Дозировка
Перед началом терапии пациенты должны перейти к соответствующей гипохолестеринемичекой диете и соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Репата. Первичная гиперлипидемия и смешанная дислипидемия Взрослые: рекомендуемая доза препарата Репата составляет одна подкожная инъекция 140 мг каждые 2 недели или 420 мг ежемесячно. Обе дозы являются клинически эквивалентными. Один предварительно заполненный шприц (ПЗШ) или одна предварительно заполненная шприц-ручка (ПЗШР) содержат одну дозу 140 мг для режима дозирования раз в две недели. Три ПЗШ или три ПЗШР должны вводится последовательно в течение 30 минут для доставки дозы 420 мг при режиме дозирования раз в месяц. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Взрослые и дети старше 12 лет: рекомендуемая доза препарата Репата составляет 420 мг раз в две недели или раз в месяц подкожно. Пациенты, получающие аферез, могут начать лечение с 420 мг каждые две недели в соответствии с графиком афереза. Три ПЗШ или три ПЗШР должны вводится последовательно в течение 30 минут для доставки дозы 420 мг при режимах дозирования раз в две недели или раз в месяц. Особые группы пациентов Пациенты с нарушениями функции почек Не требуется коррекции режима дозирования (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушениями функции печени Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с нарушениями функции печени слабой или умеренной степеней (классы А и В по классификации Чайлд-Пью т.е. не более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не включали в клинические исследования (см. раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»). Пожилые пациенты Не отмечалось различий в эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов. Не требуется коррекции режима дозирования. Дети Эффективность и безопасность препарата Репата не изучалась у детей с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией. Четырнадцать подростков в возрасте 12 лет и старше были включены в исследования Го-СГХС. Не отмечено различий в эффективности и безопасности препарата у этих подростков и взрослых. Инструкция по использованию Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета, содержании мутных или окрашенных включений. Не встряхивать. Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует согреть раствор до комнатной температуры (до 25°C) перед инъекцией, а затем медленно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца или предварительно заполненной шприц-ручки. ПЗШ или ПЗШР с остатками препарата выбросить. Подробные рекомендации по самостоятельному подкожному введению препарата включены в данную инструкцию по медицинскому применению. Любые количества неиспользованного препарата или неиспользованные материалы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.
Передозировка
Не сообщалось о случаях передозировки препарата, эффекты при передозировке неизвестны. Не существует специфического антидота при передозировке препарата. В случае передозировки - лечение-симптоматическое, поддерживающая терапия при необходимости.
Лекарственная форма
Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до желтоватого цвета; свободная от механических включений.
Состав
Каждый предварительно заполненный шприц (ПЗШ) содержит:
Активное вещество: 140 мг эволокумаба в 1,0 мл раствора.
Вспомогательные вещества: пролин - 25 мг, уксусная кислота ледяная - 1,2 мг, Полисорбат 80 - 0,1 мг, натрия гидроксид - в количестве, необходимом для доведения pH до 5,0, вода для инъекций в количестве, необходимом для доведения объема до 1 мл.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Эволокумаб является полностью человеческим моноклональным иммуноглобулином G2 (IgG2), ингибирующим пропротеин конвертазу субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9). Эволокумаб селективно и с высокой степенью аффинности связывается с PCSK9 и ингибирует связывание циркулирующей PCSK9 с рецептором липопротеинов низкой плотности (Р-ЛПНП) на поверхности клеток печени, таким образом предотвращая PCSK9-опосредованный распад Р-ЛПНП. Как результат, повышение экспрессии Р-ЛПНП в печени приводит к снижению сывороточной концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП).
Фармакодинамические свойства
Было показано, что у пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией эволокумаб снижает концентрации несвязанной PCSK9, ХС-ЛПНП, общего холестерина (ОХ), аполипопротеина B (АпоВ), холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС не-ЛПВП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), триглицеридов и липопротеина(а) (Лп[а]), повышает концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности\0009(Хс-ЛПВП) и аполипопротеина A1(АпоА1), улучшая соотношение ОС/Хс-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеин А1 (АпоА1).
Однократное подкожное введение 140 или 420 мг эволокумаба приводит к максимальной супрессии цикрулирующей несвязанной PCSK9 через 4 часа, что сопровождается снижением ХС-ЛПНП, достигающего среднего надира к 14 и 21 дню, соответственно. Изменения концентрации несвязанной PCSK9 и сывороточных липопротеинов обратимы после отмены эволокумаба. Не отмечено компенсаторного увеличения продукции PCSK9 и ХС-ЛПНП во время лечения, равно как и после выведения эволокумаба не отмечено повышения концентраций несвязанной PCSK9 или ХС-ЛПНП (нет «синдрома рикошета»). При режиме дозирования 140 мг эволокумаба каждые две недели или 420 мг эволокумаба раз в месяц максимальное снижение ХС-ЛПНП достигало от -72% до -57% от начальных значений по сравнению с плацебо. Режимы дозирования эквивалентны в отношении среднего снижения ХС-ЛПНП (среднее на неделях 10 и 12).
Аналогичное снижение ХС-ЛПНП наблюдалось как при применении эволокумаба в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с другими гиполипидемическими препаратами. Эффект в отношении снижения ХС-ЛПНП стабилен, максимальная продолжительность терапии в настоящий момент составляет 112 недель.
Внешние и внутренние факторы, такие как демографические характеристики, одновременно применяемая терапия, вариабельность лабораторных показателей и статус заболевания не влияют на ответ на терапию эволокумабом (см. раздел «Режим дозирования»).
Иммуногенность
Как и в случае любых других терапевтических протеинов, существует потенциальный риск развития иммуногенности.Иммуногенность определяли с помощью
иммунохемилюминисцентного связывания с целью обнаружения антител к эволокумабу. В случае выявления у пациентов при иммунологическом скрининге антител к эволокумабу дополнительно проводили биологический анализ для оценки того, являются ли эти антитела нейтрализующими.
