Дозировка
Вводят в/в капельно в течение 15 мин. Рекомендуемая доза составляет 4-8 мг. Частота введения зависит от показаний, применяемой схемы лечения, терапевтической эффективности
Лекарственная форма
концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 800 мкг/мл: фл. 5 мл
Состав
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мл
золедроновая кислота 800 мкг
Фармакологическое действие
Ингибитор резорбции костной ткани, бисфосфонат. Обладает избирательным действием на кость. Оказывает ингибирующее действие на резорбцию костной ткани, опосредуемую остеокластами.
Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.
Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золендроновая кислота обладает другими противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими терапевтическую эффективность при костных метастазах.
In vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений.
In vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/инвазивная активность.
Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и у животных вызывает антиангиогенное действие.
У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, было показано, что действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.
Фармакокинетика
После начала инфузии сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% - после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от максимальной до повторной инфузии на 28-й день.
Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T1/2 0.24 ч и 1.87 ч и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции при повторных введениях каждые 28 дней.
Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет 5.04±2.5 л/ч. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.
С калом выводится менее 3%.
Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с КК.
Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы низкое (около 50%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.
Побочные действия
Со стороны органов кроветворения: иногда - тромбоцитопения, анемия, лейкопения; редко - панцитопения.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто - головная боль; иногда - слабость, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор.
Со стороны психики: иногда - тревога, расстройства сна; редко - спутанное сознание.
Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; иногда - затуманивание зрения.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Со стороны дыхательной системы: иногда - диспноэ, кашель.
Дерматологические реакции: иногда - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенная потливость.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, миалгия, артралгия; иногда - судороги мышц.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - брадикардия.
Со стороны почек: часто - нарушение функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Аллергические реакции: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко - ангионевротический отек.
Со стороны организма в целом: часто - жар, гриппоподобный синдром, проявляющийся лихорадкой, ознобом, болями в костях и/или мышцах; иногда - астения, периферические отеки, боль в грудной клетке, увеличение массы тела.
Местные реакции: иногда - боль, раздражение, припухлость и образование инфильтрата в месте инъекции.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
При повторном применении перед каждым введением следует определять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Если полученные данные свидетельствуют об ухудшении функции почек, необходимо оценить риск и пользу проводимой терапии.
Не рекомендуется применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (концентрация сывороточного креатинина ?400 мкмоль/л или ?4.5 мг/дл) за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии преобладает над потенциальным риском.
Перед инфузией следует исключить наличие дегидратации у пациента. Для обеспечения адекватной гидратации рекомендуется введение физиологического раствора до, во время или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
После введения золедроновой необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови.
Если развивается гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, необходима краткосрочная поддерживающая терапия.
Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска развития таких осложнений относятся предшествующая почечная недостаточность и длительное применение золедроновой кислоты в высоких дозах (8 мг), сокращение времени инфузии.
Эффективность и безопасность применения золедроновой кислоты в педиатрической практике не установлены.
Показания
Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей и остеолитические очаги при множественной миеломе, в составе комбинированной терапии; гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью
Противопоказания
Беременность; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов уровень кальция в сыворотке может оставаться сниженным более длительно, чем это требуется, поскольку возможно аддитивное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови.
При одновременном применении с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием повышается риск ухудшения функции почек
(5356)
Дозування
Вводять в/в краплинно протягом 15 хв. Рекомендована доза становить 4-8 мг. Частота введення залежать від показань, застосованої схеми лікування, терапевтичної ефективності
Лікарська форма
концентрат д/приго. р-ра д/інф. 800 мкг/мл: фл. 5 млСклад
Концентрат для приготування розчину для інфузій 1 мл
золедроновая кислота 800 мкгФармакологічна дія
Інгібітор резорбції кісткової тканини, бисфосфонат. Має вибіркову дію на кістку. Чинить інгібуючу дію на резорбцію кісткової ткаі, опосредуемую остеокластами.
Селективне дія бісфосфонатів на кісткову тканину грунтується на високій спорідненості до мінералізованої кісткової тканини, але точний молекулярний механізм, який забезпечує інгібування активності остеокластів, дотепер залишається нез'ясованим.
Крім інгібуючої дії на резорбцію кісткової тканини, золендроновая кислота має інші протипухлинні властивості, що забезпечують терапевтичну ефективність при кісткових метастазах.
Іп vіvo: інгібування остеокластической резорбції кісткової тканини, яке змінює мікросередовище кісткового мозку, що приводить до зниження росту пухлинних клітин; антиангиогенная активність. Пригнічення кісткової резорбції клінічно супроводжується також вираженим зниженням больових відчуттів.
In vitro: інгібування проліферації остеобластів, пряма цитотоксическая і проапоптическая активність, синергічний цитостатичний ефект з протипухлинними препаратами; антиадгезивная/інвазивна активність.
Золедроновая кислота, пригнічуючи пролиферацию і індукуючи апоптоз, надає безпосередню протипухлинну дію щодо клітин мієломи людини і ракової пухлини молочної залози, а також зменшує проникнення клітин ракової пухлини молочної залози через экстрацеллюлярный матрикс, що свідчить про наявність у неї антиметастатических властивостей. Крім того, золедроновая кислота інгібує проліферацію клітин ендотелію людини і у тварин викликає антиангіогенна дію.
