Дозировка
Внутривенно капельно в течение как минимум 15 минут. При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе рекомендуемая доза составляет 4 мг, каждые 3-4 недели. Дополнительно рекомендуется назначать внутрь кальций в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400МЕ в сутки. При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ? 12 мг/дл или 3ммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями рекомендуемая доза составляет 4 мг, однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента. При постменопаузальной и сенильной форме первичного остеопороза с целью увеличения минеральной плотности костной ткани, предотвращения переломов тел позвонков и других костей скелета, рекомендуемая доза составляет 4 мг, один раз в год. Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациенткам с остеопорозом следует дополнительно назначить препараты кальция и витамина D. Длительность применения препарата определяется врачом индивидуально в зависимости от состояния пациента(ки) с постменопаузальной или сенильной формой первичного остеопороза. При вторичном остеопорозе, с целью увеличения минеральной плотности костной ткани, предотвращения переломов тел позвонков и других костей скелета, рекомендуемая доза составляет 4 мг, один раз в год. Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациентам с вторичным остепорозом дополнительно назначить препараты кальция и витамина D. Длительность применения препарата определяется врачом индивидуально в зависимости от состояния пациента, этиологии вторичного остеопороза.
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Состав
золедроновая кислота моногидрат 4,26 мг (соответствует золедроновой кислоте безводной 4,0 мг).
вспомогательные вещества: Д-маннитол, натрия цитрат.
Состав растворителя: вода для инъекций
Фармакологическое действие
Препарат Резорба относится к новому классу высокоэффективных биcфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань. Подавляет активность остеокластов, не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Обладает также прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах.
In vitro установлено, что золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки миеломы и рака молочной железы, уменьшает риск их метастазирования. Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и противоболевая активность.
Золедроновая кислота подавляет также пролиферацию клеток эндотелия человека. При гиперкальциемии, вызванной опухолью, снижает концентрацию кальция в сыворотке крови.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры не зависят от дозы. После начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая максимальной концентрации (Cmax) в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% от Cmax через 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от Cmax, до повторной инфузии на 28 день.
Связь с белками плазмы - 56%. Не подвергается метаболизму.
Выводится почками в неизмененном виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы - быстрое выведение препарата из системного кровотока, с периодами полувыведения - 0.24 ч и 1.87 ч соответственно, и 3 фаза - длительная, с периодом полувыведения - 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23-55%. Остальное количество препарата связывается с костной тканью, после чего происходит медленное обратное его высвобождение в системный кровоток и выведение почками; с калом выводится менее 3%. Общий плазменный клиренс - 2.54-7.54 л/ч. Он не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.
Почечный клиренс положительно коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и составляет 42-108% от КК, составляющего в среднем 55-113%. У пациентов с тяжелой (КК 20 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (КК 50 мл/мин) клиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно от значений клиренса препарата у пациентов с КК 84 мл/мин.
Побочные действия
Со стороны органов кроветворения: часто – анемия, иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко - спутанность сознания.
Со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит; иногда - "размытость" зрения; очень редко - увеит, эписклерит.
Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.
Дерматологические реакции: иногда - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулезную), повышенная потливость.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, миалгия, артралгия генерализованные боли; иногда - мышечные судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – выраженное повышение или снижение АД; редко - брадикардия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушения функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Со стороны иммунной системы: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.
Нарушения лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда – гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации у пациента. При необходимости рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
После введения препарата необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, магния, фосфора и креатинина в сыворотке крови.
На фоне терапии золедроновой кислотой следует тщательно следить за функцией почек. К факторам риска возникновения нарушения функции почек относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата.
Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты такие случаи пока не зарегистрированы.
На фоне лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, у онкологических больных описаны случаи развития остеонекроза челюсти в связи с чем до начала лечения бисфосфонатами необходимо предусмотреть стоматологическое обследование и в случае наличия факторов риска (анемия, коагулопатии, инфекции, плохая гигиена или заболевания полости рта, сопутствующая химио- или лучевая терапия, лечение кортикостероидами) провести соответствующие профилактические процедуры. На фоне лечения золедроновой кислотой больным с факторами риска, по возможности, следует избегать стоматологических оперативных вмешательств.
Использование в педиатрии
Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте, т.к. безопасность и эффективность применения не установлены.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами не проводились. В случае появления побочных эффектов со стороны ЦНС рекомендуется избегать видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психических и двигательных реакций.
Показания
Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей; остеолитические очаги при множественной миеломе.
Гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.
Постменопаузальная форма первичного остеопороза
Сенильная форма первичного остеопороза
Вторичный остеопороз
Противопоказания
Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
Беременность и период кормления грудью.
Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не установлены).
Лекарственное взаимодействие
В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие кальций, в частности раствор Рингера.
При одновременном применении с противоопухолевыми лекарственными средствами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимого взаимодействия не отмечено.
Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии и гипомагниемии. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных.