В клинических исследованиях у 0.1% пациентов (7 из 4846 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией и ни у одного из 80 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией [ГоСГХС]), получивших как минимум 1 дозу эволокумаба, обнаружены связывающие антитела (у 4 пациентов - транзиторные антитела). Для этих пациентов проводили дополнительный анализ на нейтрализующие антитела. Нейтрализующих антител не обнаружено ни у одного из пациентов. Обнаруженные связывающие антитела не приводили к изменению фармакокинетических параметров препарата, не влияли на терапевтический ответ или безопасность препарата. Клиническая эффективность и безопасность
Результаты клинических исследований эволокумаба доказывают, что ингибирование активности PCSK9 эволокумабом обеспечивает снижение концентрации ХС-ЛПНП в сыворотке и улучшение других показателей липидного обмена. Данные результаты демонстрируют стабильную эффективность эволокумаба в отношении улучшения показателей липидного обмена у пациентов с первичной гиперлипидемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией и ГоСГХС во всех популяциях и с любым дизайном исследований.
Режимы дозирования 140 мг эволокумаба раз в две недели (Q2W) и 420 мг (QM) эволокумаба раз в месяц являются клинически эквивалентными у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией в отношении снижения ХС-ЛПНП, общего холестерина, АпоB, ХС не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, триглицеридов и Лп(а); повышения концентрации ХС-ЛПВП и АпоA1 и улучшения соотношения общий холестерин/ХС-ЛПВП, АпоB/АпоA1.
В результате терапии эволокумабом было достигнуто снижение концентрации ХС-ЛПНП приблизительно на 55-75%, которое сохранялось на протяжении всего периода проведения долгосрочной терапии. Максимальный ответ достигался, как правило, через 12 недели после введения 140 мг раз Q2W и 420 мг QM, соответственно. У 80-85% пациентов, получавших эволокумаб в любой дозировке, наблюдалось снижение концентрации ХС-ЛПНП на более чем 50% в среднем к 10 - 12 неделям применения. Эволокумаб превосходил эзетимиб в отношении снижения концентрации ХС-ЛПНП, Применение эволокумаба 140 мг Q2W и 420 мг QM было эффективным во всех подгруппах, относящихся к плацебо и эзетимибу, при этом каких-либо значимых различий между подгруппами, определенными такими характеристиками пациентов как возраст, расовая принадлежность, пол, регион происхождения, индекс массы тела (ИМТ), степень риска по Национальной образовательной программе по холестерину (NCEP), доза и интенсивность статинов, статус курения, исходный риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), ранняя ИБС в семейном анамнезе, переносимость или непереносимость глюкозы (т.е. сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром или ни то, ни другое), артериальная гипертензия, исходная несвязанная PCSK9, исходная концентрация ХС-ЛПНП и исходная концентрация триглицеридов, не наблюдалось.
Результаты общего анализа эффективности в исследованиях ГоСГХС свидетельствуют о том, что эволокумаб эффективно снижал концентрации ХС-ЛПНП, общего холестерина, АпоB и ХС-неЛПВП у пациентов с ГоСГХС.
При долгосрочном лечении эволокумабом в дозах 420 мг QM и 420 мг Q2W наблюдался продолжительный терапевтический эффект, что подтверждается снижением концентрации ХС-ЛПНП приблизительно на 20% - 30% у пациентов c ГоСГХС, не получавших лечения аферезом, и приблизительно у 15% - 25% пациентов с ГоСГХС, получавших аферез. В целом, каких-либо различий в отношении безопасности или эффективности эволокумаба между группами в возрасте 12 лет и старше и взрослых пациентов с ГоСГХС не наблюдалось.
Соотношение пациентов с нежелательными явлениями было в целом сбалансированным между группами в течение всех 3 периодов сбора комплексного массива данных по безопасности, а также между подгруппами и схемами лечения. Не отмечалось каких-либо связанных с безопасностью проблем в отношении нежелательных явлений, сообщавшихся для других видов гиполипидемической терапии (т.е. эпизодов сахарного диабета, а также осложнений со стороны печени и мышечной ткани), а также явлений, которые теоретически могут быть сопряжены с ингибированием PCSK9/повышением экспрессии рецепторов ЛПНП (т.е. эпизоды развития гепатита С). Каких-либо признаков, свидетельствующих о риске развития нейрокогнитивных осложнений при применении эволокумаба, не наблюдалось. Нейрокогнитивные осложнения в исследованиях с контролем плацебо или активными контролями были сходными.
Виды и количество нежелательных явлений во всех исследованиях были сопоставимыми, как при применении эволокумаба в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии (со статинами в сочетании с эзетимибом или без него) или у пациентов с непереносимостью статинов.
Не было выявлено новых сигналов, касающихся безопасности препарата, при сравнительном изучении данных о нежелательных явлениях, развившихся в ходе исследований пациентов с ГоСГХС и данных о нежелательных явлениях, развившихся в исследованиях первичной гиперлипидемии (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемии.
Фармакокинетика
Фармакокинетика эволокумаба после подкожного введения демонстрирует нелинейный характер.
Всасывание
Медианная максимальная сывороточная концентрация достигалась в течение 3 - 4 дней с расчетной абсолютной биодоступностью 72% после однократной подкожной инъекции эволокумаба 140 мг или 420 мг здоровым добровольцам. Среднее значение максимальной концентрации (Cmax mean (SD)) составило 18.6 (7.3) мкг/мл после введения дозы 140 мг. Конечная площадь под кривой «концентрация-время» (AUClast) составила 188 (98.6) сутки»мкг/мл. Аналогичные значения Cmax и AUClast составили 59.0 (17.2) мкг/мл и 924 (346) сутки»мкг/мл, соответственно, после введения дозы 420 мг.
Распределение
Средний расчетный объем распределения в равновесном состоянии составил 3.3 (0.5) л после введения однократной дозы 420 мг эволокумаба внутривенно, что предполагает ограниченное распределение эволокумаба в ткани.
Метаболизм
Рассчитанное среднее системного клиренса составило 12 (2) мл/ч после внутривенного введения однократно 420 мг эволокумаба. Повторное подкожное введение эволокумаба на протяжении 12 недель в клинических исследованиях приводило к дозопропорциональному увеличению экспозиции для режимов дозирования 140 мг и больше. Приблизительно двух- и трехкратная кумуляция наблюдалась при минимальной сывороточной концентрации (Cmin [SD]) 7.21 [6.6]) при режимах дозирования 140 мг каждые 2 недели или 420 мг раз в месяц (Cmin [SD] 11.2 [10.8]). Минимальная сывороточная концентрация достигала состояния равновесия к 12 неделе дозирования. Расчетный эффективный период полувыведения эволокумаба составил от 11 до 17 дней. Не было отмечено изменений сывороточных концентраций эволокумаба в течение 124 недель, связанных со временем.