У пацієнтів з гіперкальціємією, спричиненою пухлиною, було показано, ��то дія золедроновой кислоти характеризується зниженням концентрації кальцію в сироватці і зменшенням його виведення із сечею.Фармакокінетика
Після початку інфузії сироваткові концентрації швидко збільшуються, досягаючи піка наприкінці інфузії, далі слід швидке зменшення концентрації на 10% після 4 год і на менше ніж 1% - після 24 год з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1% від максимальної до повторної інфузії на 28-й день.
Золедроновая кислота, введена внутрішньовенно, виводиться нирках�� в 3 етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з T1/2 0.24 год і 1.87 год і тривала фаза з кінцевим T1/2, що становить 146 ч. Не відзначено кумуляції при повторних введеннях кожні 28 днів.
Золедроновая кислота не піддається системному метаболізму і виводиться нирками в незміненому вигляді. Протягом перших 24 год у сечі виявляється 39±16% введеної дози. Решта в основному зв'язується з кістковою тканиною. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедроновой кислоти з кісткової тканини в системн��ї кровоток і її виведення нирками. Загальний плазмовий кліренс становить 5.04±2.5 л/ч. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедроновой кислоти на 30% наприкінці інфузії, але не впливає на AUC.
З калом виводиться менше 3%.
Нирковий кліренс золедроновой кислоти позитивно корелює з КК.
Показано низьку спорідненість золедроновой кислоти до компонентів крові. Зв'язування з білками плазми низьке (близько 50%) і не залежить від концентрації золедроновой кислоти.Побічні дії</h3>З боку органів кровотворення: іноді - тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія; рідко - панцитопенія.
З боку центральної і периферичної нервової системи: часто - головний біль; іноді - слабкість, парестезії, порушення смакових відчуттів, гіпестезія, гіперестезія, тремор.
З боку психіки: іноді - тривога, розлади сну; рідко - сплутаність свідомості.
З боку органу зору: часто - кон'юнктивіт; іноді - помутніння зору.
З боку травної системи: часто - нудота, блювання, анорексія; іноді - д��арея, запор, абдомінальні болі, диспепсія, стоматит, сухість у роті.
З боку дихальної системи: іноді - диспное, кашель.
Дерматологічні реакції: іноді - свербіж, висипання (включаючи еритематозну і макулярну), підвищена пітливість.
З боку кістково-м'язової системи: часто - болі в кістках, міалгія, артралгія; іноді - судоми м'язів.
З боку серцево-судинної системи: рідко - брадикардія.
З боку нирок: часто - порушення функції нирок; іноді - гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія.
Алергічні реакції: іноді - реакції підвищеної чутливості; рідко - ангіоневротичний набряк.
З боку організму в цілому: часто - гарячка, грипоподібний синдром, що виявляється лихоманкою, ознобом, болями в кістах і/або м'язах; іноді - астенія, периферичні набряки, біль у грудній клітині, збільшення маси тіла.
Місцеві реакції: іноді - біль, роздратування, припухлість і утворення інфільтрату в місці ін'єкції.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
При повторному застосуванні перед кожним введення�� слід визначати концентрацію креатиніну в сироватці крові. Якщо отримані дані свідчать про погіршення функції нирок, необхідно оцінити ризик і користь проведеної терапії.
Не рекомендується застосовувати у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (концентрація сироваткового креатиніну ?400 мкмоль/л або ?4.5 мг/дл) за винятком випадків, коли очікувана користь переважає над потенційним ризиком.
Перед інфузією варто виключити наявність дегідратації у пацієнта. Для забезпечення адекват��ой гідратації рекомендується введення фізіологічного розчину перед, під час або після інфузії золедроновой кислоти. Слід уникати гіпергідратації пацієнта через ризик виникнення ускладнень з боку серцево-судинної системи.
Після введення золедроновой необхідний постійний контроль за концентрацією кальцію, фосфору, магнію і креатиніну в сироватці крові.
Якщо розвивається гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія, необхідна короткострокова підтримуюча терапія.
Маю��ся окремі повідомлення про порушення функції нирок на фоні застосування бісфосфонатів. До факторів ризику розвитку таких ускладнень належать попередня ниркова недостатність і тривале застосування золедроновой кислоти у високих дозах (8 мг), скорочення часу інфузії.
Ефективність і безпека застосування золедроновой кислоти в педіатричній практиці не встановлені.Свідчення
Остеолітичні, остеобластические і змішані кісткові метастази солідних пухлин і остеолітичні вогнища при множинній миеломе, у складі комбінованої терапії; гіперкальціємія, спричинена злоякісною пухлиноюПротипоказання
Вагітність; лактація (грудне вигодовування); - підвищена чутливість до золедроновой кислоти, інших бисфосфонатам.Лікарська взаємодія
При одночасному застосуванні бісфосфонатів і аміноглікозидів рівень кальцію в сироватці може залишатися зниженим більш тривало, ніж це потрібно, оскільки можливий адитивний вплив на концентрацію кальцію в сироватці крові.
При одночасному застосуванні з препаратами, що потенційно мають нефротоксичну дією підвищується ризик погіршення функції нирок