(2195)
Дозування
Внутрішньовенно крапельно протягом щонайменше 15 хвилин. При кісткових метастазах і остеолитических вогнищах при множинній мієломі рекомендована доза становить 4 мг кожні 3-4 тижні. Додатково рекомендується призначати всередину кальцій у дозі 500 мг на добу і вітамін D в дозі 400МЕ на добу. При гіперкальціємії (концентрація кальцію з корекцією за рівнем альбуміну ? 12 мг/дл або 3ммоль/л), зумовленій злоякісними пухлинами рекомендована доза становить 4 мг одноразово. Інфузію проводять за умови адекватної гідратації па��иента. При постменопаузальной і сенільної формі первинного остеопорозу з метою збільшення мінеральної щільності кісткової тканини, запобігання переломів тіл хребців і інших кісток скелета, рекомендована доза становить 4 мг один раз на рік. Якщо надходження в організм кальцію і вітаміну D з їжею недостатньо, пацієнткам з остеопорозом слід додатково призначити препарати кальцію і вітаміну D. Тривалість застосування препарату визначається лікарем індивідуально залежно від стану пацієнта(ки) з постменопаузальной або ��енильной формою первинного остеопорозу. При вторинному остеопорозі, з метою збільшення мінеральної щільності кісткової тканини, запобігання переломів тіл хребців і інших кісток скелета, рекомендована доза становить 4 мг один раз на рік. Якщо надходження в організм кальцію і вітаміну D з їжею недостатньо, пацієнтам з вторинним остепорозом додатково призначити препарати кальцію і вітаміну D. Тривалість застосування препарату визначається лікарем індивідуально в залежності від стану пацієнта, етіології вторинного остеопороз��.
Лікарська форма
Ліофілізат для приготування розчину для інфузійСклад
золедроновая кислота моногідрат 4,26 мг (відповідає золедроновой кислоти безводної 4,0 мг).
допоміжні речовини: Д-манітол, натрію цитрат.
Склад розчинника: вода для ін'єкційФармакологічна дія
Препарат Резорба належить до нового класу високоефективних бісфосфонатів, що володіють виборчою дією на кісткову тканину. Пригнічує активність остеокластів, не виявляє небажаного впливу на формуванняії, мінералізацію та механічні властивості кісткової тканини. Селективне дія бісфосфонатів на кісткову тканину грунтується на високій спорідненості до мінералізованої кісткової тканини, але точний молекулярний механізм, який забезпечує інгібування активності остеокластів, дотепер залишається нез'ясованим. Володіє також прямими протипухлинні властивості, що забезпечують ефективність при кісткових метастазах.
In vitro встановлено, що золедроновая кислота, пригнічуючи проліферацію і індукуючи апоптоз клітин, надає безпосередній противоопухолевое дію на клітини мієломи та раку молочної залози, зменшує ризик їх метастазування. Інгібування остеокластной резорбції кісткової тканини, яке змінює мікросередовище кісткового мозку, що приводить до зниження росту пухлинних клітин; відзначається антиангиогенная і протибольовий активність.
Золедроновая кислота пригнічує також проліферацію клітин ендотелію людини. При гіперкальціємії, спричиненою пухлиною, знижує концентрацію кальцію в сироватці крові.Фармакокінетика
Фармакокінетичні параметри не залежать від дози. Після початку інфузії концентрація у сироватці крові швидко збільшується, досягаючи максимальної концентрації (Cmax) у кінці інфузії, далі слід швидке зменшення концентрації на 10% після 4 год і на менше ніж 1% від Cmax через 24 год з подальшим тривалим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0.1% від Cmax, до повторної інфузії на 28 день.
Зв'язок з білками плазми - 56%. Не піддається метаболізму.
Виводиться нирками в незміненому вигляді в 3 етапи: 1 та 2 фаза - швидке виведення препарату з системного кровотоку, з періодами напіввиведення - 0.24 год і 1.87 год, відповідно, і 3 фаза - тривала, з періодом напіввиведення - 146 ч. Не відзначено кумуляції препарату при повторних введеннях кожні 28 днів. Протягом перших 24 год у сечі виявляється 23-55%. Інша кількість препарату зв'язується з кістковою тканиною, після чого відбувається повільне зворотне його вивільнення у системний кровотік і виведення нирками; з калом виводиться менше 3%. Загальний плазмовий кліренс - 2.54-7.54 л/год. Він не залежить від дози препарату, статі, віку, расової приналежності і маси тіла пацієнта. Збільшення тривалості деталіузии з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедроновой кислоти на 30% наприкінці інфузії, але не впливає на AUC.
Нирковий кліренс позитивно корелює з кліренсом креатиніну (КК) і становить 42-108% від КК, що становить в середньому 55-113%. У пацієнтів з тяжкою (КК 20 мл/хв) та помірною нирковою недостатністю (КК 50 мл/хв) кліренс золедроновой кислоти становить 37 і 72% відповідно від значень кліренсу препарату у пацієнтів із КК 84 мл/хв.Побічні дії
З боку органів кровотворення: часто – анемія, іноді - тромбоцитопени��, лейкопенія; рідко - панцитопенія.