Выведение
Поскольку эволокумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, клиренс эволокумаба обусловлен специфическим связыванием и образованием комплекса с целевым лигандом, PCSK9, равно как и стандартными путями клиренса IgG в ретикуло-эндотелиальной системе. Эволокумаб распадается до малых пептидов и аминокислот посредством этих путей катаболизма.
Увеличение клиренса приблизительно на 20% отмечено при комбинированном применении со статинами. Это увеличение частично обусловлено вызванным статинами увеличением концентраций PCSK9 и не оказывает негативного эффекта на фармакодинамику эволокумаба в отношении липидов. Фармакокинетический анализ в популяциях не выявил значимых различий в сывороточных концентрациях эволокумаба у пациентов с гиперхолестеринемией (семейной и несемейной), при одновременном приеме статинов.
Отдельные группы пациентов
Согласно результатам фармакокинетического анализа в популяциях не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, расы или пола. Масса тела влияет на фармакокинетику эволокумаба, однако значимо не влияет на гиполипидемический эффект эволокумаба. Следовательно, коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела не требуется.
Фармакокинетический анализ в популяциях по объединенным данным клинических исследований не выявил различий в фармакокинетике препарата у пациентов с нарушениями функции почек слабой и умеренной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Препарат вводили в виде одной подкожной инъекции 140 мг 8 пациентам со слабой степенью нарушения функции печени, 8 пациентам с умеренной степенью нарушения и 8 здоровым добровольцам. Экспозиция к эволокумабу снижалась на 40% - 50% по сравнению со здоровыми добровольцами. Тем не менее, базовые концентрации PCSK9, равно как и степень и время нейтрализации PCSK9 оставались схожими во всех трех группах. Таким образом, отмечался сходный эффект на снижение ХС-ЛПНП.
Побочные действия
Заключение по профилю безопасности.
Данные, приведенные в таблице, описывают нежелательные реакции, о которых сообщалось в II и III фазах клинических исследований у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Следующая градация была использована для классификации нежелательных реакций: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1,000, < 1/100), редко (> 1/10,000, < 1/1,000) и очень редко (< 1/10,000), основываясь на частоте сообщений. В каждой группе частот и систем органов нежелательные явления приведены в порядке убывания серьезности.
Профиль безопасности в популяции Го-СГХС аналогичен таковому у пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией.
Инфекции и инвазии Грипп Часто
Назофарингит Часто
Инфекции верхних дыхательных путей Часто\0009\0009\0009
Со стороны системы пищеварения Тошнота Часто
Со стороны кожи и подкожных тканей Кожная сыпь Часто, Крапивница Нечасто
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани Боль в спине Часто, Артралгия Часто.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата Реакции в месте введения Часто,(боль, покраснение,гематома)\0009\0009
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Перед началом терапии препаратом Репата следует оценить возможные вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (например, сахарный диабет, гипотиреоз, нефротический синдром) и предпринять меры для адекватного контроля ассоциированных заболеваний (см. также раздел «С ОСТОРОЖНОСТЬЮ»).
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени отмечалось снижение экспозиции к эволокумабу, что потенциально может привести к снижению эффекта в отношении ХС-ЛПНП. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) не включались в клинические исследования.
Увеличение активности креатинфосфокиназы
Пациенты с активностью креатинфосфокиназы выше, чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, не включались в клинические исследования. Однако, в клинических исследованиях не обнаружено сигналов безопасности в виде нежелательных явлений со стороны мышц или повышения активности креатинфосфокиназы.
Нарушения функции щитовидной железы
Пациенты с неконтролируемыми нарушениями функции щитовидной железы (ТТГ > 1.5 выше и ниже нормы) не включались в клинические исследования до достижения адекватного контроля над заболеванием. Во время клинических исследований нежелательные явления гипотиреоза или гипертиреоза сообщались с приблизительно одинаковой частотой из всех групп лечения - менее 0,3%.
Нестабильная стенокардия
Пациенты с нестабильной стенокардией не включались в клинические исследования. Долгосрочные данные по безопасности применения эволокумаба из открытых фаз исследований показали, что риски основных сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности не увеличились (соотношение рисков 0,5 (95% ДИ 0.29, 0.86)).
Тяжелые аритмии
Пациенты с тяжелыми нарушениями сердечного ритма не включались в клинические исследования. Отдельная оценка нежелательных реакций со стороны сердца показала, что частота вновь возникших отклонений на электрокардиограммах была сравнима между группами эволокумаба и контрольными группами в исследованиях и сообщения о нежелательных явлениях со стороны сердца поступали редко. Сходные результаты получены при отдельном анализе нежелательных реакций, потенциально ассоциируемых с увеличением реполяризации. Проведенный анализ не выявил какого-либо влияния эволокумаба на интервал QT/QTc.
Артериальная гипертензия
Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление > 180 мм ртутного столба или диастолическое артериальное давление > 110 мм ртутного столба в покое) не включались в клинические исследования. Анализ средних изменений от исходных значений систолического и диастолического артериального давления не выявил каких-либо существенных различий в группах эволокумаба или контрольных группах в клинических исследованиях.
Хроническая сердечная недостаточность
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (III и IV функциональные классы по классификации NYHA) не включались в клинические исследования. Во время клинических исследований о нежелательных явлениях сердечной недостаточности или хронической сердечной недостаточности сообщалось с приблизительно одинаковой частотой из всех групп лечения - менее 0,3%. Долгосрочные данные по безопасности применения эволокумаба из открытых фаз исследований показали, что риски основных сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности не увеличились (соотношение рисков 0,5 (95% ДИ 0.29, 0.86)).
Сахарный диабет
Пациенты с сахарным диабетом 1 типа или декомпенсированным сахарным диабетом 2 типа (HbA1c > 8.5%) не включались в клинические исследования. Отдельная оценка нежелательных реакций показала, что изменения показателей гликозилированного гемоглобина и глюкозы натощак были сравнимыми во всех группах исследований. Не обнаружено клинически значимых отличий при анализе безопасности в подгруппе пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Применение в составе комбинированной терапии
При одновременном назначении препарата Репата с другими гиполипидемическими препаратами (например, эзетимиб, статины), следует учитывать противопоказания и особые указания, приведенные в одобренных инструкциях по применению других препаратов.
