Дозировка
Препарат назначают только для приема внутрь. Рапамун следует постоянно принимать либо одновременно с приемом пищи, либо между приемами пищи. Не рекомендуется нарушать целостность таблеток перед их проглатыванием в связи с тем, что биодоступность препарата после раздавливания, разжевывания или разламывания таблеток не изучалась. Терапию следует проводить под наблюдением врача-трансплантолога. Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): при обычном режиме приема, как можно скорее после трансплантации, внутрь однократно назначают ударную дозу 6 мг, с последующим назначением 2 мг 1 раз/ Впоследствии дозу Рапамуна подбирают индивидуально таким образом, чтобы минимальная концентрация сиролимуса в крови составляла от 4 нг/мл до 12 нг/мл (хроматографический метод). Лечение Рапамуном продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы ГКС и микроэмульсии циклоспорина. В течение первых 2-3 месяцев после трансплантации минимальные концентрации циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150-400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации). Поддерживающая терапия: через 4-8 недель после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены препарата, а дозу Рапамуна подбирать таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 12 нг/мл до 20 нг/мл (хроматографический метод). Рапамун следует принимать вместе с ГКС. Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной, либо невозможна длительность совместной терапии циклоспорином и Рапамуном составляет не более 3 месяцев. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун и назначить альтернативный режим терапии иммунодепрессантами. Данных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) опыт применения препарата Рапамун недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при назначении таблеток Рапамуна 12 пациентам в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет. У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. У пациентов с выраженным нарушением функции печени поддерживающую дозу Рапамуна рекомендуется уменьшить примерно в 2 раза в связи с замедленным клиренсом сиролимуса. Ударную дозу изменять не следует. Мониторинг терапевтической концентрации сиролимуса У большинства пациентов, получавших Рапамун в дозе 2 мг через 4 ч после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в крови соответствовали заданному интервалу от 4 нг/мл до 12 нг/мл (по данным хроматографического анализа).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит: сиролимуса наносистему дисперсную 150 мг/1 г (сиролимус 100% (активное вещество) - 1.02 мг, полоксамер 188 - 0.51 мг).
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, макрогол 8000, магния стеарат, тальк, макрогол 20000, глицерил моноолеат (60%), глазурь фармацевтическая (шеллака раствор №4), кальция сульфат, целлюлоза микрокристаллическая, сахароза, титана диоксид, повидон K29-32, ?-токоферола ацетат, воск карнаубский, чернила красные - опакод S-1-15095 (шеллака раствор около 45% (содержит 20% сложных эфиров) в этаноле, краситель железа оксид красный (E172), изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, симетикон).
Фармакологическое действие
Иммунодепрессант. Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальций-опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента - киназы, который является мишенью для рапамицина в организме млекопитающих (mTOR - mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиально важное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммуносупрессии.
Режим поддерживающей терапии сиролимусом, без циклоспорина, был изучен у пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском потери трансплантата. В исследовании участвовали пациенты с аллогенным трансплантатом почки умершего или почки живого донора. Кроме того, в исследования были включены реципиенты с повторно пересаженными трансплантатами, у которых предыдущие трансплантаты выжили в течение, по крайней мере, 6 месяцев после трансплантации. Циклоспорин не отменяли у пациентов, перенесших острые отторжения трансплантата 3 степени по шкале Banff, или находившихся на диализе, или с содержанием сывороточного креатинина >400 мкмоль/л, или с почечной недостаточностью, не позволявшей отменить циклоспорин. Действие препарата у пациентов с высоким иммунологическим риском потери трансплантата не было достаточно изучено в данном исследовании, что не позволяет рекомендовать приведенную схему лечения для этой группы пациентов.
Фармакокинетика
После приема внутрь Рапамун (сиролимус) быстро всасывается, при этом Cmax достигается приблизительно через 1 ч после однократного приема здоровыми людьми, и приблизительно через 2 ч после повторного приема внутрь пациентами в стабильном состоянии после аллогенной трансплантации почки. Системная биодоступность Рапамуна при одновременном приеме с циклоспорином составляет около 14%. При последующем приеме средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается приблизительно в 3 раза.
T1/2 при повторном пероральном приеме препарата больными в стабильном состоянии после пересадки почки составил 62±16 ч, а средняя Css достигалась через 5-7 дней. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации в крови к концентрации в плазме, равняется 36. Это свидетельствует о том, что сиролимус в значительной степени накапливается в форменных элементах крови.
Сиролимус является субстратом как для изофермента CYP3A4, так и для Р-гликопротеина. Сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму посредством О-деметилирования и/или гидроксилирования. В крови определяются 7 основных метаболитов, включая гидроксил-, диметил-, и гидроксидиметил-производные. Тем не менее, в крови человека сиролимус является основным компонентом препарата, который более чем на 90% определяет иммунодепрессивное действие Рапамуна. После однократного приема [14С]-сиролимуса здоровыми добровольцами основная часть (91.1%) препарата, меченного радиоизотопом, была обнаружена в кале, и лишь небольшая часть (2.2%) экскретировалась с мочой.