З боку нервової системи: часто - головний біль; іноді - запаморочення, парестезії, порушення смакових відчуттів, гіпестезія, гіперестезія, тремор, відчуття тривоги, розлади сну; рідко - сплутаність свідомості.
З боку органів зору: часто - кон'юнктивіт; іноді - "розмитість" зору; дуже рідко - увеїт, эписклерит.
З боку ШКТ: часто - нудота, блювання, анорексія; іноді - діарея, запор, абдомінальні болі, диспепсія, стоматит, сухість у роті.
З боку дихальної сісистеми: іноді - задишка, кашель.
Дерматологічні реакції: іноді - свербіж, висипання (включаючи еритематозну і макулезную), підвищена пітливість.
З боку кістково-м'язової системи: часто - болі в кістках, міалгія, артралгія генералізований біль; іноді - м'язові судоми.
З боку серцево-судинної системи: іноді – виражене підвищення або зниження АТ; рідко - брадикардія.
З боку сечовидільної системи: часто - порушення функції нирок; іноді - гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія.
> З боку імунної системи: іноді - реакції підвищеної чутливості; рідко - ангіоневротичний набряк.
Порушення лабораторних показників: дуже часто - гіпофосфатемія; часто - підвищення сироваткових концентрацій креатиніну та сечовини, гіпокальціємія; іноді – гіпомагніємія, гіпокаліємія; рідко - гіперкаліємія, гіпернатріємія.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Перед інфузією варто переконатися в адекватної гідратації пацієнта. При необхідності рекомендується введення фізіологічного розчину пере��, паралельно або після інфузії золедроновой кислоти. Слід уникати гіпергідратації пацієнта через ризик виникнення ускладнень з боку серцево-судинної системи.
Після введення препарату необхідний постійний контроль за концентрацією кальцію, магнію, фосфору і креатиніну в сироватці крові.
На тлі терапії золедроновой кислотою слід ретельно стежити за функцією нирок. До факторів ризику виникнення порушення функції нирок відносяться дегідратація, попередня ниркова недостатність, багаторазове вв��ження золедроновой кислоти або інших бісфосфонатів, а також застосування нефротоксичних лікарських засобів, і занадто швидке введення препарату.
Слід мати на увазі, що при призначенні інших бісфосфонатів пацієнтам з бронхіальною астмою, чутливим до ацетилсаліцилової кислоти, відзначалися випадки бронхоспазму, однак при застосуванні золедроновой кислоти такі випадки поки що не зареєстровані.
На тлі лікування бисфосфонатами, включаючи золедроновую кислоту, у онкологічних хворих описані випадки розвитку остеонек��оза щелепи у зв'язку з чим до початку лікування бисфосфонатами необхідно передбачити стоматологічне обстеження та в разі наявності факторів ризику (анемії, коагулопатії, інфекції, погана гігієна або захворювання порожнини рота, супутня хіміо - або променеву терапію, лікування кортикостероїдами) провести відповідні профілактичні процедури. На тлі лікування золедроновой кислоти хворим із факторами ризику, по можливості, слід уникати стоматологічних оперативних втручань.
Використання в педіатрії
Противопоказано застосування препарату в дитячому та підлітковому віці, оскільки безпека та ефективність застосування не встановлені.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Дослідження впливу препарату на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами не проводилися. У разі появи побічних ефектів з боку ЦНС рекомендується уникати видів діяльності, що вимагають підвищеної уваги і швидкості психічних і рухових реакцій.Свідчення>Остеолітичні, остеобластические і змішані кісткові метастази солідних пухлин; остеолітичні вогнища при множинній мієломі.
Гіперкальціємія, спричинена злоякісною пухлиною.
Постменопаузальная форма первинного остеопорозу
Сенильная форма первинного остеопорозу
Вторинний остеопорозПротипоказання
Підвищена чутливість до золедроновой кислоти, інших бисфосфонатам або будь-яким іншим компонентам, що входять до складу препарату.
Виражена ниркова недостатність (кліренс дореатинина < 30 мл/хв).
Вагітність і період годування груддю.
Дитячий і підлітковий вік (безпека і ефективність застосування не встановлені).Лікарська взаємодія
В якості розчинників не можна використовувати розчини, що містять кальцій, зокрема розчин Рінгера.
При одночасному застосуванні з протипухлинними лікарськими засобами, діуретиками, антибіотиками, анальгетиками клінічно значущої взаємодії не відмічено.
Бісфосфонати і аміноглікозиди мають однонап��авленное вплив на концентрацію кальцію в сироватці крові, тому при їх одночасному застосуванні підвищується ризик розвитку гіпокальціємії та гіпомагніємії. При розвитку гіпокальціємії, гіпофосфатемії або гіпомагніємії може виникнути необхідність у короткочасному додатковому введенні відповідних речовин. У пацієнтів з нелікованою гіперкальціємією, як правило, є порушення функції нирок, тому необхідний ретельний моніторинг функції нирок у даної категорії хворих.