Влияние на способности к вождению автомобиля и работе с механизмами
Не проводилось исследований влияния на способности к управлению автотранспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.
Колпачок для иглы ПЗШ и ПЗТТТР состоит из натуральной резины, полученной из латекса. Сообщите Вашему врачу, если у Вас аллергия на латекс.
Показания
-Первичная гиперлипидемия и смешанная дислипидемия
Репата назначается взрослым с первичной гиперлипидемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и со смешанной дислипидемией (типы IIa, IIb, IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете для снижения ХС-ЛПНП, общего в сочетании со статином или в сочетании со статином и другой гиполипидемической терапией (например, эзетимибом), или
-в монотерапии или в сочетании с другой гиполипидемической терапией у пациентов с непереносимостью статинов, или
-в монотерапии или в сочетании с другой гиполипидемической терапией у пациентов, у которых применение статинов считается нецелесообразным с клинической точки зрения.
-Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГХС)
Репата показана для применения у взрослых пациентов и подростков в возрасте 12 лет и старше с ГоСГХС (тип IIa по классификации Фредриксона) для снижения концентраций ХС-ЛПНП, ОХ, АпоВ, и ХС не-ЛПВП в сочетании с другой гиполипидемической терапией (например, статинами, аферезом ЛПНП).
Противопоказания
-повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
-беременность и период грудного вскармливания;
-возраст до 18 лет при первичной гиперлипидемии (гетерозиготной семейной и несемейной) и при смешанной дислипидемии;
-возраст до 12 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Имеющиеся клинические данные у пациентов с перечисленными ниже заболеваниями в настоящий момент ограничены. Решение о назначении препарата Репата таким пациентам должно основываться на индивидуальной оценке потенциальной пользы применения препарата у таких пациентов и возможного риска (см. также раздел «ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ»):
-тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
-повышение активности креатинфосфокиназы (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
-неконтролируемые нарушения функции щитовидной железы (повышение тиреотропного гормона (ТТГ) > 1.5 выше нормы и ниже нормы);
-нестабильная стенокардия;
-тяжелые аритмии (например, пароксизмальная желудочковая тахикардия, мерцание предсердий с быстрым вентрикулярным ответом, наджелудочковая тахикардия, неконтролируемая медикаментозно);
-неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 180 мм ртутного столба или диастолическое артериальное давление > 110 мм ртутного столба в покое);
-хроническая сердечная недостаточность (III и IV функциональные классы по классификации NYHA или фракция выброса левого желудочка менее30%);
-сахарный диабет 1 типа.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
Беременность
Контролируемых исследований эволокумаба, включавших беременных, не проводилось, поэтому применение препарата Репата при беременности не рекомендуется. При диагностировании беременности прием препарата должен быть прекращен. В доклинических исследованиях на яванских макаках не отмечено влияния на эмбриофетальное или постнатальное развитие (вплоть до возраста 6 месяцев) при введении эволокумаба в течение беременности и экспозиции в 12 раз превышавшую достигнутую у пациентов при введении 420 мг ежемесячно.
Неизвестно, возможно ли негативное воздействие на плод у человека, поэтому препарат Репата может применяться только если потенциальная польза лечения для беременной превосходит возможный риск для плода. При комбинированной терапии со статинами или другими гиполипидемическими средствами (например, эзетимибом) у женщин детородного возраста, следует учитывать предосторожности, изложенные в одобренных инструкциях этих препаратов.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли эволокумаб с грудным молоком. Решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания должно приниматься на основании оценки потенциальной пользы продолжения терапии для матери или возможного риска негативного влияния на новорожденного.
Лекарственное взаимодействие
Изучения лекарственных взаимодействий не проводилось. Фармакокинетическое взаимодействие между статинами и эволокумабом оценивали в программе клинических исследований. Отмечалось приблизительно 20% увеличение клиренса эволокумаба при одновременном применении со статинами. Увеличенный клиренс обусловлен опосредованным статинами повышением концентрации PCSK9, что тем не менее не влияло на фармакодинамический эффект эволокумаба в отношении липидов. Не требуется коррекции доз статинов при одновременном назначении с препаратом Репата.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ
Лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
(2406)
Дозування
Перед початком терапії пацієнти повинні перейти до відповідної гипохолестеринемичекой дієті і дотримуватися цю дієту під час усього періоду терапії препаратом Репата. Первинна гіперліпідемія і змішана дисліпідемія Дорослі: рекомендована доза препарату Репата становить одна підшкірна ін'єкція 140 мг кожні 2 тижні або 420 мг щомісяця. Обидві дози є клінічно еквівалентними. Один попередньо заповнений шприц (ПЗШ) або одна попередньо заповнена шприц-ручка (ПЗШР) містять одну дозу 140 мг для режиму доз��вання раз в два тижні. Три ПЗШ або три ПЗШР повинні послідовно вводиться протягом 30 хвилин для доставки дози 420 мг при режимі дозування один раз на місяць. Гомозиготная сімейна гіперхолестеринемія Дорослі та діти старше 12 років: рекомендована доза препарату Репата становить 420 мг раз на два тижні або раз на місяць підшкірно. Пацієнти, які отримують аферез, можуть почати лікування з 420 мг кожні два тижні у відповідності з графіком аферезу. Три ПЗШ або три ПЗШР повинні послідовно вводиться протягом 30 хвилин для доставки дози 420 мг при режимах до��ування раз на два тижні або раз на місяць. Особливі групи пацієнтів Пацієнти з порушеннями функції нирок Не потребують корекції режиму дозування (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнти з порушеннями функції печінки Не потрібно корекції режиму дозування у пацієнтів з порушеннями функції печінки слабкої чи помірної ступеня (класи А і В за класифікацією Чайлд-П'ю тобто не більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю). Пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) не включали в клінічні дослідження (см. розділ «ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ»). Літні пацієнти Не виявлено відмінностей в ефективності та безпечності препарату у літніх пацієнтів. Не потрібно корекції режиму дозування. Діти Ефективність і безпека препарату Репата не вивчалась у дітей з первинною гіперліпідемією та змішаної дислипидемией. Чотирнадцять підлітків у віці 12 років і старше були включені в дослідження Го-СГХС. Не відмічено різниці в ефективності та безпечності препарату у цих підлітків і дорослих. Інструкція по використанню Слід оцінити фо�� перед введенням на предмет наявності включень або зміни кольору. Розчин не можна використовувати при помутнінні або зміні кольору, зміст каламутних або забарвлених включень. Не струшувати. Щоб уникнути дискомфорту в місці введення, слід зігріти розчин до кімнатної температури (25°C) перед ін'єкцією, а потім повільно ввести вміст попередньо заповненого шприца або попередньо заповнена шприц-ручки. ПЗШ або ПЗШР з залишками препарату викинути. Докладні рекомендації по самостійному підшкірному введений��ю препарату включені в дану інструкцію по медичному застосуванню. Будь-які кількості невикористаного препарату або невикористані матеріали повинні бути знищені згідно з місцевими вимогами.Передозування
Не повідомлялося про випадки передозування препарату, ефекти при передозуванні невідомі. Не існує специфічного антидоту при передозуванні препарату. У разі передозування лікування-симптоматичне, підтримуюча терапія при необхідності.