У находящихся на диализе детей (со снижением скорости клубочковой фильтрации на 30-50%) 5-11 лет и 12-18 лет было отмечено, что среднее, нормализованное по массе тела, отношение клиренса к фильтрации (CL/F) выше в младшей возрастной группе (580 мл/ч/кг), по сравнению со старшей возрастной группой (450 мл/ч/кг), тогда как у взрослых соответствующее значение составляет 287 мл/ч/кг. В пределах каждой возрастной группы отмечается изменчивость данного показателя в широких пределах.
У пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и T1/2 сиролимуса были повышены соответственно на 61% и 43%, а среднее значение CL/F снижено на 33% по сравнению со здоровыми испытуемыми.
У пациентов с выраженным нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и T1/2 сиролимуса были повышены, соответственно, на 210% и 170%, а среднее значение CL/F снижено на 67% по сравнению со здоровыми испытуемыми. Более длительный T1/2 сиролимуса в результате нарушения функции печени приводил к замедлению достижения его равновесного состояния в организме.
В группе пациентов с различной функцией почек - от нормальной до полностью отсутствующей (пациенты на гемодиализе) - фармакокинетические параметры сиролимуса были сходными.
У здоровых добровольцев после приема препарата в однократной дозе в форме таблеток средняя величина биодоступности сиролимуса приблизительно на 27% выше соответствующего показателя после приема раствора; средняя Cmax на 35% ниже, а среднее Tmax в плазме крови на 82% выше. После достижения равновесного состояния сиролимуса у реципиентов почечных трансплантатов различие в биодоступности было менее выраженным. В рандомизированном исследовании с участием 477 пациентов была продемонстрирована терапевтическая эквивалентность двух лекарственных форм. При переводе пациентов с раствора для приема внутрь на таблетки рекомендуется назначать прежнюю дозу и контролировать минимальную концентрацию сиролимуса в крови через 1-2 недели, чтобы убедиться, что она остается в рекомендуемых пределах.
У 24 здоровых добровольцев, получавших под наблюдением таблетки Рапамуна вместе с пищей с высоким содержанием жира, отмечалось повышение Cmax, Tmax и AUC соответственно на 65%, 32% и 23%. Чтобы минимизировать колебания, таблетки Рапамуна следует принимать всегда либо вместе с пищей, либо без пищи. Не следует употреблять грейпфрутовый сок, который влияет на CYP3A4-опосредованный метаболизм сиролимуса.
Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): у большинства пациентов, у которых лечение таблетками Рапамуна начинают с дозы насыщения (6 мг) с последующим переходом на поддерживающую дозу 2 мг 1 раз/сут, Cmin сиролимуса в крови быстро достигают Css, соответствующих заданному интервалу (от 4 до 12 нг/мл по данным хроматографического анализа).
По данным мониторинга всех пациентов, получающих циклоспорина в качестве сопутствующей терапии, средняя концентрация сиролимуса в крови (хроматографический метод), составляла 8.6±3 нг/мл при величине суточной дозы 2.1±0.7 мг.
Поддерживающая терапия: через 3-12 месяцев после отмены циклоспорина минимальная концентрация сиролимуса в крови (хроматографический метод) составляла 19±4.1 нг/мл на фоне приема суточных доз 8.2±4.2 мг. Таким образом, доза сиролимуса была приблизительно в 4 раза выше расчетной.
Побочные действия
Наиболее часто (>10%): тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, инфекции мочевыводящего тракта, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, боли в животе, лимфоцеле, периферические отеки, артралгия, акне, диарея и повышение уровня ЛДГ.
Частота проявления любого побочного эффекта может повышаться при увеличении минимальной концентрации сиролимуса в крови. В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований, а также зарегистрированные после выхода препарата на рынок. Перечисленные побочные явления разделены в соответствии с органной принадлежностью и частотой проявления и представлены в таблице в порядке уменьшения серьезности заболевания. В этот список включены лишь те побочные явления, которые, по крайней мере, предположительно могут иметь причинную взаимосвязь с терапией препаратом Рапамун.
Большинство пациентов получали комбинированную иммунодепрессивную терапию, в состав которой входил Рапамун и другие иммунодепрессанты.
