застосуванням препарату необхідноімо визначення функції нирок, зокрема кліренсу креатиніну.Свідчення
Хронічний гепатит С (у комбінації з інтерфероном альфа-2Ь або пегінтерфероном альфа-2Ь): у первинних хворих, які раніше не лікувалися інтерфероном альфа-2Ь або пегінтерфероном альфа-2Ь; при загостренні після курсу монотерапії інтерфероном альфа-2Ь або пегінтерфероном альфа-2Ь; у хворих, невосприимчивых до монотерапії інтерфероном альфа-2Ь або пегінтерфероном альфа-2Ь.Протипоказання
Гіперчутливість, вагітність, період лактації, хронічна серцева н��достатність Пб-Ш ст, інфаркт міокарда, ниркова недостатність (кліренс креатиніну - менше 50 мл/хв), важка анемія, печінкова недостатність, декомпенсований цироз печінки, аутоімунні захворювання (у т.ч. аутоімунний гепатит), не піддаються лікуванню захворювання щитовидної залози, тяжка депресія з суїцидальними намірами, дитячий і юнацький вік (до 18 років).
З ОБЕРЕЖНІСТЮ
Жінки репродуктивного віку (настання вагітності небажано), декомпенсований цукровий діабет (з нападами кетоаци��оза); хронічна обструктивна хвороба легень, тромбоемболія легеневої артерії, хронічна серцева недостатність, захворювання щитовидної залози (у т. ч. тиреотоксикоз), порушення згортання крові, тромбофлебіт, миелодепрессия, гемоглобинопатия (у т.ч. таласемія, серпоподібноклітинна анемія), депресія, схильність до суїциду (у т.ч. в анамнезі), літній вік.Лікарська взаємодія
Лікарські засоби, що містять сполуки магнію та алюмінію, симетикон знижують біодоступність препарату (AUC зменшується на 14%, не має ��линического значення).
При спільному застосуванні з інтерфероном альфа-2Ь або пегінтерфероном альфа-2Ь - синергізм дії.
Призначення рибавірину під час лікування зидовудином та/або ставудином супроводжується зниженням їх фосфорилювання, що може призвести до ВІЛ-віремії і вимагати зміни схеми лікування.
Збільшує концентрацію фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів (у т. ч. диданозину, абакавіру) і пов'язаний з ними ризик розвитку молочного ацидозу.
Не чинить впливу на ферментну активность печінці за участю цитохрому Р450.
Одночасний прийом їжі з високим вмістом жирів збільшує біодоступність рибавірину (AUC і Стах збільшуються на 70%).