Лікарська форма
Прозора або злегка опалесцир��потребує рідина від безбарвного до жовтуватого кольору; вільна від механічних включень.Склад
Кожен попередньо заповнений шприц (ПЗШ) містить:
Активна речовина: 140 мг эволокумаба в 1,0 мл розчину.
Допоміжні речовини: пролін - 25 мг, оцтова кислота льодяна - 1,2 мг, Полісорбат 80 - 0,1 мг, натрію гідроксид - у кількості, необхідному для доведення рн до 5,0, вода для ін'єкцій у кількості, необхідному для доведення об'єму до 1 мл.Фармакологічна дія
Механізм дії
Эволокумаб є повністю годеловеческим моноклональным імуноглобуліном G2 (IgG2), інгібуючим пропротеин конвертазу субтилизин/кексин типу 9 (PCSK9). Эволокумаб селективно і з високим ступенем афінності зв'язується з PCSK9 та інгібує зв'язування циркулюючої PCSK9 з рецептором ліпопротеїнів низької щільності (Р-ЛПНЩ) на поверхні клітин печінки, таким чином запобігаючи PCSK9-опосередкований розпад Р-ЛПНЩ. Як результат, підвищення експресії Р-ЛПНЩ у печінці призводить до зниження сироваткової концентрації холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ).
Фармак��динамічні властивості
Було показано, що у пацієнтів з первинною гіперліпідемією та змішаної дислипидемией эволокумаб знижує концентрації незв'язаної PCSK9, ХС-ЛПНЩ, загального холестерину (ОХ), аполіпопротеїну в (АпоВ), холестерину ліпопротеїнів невисокої щільності (ХС не-ЛПВЩ), холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ), тригліцеридів та ліпопротеїну(а) (Лп[а]), підвищує концентрації холестерину ліпопротеїнів високої щільності\0009(Хс-ЛПВЩ) та аполіпопротеїну А1(АпоА1), покращуючи співвідношення ОС/Хс-ЛПВЩ, АпоВ/аполіпопротеїн А1 (АпоА1).
Одноразове підшкірне введення 140 420 мг эволокумаба призводить до максимальної супресії цикрулирующей незв'язаної PCSK9 через 4 години, що супроводжується зниженням ХС-ЛПНЩ, що досягає середнього надіра до 14 і 21 дня, відповідно. Зміни концентрації незв'язаної PCSK9 і сироваткових ліпопротеїнів оборотні після відміни эволокумаба. Не відзначено компенсаторного збільшення продукції PCSK9 і ХС-ЛПНЩ під час лікування, так само як і після виведення эволокумаба не відзначено підвищення концентрації незв'язаної PCSK9 або ХС-ЛПНЩ (немає «синдро��а рикошету»). При режимі дозування 140 мг эволокумаба кожні два тижні або 420 мг эволокумаба раз в місяць максимальне зниження ХС-ЛПНЩ досягало від -72% до -57% від початкових значень порівняно з плацебо. Режими дозування еквівалентні стосовно середнього зниження ХС-ЛПНЩ (середнє на тижнях 10 і 12).
Аналогічне зниження ХС-ЛПНЩ спостерігалося як при застосуванні эволокумаба у монотерапії, так і у складі комбінованої терапії з іншими гіполіпідемічними препаратами. Ефект щодо зниження ХС-ЛПНЩ стабільний, максимальна продолжительность терапії в даний момент становить 112 тижнів.
Зовнішні і внутрішні фактори, такі як демографічні характеристики, одночасно застосовується терапія, варіабельність лабораторних показників і статус захворювання не впливають на відповідь на терапію эволокумабом (див. розділ «Режим дозування»).
Імуногенність
Як і у випадку будь-яких інших терапевтичних протеїнів, існує потенційний ризик розвитку імуногенності.Імуногенність визначали з допомогою
иммунохемилюминисцентного зв'язування з ��ялиною виявлення антитіл до эволокумабу. У разі виявлення у пацієнтів при імунологічному скринінгу антитіл до эволокумабу додатково проводили біологічний аналіз для оцінки того, чи є ці антитіла нейтралізують.
У клінічних дослідженнях у 0.1% пацієнтів (7 з 4846 пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією та змішаною дислипидемией і ні в одного з 80 пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією [ГоСГХС]), отримали як мінімум 1 дозу эволокумаба, виявлені зв'язуючі антитіла (у 4 пацієнтів - транзитомініатюрні антитіла). Для цих пацієнтів проводили додатковий аналіз на нейтралізуючі антитіла. Нейтралізуючих антитіл не виявлено ні в одного з пацієнтів. Виявлені зв'язуючі антитіла не приводили до зміни фармакокінетичних параметрів препарату, не впливали на терапевтичний відповідь або безпеку препарату. Клінічна ефективність і безпека
Результати клінічних досліджень эволокумаба доводять, що інгібування активності PCSK9 эволокумабом забезпечує зниження концентрації ХС-ЛПНЩ у сироватці і влучшение інших показників ліпідного обміну. Дані результати демонструють стабільну ефективність эволокумаба щодо поліпшення показників ліпідного обміну у пацієнтів з первинною гіперліпідемією (гетерозиготною сімейної і несімейної) і змішаної дислипидемией і ГоСГХС у всіх популяціях і з будь-яким дизайном досліджень.
Режими дозування 140 мг эволокумаба раз в два тижні (Q2W) і 420 мг (QM) эволокумаба раз в місяць є клінічно еквівалентними у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією та змішаною дислипидемией щодо зниження ХС-ЛПНЩ, загального холестерину, Апів, ХС не-ЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, тригліцеридів і Лп(а); підвищення концентрації ХС-ЛПВЩ і АпоА1 і поліпшення співвідношення загальний холестерин/ХС-ЛПВЩ, АпоВ/АпоА1.
В результаті терапії эволокумабом було досягнуто зниження концентрації ХС-ЛПНЩ приблизно на 55-75%, яке зберігалося протягом всього періоду проведення довгостроковій терапії. Максимальний відповідь досягався, як правило, через 12 тижнів після введення 140 мг раз Q2W і 420 мг QM, відповідно. У 80-85% пацієнтів, які отримували эволокумаб в любий��ї дозуванні, спостерігалося зниження концентрації ХС-ЛПНЩ на більш ніж 50% в середньому до 10 - 12 тижнів застосування. Эволокумаб перевершував езетіміб щодо зниження концентрації ХС-ЛПНЩ, Застосування эволокумаба 140 мг Q2W і 420 мг QM було ефективним у всіх підгрупах, що належать до плацебо і эзетимибу, при цьому яких-небудь значущих відмінностей між підгрупами, визначеними такими характеристиками пацієнтів як вік, расова приналежність, стать, регіон походження, індекс маси тіла (ІМТ), ступінь ризику з Національної освітньої програме за холестерину (NCEP), доза та інтенсивність статинів, статус куріння, початковий ризик розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС), рання ІХС в сімейному анамнезі, переносимість або непереносимість глюкози (тобто цукровий діабет 2 типу, метаболічний синдром або ні те, ні інше), артеріальна гіпертензія, вихідна незв'язана PCSK9, вихідна концентрація ХС-ЛПНЩ і вихідна концентрація тригліцеридів, не спостерігалося.
Результати загального аналізу ефективності в дослідженнях ГоСГХС свідчать про те, що эволокумаб ефективно знижував кінцінтрации ХС-ЛПНЩ, загального холестерину, Апів і ХС-неЛПВП у пацієнтів з ГоСГХС.
При довгостроковому лікуванні эволокумабом в дозах 420 мг QM і 420 мг Q2W спостерігався тривалий терапевтичний ефект, що підтверджується зниженням концентрації ХС-ЛПНЩ приблизно на 20% - 30% у пацієнтів з ГоСГХС, не отримували лікування аферезом, і приблизно у 15% - 25% пацієнтів з ГоСГХС, які отримували аферез. В цілому, будь-яких відмінностей стосовно безпеки або ефективності эволокумаба між групами у віці 12 років і старше і дорослих пацієнтів з ГоСГХС не спостерігалося.
Співвідношення пацієнтів з небажаними явищами було загалом збалансованим між групами протягом всіх 3 періодів збору комплексного масиву даних з безпеки, а також між підгрупами і схемами лікування. Не відзначалося будь-яких пов'язаних з безпекою проблем щодо небажаних явищ, сообщавшихся для інших видів гиполипидемической терапії (тобто епізодів цукрового діабету, а також ускладнень з боку печінки і м'язової тканини), а також явищ, які теоретично можуть бути пов'язані з ін��ибированием PCSK9/підвищенням експресії рецепторів ЛПНЩ (тобто епізоди розвитку гепатиту С). Будь-яких ознак, що свідчать про ризик розвитку нейрокогнитивных ускладнень при застосуванні эволокумаба, не спостерігалося. Нейрокогнитивные ускладнення в дослідженнях з контролем плацебо або активними контролями були подібними.
Види і кількість небажаних явищ у всіх дослідженнях були порівнянними, як при застосуванні эволокумаба в якості монотерапії, так і у складі комбінованої терапії (зі статинами у поєднанні з езе��имибом або без нього) або у пацієнтів із непереносимістю статинів.
Не було виявлено нових сигналів, що стосуються безпеки препарату, при порівняльному вивченні даних про небажані явища, що розвинулися в ході досліджень пацієнтів з ГоСГХС і даних про небажані явища, що розвилися в дослідженнях первинної гіперліпідемії (гетерозиготною сімейної і несімейної) і змішаної дисліпідемії.Фармакокінетика
Фармакокінетика эволокумаба після підшкірного введення демонструє нелінійний характер.
Всмоктування
Медіанна максимальна сироваткова концентрація досягалася протягом 3 - 4 днів з розрахунковою абсолютною біодоступністю 72% після одноразової підшкірної ін'єкції эволокумаба 140 мг або 420 мг здоровим добровольцям. Середнє значення максимальної концентрації (Cmax mean (SD)) склало 18.6 (7.3) мкг/мл після введення дози 140 мг. Кінцева площа під кривою «концентрація-час» (AUClast) склала 188 (98.6) добу»мкг/мл Аналогічні значення Cmax і AUClast склали 59.0 (17.2) мкг/мл і 924 (346) добу»мкг/мл, відповідно, після введення дози 420 мг.
Розподіл<br />
Середній розрахунковий об'єм розподілу у рівноважному стані становив 3.3 (0.5) л після введення одноразової дози 420 мг эволокумаба внутрішньовенно, що передбачає обмежене розподіл эволокумаба в тканини.
Метаболізм
Розраховане середнє системного кліренсу склало 12 (2) мл/год після внутрішньовенного введення одноразово 420 мг эволокумаба. Повторне підшкірне введення эволокумаба протягом 12 тижнів в клінічних дослідженнях призводило до дозопропорциональному збільшення експозиції для режимів дозування 140 мг і більше. Приблизно двох - і триразова спостерігалася кумуляція при мінімальній сироваткової концентрації (Cmin [SD]) 7.21 [6.6]) при режимах дозування 140 мг кожні 2 тижні або 420 мг раз на місяць (Cmin [SD] 11.2 [10.8]). Мінімальна сироваткова концентрація досягала стану рівноваги до 12 тижня дозування. Розрахунковий ефективний період напіввиведення эволокумаба становив від 11 до 17 днів. Не було відзначено змін сироваткових концентрацій эволокумаба протягом 124 тижнів, пов'язаних з часом.
Виведення
Оскільки эволокумаб предстаздійснює собою повністю людське моноклональне антитіло IgG2, кліренс эволокумаба обумовлений специфічним зв'язуванням і утворенням комплексу з цільовим лігандом, PCSK9, так само як і стандартними шляхами кліренсу IgG в ретикуло-ендотеліальної системи. Эволокумаб розпадається до малих пептидів і амінокислот за допомогою цих шляхів катаболізму.
Збільшення кліренсу приблизно на 20% відмічено при комбінованому застосуванні з статинами. Це збільшення частково зумовлена викликаним статинами збільшенням концентрацій PCSK9 і не опини��кість негативного ефекту на фармакодинаміку эволокумаба щодо ліпідів. Фармакокінетичний аналіз в популяціях не виявив значущих відмінностей у сироваткових концентраціях эволокумаба у пацієнтів з гіперхолестеринемією (сімейної і несімейної), при одночасному прийомі статинів.
Окремі групи пацієнтів
Згідно результатам фармакокінетичного аналізу у популяціях не потребують корекції дози залежно від віку, раси або статі. Маса тіла впливає на фармакокінетику эволокумаба, проте суттєво не впливає на гіполипидемический ефект эволокумаба. Отже, корекції режиму дозування залежно від маси тіла не потрібно.
Фармакокінетичний аналіз в популяціях з об'єднаним даними клінічних досліджень не виявив відмінностей у фармакокінетиці препарату у пацієнтів з порушеннями функції нирок слабкого та помірного ступеня у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок.
Препарат вводили у вигляді однієї підшкірної ін'єкції 140 мг 8 пацієнтам зі слабким ступенем порушення функції печінки, 8 пацієнтам з помірним ступенем порушення і 8 здоровим добровольцям. Експозиція до эволокумабу знижувалася на 40% - 50% порівняно зі здоровими добровольцями. Тим не менш, базові концентрації PCSK9, так само як і ступінь і час нейтралізації PCSK9 залишалися схожими у всіх трьох групах. Таким чином, відзначався подібний ефект на зниження ХС-ЛПНЩ.Побічні дії
Висновок за профілем безпеки.
Дані, наведені в таблиці, описують небажані реакції, про які повідомлялося в II і III фазах клінічних досліджень у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією і змішаної дислипидемией і гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією.
Наступна градація була використана для класифікації небажаних реакцій: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1,000, < 1/100), рідко (> 1/10,000, < 1/1,000) і дуже рідко (< 1/10,000), грунтуючись на частоті повідомлень. У кожній групі частот і систем органів небажані явища наведені в порядку зменшення серйозності.
Профіль безпеки в популяції Го-СГХС аналогічний такому у пацієнтів з первинною гіперліпідемією та змішаної дислипидемией.
Інфекції та інвазії Грип Часто
Назофарингіт Часто
Інфекції верхніх дихальних шляхів Часто\0009\0009\0009
З боку системи травлення: Нудота Часто
З боку шкіри та підшкірних тканин Шкірний висип Часто, Кропив'янка Нечасто
З боку м'язово-скелетної системи і сполучної тканини Біль у спині Часто, Артралгія Часто.
Загальні порушення та реакції в місці введення препарату, Реакції у місці введення Часто,(біль, почервоніння,гематома)\0009\0009Особливості продажу
рецептурніОсобливі умо��вія
Перед початком терапії препаратом Репата слід оцінити можливі вторинні причини гіперліпідемії або змішаної дисліпідемії (наприклад, цукровий діабет, гіпотиреоз, нефротичний синдром) і вжити заходів для адекватного контролю асоційованих захворювань (див. також розділ «З ОБЕРЕЖНІСТЮ»).
Печінкова недостатність
У пацієнтів з печінковою недостатністю помірного ступеня відзначалося зниження експозиції до эволокумабу, що потенційно може призвести до зниження ефекту щодо ХС-ЛПНЩ. Пацієнти з ��яжелой печінковою недостатністю (клас C за класифікацією Чайлд-П'ю) не включалися в клінічні дослідження.
Збільшення активності креатинфосфокінази
Пацієнти з активністю креатинфосфокінази вище, ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми, не включалися в клінічні дослідження. Проте в клінічних дослідженнях не виявлено сигналів безпеки у вигляді небажаних явищ з боку м'язів або підвищення активності креатинфосфокінази.
Порушення функції щитовидної залози
Пацієнти з н��контрольованими порушеннями функції щитовидної залози (ТТГ > 1.5 вище і нижче норми) не включалися в клінічні дослідження до досягнення адекватного контролю над захворюванням. Під час клінічних досліджень небажані явища гіпотиреозу або гіпертиреозу сполучалися з приблизно однаковою частотою з усіх груп лікування - менше 0,3%.
Нестабільна стенокардія
Пацієнти з нестабільною стенокардією не включалися в клінічні дослідження. Довгострокові дані щодо безпеки застосування эволокумаба з відкритих ��аз досліджень показали, що ризики основних серцево-судинних подій та госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії та серцевої недостатності не збільшилися (співвідношення ризиків 0,5 (95% ДІ 0.29, 0.86)).
Важкі аритмії
Пацієнти з тяжкими порушеннями серцевого ритму не включалися в клінічні дослідження. Окрема оцінка небажаних реакцій з боку серця показала, що частота знову виниклих відхилень на электрокардиограммах була порівнянна між групами эволокумаба і контрольними групами в дослідженняхях і повідомлення про небажані явища з боку серця надходили рідко. Подібні результати отримані при окремому аналізі небажаних реакцій, потенційно асоційованих із збільшенням реполяризації. Проведений аналіз не виявив будь-якого впливу эволокумаба на інтервал QT/QTc.
Артеріальна гіпертензія
Пацієнти з неконтрольованою артеріальною гіпертензією (систолічний артеріальний тиск > 180 мм ртутного стовпа або діастолічний артеріальний тиск > 110 мм ртутного стовпа у спокої) не включалися в клиничестакі дослідження. Аналіз середніх змін від вихідних значень систолічного і діастолічного артеріального тиску не виявив яких-небудь істотних відмінностей у групах эволокумаба або контрольних групах у клінічних дослідженнях.
Хронічна серцева недостатність
Пацієнти із хронічною серцевою недостатністю (III і IV функціональні класи за класифікацією NYHA) не включалися в клінічні дослідження. Під час клінічних досліджень про небажаних явищах серцевої недостатності або хроническо�� серцевої недостатності повідомлялося з приблизно однаковою частотою з усіх груп лікування - менше 0,3%. Довгострокові дані щодо безпеки застосування эволокумаба з відкритих фаз досліджень показали, що ризики основних серцево-судинних подій та госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії та серцевої недостатності не збільшилися (співвідношення ризиків 0,5 (95% ДІ 0.29, 0.86)).
Цукровий діабет
Пацієнти з цукровим діабетом 1 типу або декомпенсованим цукровим діабетом 2 типу (HbA1c > 8.5%) не включалися в клінічні дослідження. Окрема оцінка небажаних реакцій показала, що зміни показників глікозильованого гемоглобіну і глюкози натще були порівнянними в усіх групах досліджень. Не виявлено клінічно значущих відмінностей при аналізі безпеки в підгрупі пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.
Застосування у складі комбінованої терапії
При одночасному призначенні препарату Репата з іншими гіполіпідемічними препаратами (наприклад, езетіміб, статини), слід враховувати протипоказання і особливі вказівки, п��иведенные у схвалених інструкціях із застосування інших препаратів.
Вплив на здатність до керування автомобілем та роботі з механізмами
Не проводилося дослідження впливу на здатність до керування автотранспортними засобами та роботі з механізмами, що потребують підвищеної концентрації уваги.
Ковпачок голки для ПЗШ і ПЗТТТР складається з натуральної гуми, отриманої з латексу. Повідомте Вашого лікаря, якщо у Вас алергія на латекс.Свідчення
-Первинна гіперліпідемія і змішана дисліпідемія
Репата призначається дорослим з первинною гіперліпідемією (гетерозиготною сімейної і несімейної) і зі змішаною дислипидемией (типи IIa, IIb, IV за класифікацією Фредріксона) як доповнення до дієти для зниження ХС-ЛПНЩ, загального в поєднанні зі статином або в поєднанні зі статином та іншої гиполипидемической терапією (наприклад, эзетимибом), або
-у монотерапії або у поєднанні з іншою гиполипидемической терапією у пацієнтів з непереносимістю статинів або
-у монотерапії або у поєднанні з іншою гиполипидемической терапією у пацієнтів, у яких застосування статинів вважається недоцільним з клінічної точки зору.
-Гомозиготная сімейна гіперхолестеринемія (ГоСГХС)
Репата показана для застосування у дорослих пацієнтів і підлітків у віці 12 років і старше з ГоСГХС (тип IIa за класифікацією Фредріксона) для зниження концентрацій ХС-ЛПНЩ, ОХ, Апів, і ХС не-ЛПВЩ у поєднанні з іншою гиполипидемической терапією (наприклад, статинами, аферезом ЛПНЩ).Протипоказання
-підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату;
-вагітність і період грудного вигодовування;
-вік до 18 років при первинній гіперліпідемії (гетерозиготною сімейної і несімейної) і при змішаної дисліпідемії;
-вік до 12 років при гомозиготною сімейною гіперхолестеринемії.
З ОБЕРЕЖНІСТЮ
Наявні клінічні дані у пацієнтів з переліченими нижче захворюваннями в даний момент обмежені. Рішення про призначення препарату Репата таким пацієнтам повинно базуватись на індивідуальній оцінці потенційної користі застосування препарату у таких пацієнтів і мо��го ризику (див. також розділ «ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ»):
-тяжка печінкова недостатність (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю);
-підвищення активності креатинфосфокінази (більше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми);
-неконтрольовані порушення функції щитовидної залози (підвищення тиреотропного гормону (ТТГ) > 1.5 вище норми і нижче норми);
-нестабільна стенокардія;
-важкі аритмії (наприклад, пароксизмальна шлуночкова тахікардія, мерехтіння передсердь з швидким вентрикулярным відповіддю, наджелудочковая тахікардія, неконтрольована медикаментозно);
-неконтрольована артеріальна гіпертензія (систолічний артеріальний тиск > 180 мм ртутного стовпа або діастолічний артеріальний тиск > 110 мм ртутного стовпа у спокої);
-хронічна серцева недостатність (III і IV функціональні класи по класифікації NYHA або фракція викиду лівого шлуночка менее30%);
-цукровий діабет 1 типу.
ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ВАГІТНОСТІ І В ПЕРІОД ГРУДНОГО ВИГОДОВУВАННЯ
Вагітність
Контрольованих дослідженьджень эволокумаба, що включали вагітних не проводилося, тому застосування препарату Репата при вагітності не рекомендується. При діагностуванні вагітності прийом препарату повинен бути припинений. У доклінічних дослідженнях на яванських макаках не відзначено впливу на эмбриофетальное або постнатальний розвиток (аж до віку 6 місяців) при введенні эволокумаба протягом вагітності та експозиції в 12 разів перевищувала досягнуту у пацієнтів при введенні 420 мг щомісяця.
Невідомо, чи можливо негативно вплиие на плід у людини, тому препарат Репата може застосовуватися тільки якщо потенційна користь лікування для вагітної перевищує можливий ризик для плода. При комбінованій терапії з статинами або іншими гіполіпідемічними засобами (наприклад, эзетимибом) у жінок дітородного віку, слід враховувати заходи, викладені в схвалених інструкціях цих препаратів.
Грудне вигодовування
Невідомо, чи виділяється эволокумаб з грудним молоком. Рішення про відміну препарату або припинення грудного вскармливания повинно прийматися на підставі оцінки потенційної користі продовження терапії для матері або можливого ризику негативного впливу на новонародженого.Лікарська взаємодія
Вивчення лікарських взаємодій не проводилося. Фармакокінетична взаємодія між статинами і эволокумабом оцінювали в програмі клінічних досліджень. Зазначалося приблизно 20% збільшення кліренсу эволокумаба при одночасному застосуванні зі статинами. Збільшений кліренс обумовлений опосередкованим статинами підвищення��м концентрації PCSK9, що тим не менш не впливало на фармакодинамічний ефект эволокумаба щодо ліпідів. Не вимагається корекції доз статинів при одночасному призначенні з препаратом Репата.
ФАРМАЦЕВТИЧНА НЕСУМІСНІСТЬ
Лікарський препарат не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.