Очень часто (?10%) Часто (?1/100 до < 1/10) Иногда (?1/1000 до <1/100) Редко (?1/10 000 до <1/1000)
Инфекции и инвазии
Инфекции мочевыводящих путей Сепсис, пневмония, пиелонефрит, простой герпес, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции (вызванные микобактериями, вирусом Эпштейна-Барра, цитомегаловирусом и вирусом Varicella zoster)
Опухоли доброкачественные, злокачественные и неспецифические (включая кисты и полипы)
Рак кожи Лимфома/посттрансплантационные лимфопролиферативные нарушения
Со стороны системы кроветворения
Тромбоцитопения, анемия Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром, лейкопения, нейтропения Панцитопения
Со стороны пищеварительной системы
Боли в животе, диарея Нарушение функциональных проб печени, стоматит Панкреатит
Аллергические реакции
Анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, аллергический васкулит
Со стороны обмена веществ
Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия (гиперлипидемия), гипокалиемия, гипофосфатемия, гипергликемия
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Лимфоцеле Тахикардия, тромбоз глубоких вен Экссудативный перикардит (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых), легочная эмболия Застой лимфы
Со стороны дыхательной системы
Пневмонит, плевральный выпот, носовое кровотечение Легочное кровотечение
Дерматологические реакции
Акне Сыпь
Со стороны костно-мышечной системы
Артралгия Остеонекроз
Со стороны мочевыделительной системы
Протеинурия Нефротический синдром
Со стороны организма в целом
Периферические отеки Замедленное заживление ран, отеки, пирексия
Со стороны лабораторных показателей
Повышение активности ЛДГ Повышение активности АЛТ и ACT
Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований кожи.
Имеются сообщения о гепатотоксичности Рапамуна, риск которой может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени со смертельным исходом при превышении минимальной концентрации сиролимуса в крови.
Отмечались случаи интерстициальных заболеваний легких (в т.ч. пневмонит и иногда облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и фиброз легких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию, включая Рапамун. В некоторых случаях отмена Рапамуна или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови.
Описаны случаи замедленного заживления ран после трансплантации, включая расхождение фасций, послеоперационные грыжи и разрыв анастомозов.
У некоторых больных на фоне лечения Рапамуном наблюдалось обратимое нарушение функциональной активности спермы.
У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.
В подгруппе больных с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (<40 мл/мин) частота серьезных нежелательных явлений на фоне приема Рапамуна была выше (включая пневмонию, реакцию острого отторжения трансплантата, гибель трансплантата и летальный исход).
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
К настоящему времени не получено достаточно данных о применении Рапамуна у больных с высоким иммунологическим риском.
Имеется исследовательский опыт по назначению сиролимуса совместно со следующими лекарственными средствами: циклоспорином, азатиоприном, микофенолатом мофетила, ГКС и цитотоксическими антителами. Комбинации Рапамуна с другими иммунодепрессивными препаратами изучены недостаточно.
Применение сиролимуса, микофенолата мофетила и ГКС в комбинации с антителами к рецепторам интерлейкина-2 не рекомендуется при пересадке почечного трансплантата de novo.
У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно контролировать уровень минимальной концентрации сиролимуса в крови. Учитывая удлиненный T1/2 препарата у этой категории больных после изменения дозы или приема ударной дозы Рапамуна контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить до достижения ее стабильного уровня
Снижение устойчивости к инфекциям и предрасположенность к развитию лимфомы и других злокачественных заболеваний, особенно кожи, может быть следствием угнетения иммунной системы. Необходимо принимать меры предосторожности, обычные для пациентов с повышенным риском рака кожи: ограничивать воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения с помощью защитной одежды и использования кремов с высоким солнцезащитным эффектом.
В результате чрезмерного угнетения иммунной системы возможно повышение восприимчивости к инфекциям, в т.ч. к инфекциям, вызываемым условно патогенными микроорганизмами, вероятными последствиями являются сепсис и летальный исход.
Поскольку не установлена безопасность и эффективность Рапамуна в качестве иммунодепрессивной терапии пациентов с печеночными и легочными трансплантатами, препарат не рекомендуется применять у данных групп пациентов.
В двух клинических исследованиях с участием пациентов с трансплантатом печени de novo применение сиролимуса совместно с циклоспорином или такролимусом сопровождалось повышением частоты тромбоза печеночной артерии, в большинстве случаев приводившего к потере трансплантата или летальному исходу.
Сообщалось о нарушении или замедлении заживления ран у больных на фоне приема Рапамуна, особенно часто у пациентов, индекс массы тела которых превышает 30 кг/м2 (лимфоцеле, расхождение краев раны).
Имеются сообщения о расхождении краев бронхиального анастомоза у пациентов с легочным трансплантатом de novo, в большинстве случаев с летальным исходом, при применении сиролимуса в составе иммунодепрессивной терапии.
У пациентов, получавших Рапамун, описаны случаи задержки жидкости, в частности, периферические отеки, застой лимфы, плевральный выпот и экссудативный перикардит (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых).
При применении сиролимуса отмечались аллергические реакции, такие как анафилактические/анафилактоидные реакции, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и васкулит.
Имеются сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii у пациентов, не получавших антимикробную профилактику. В связи с этим, в течение первых 12 месяцев после трансплантации необходимо проводить антимикробную профилактику, направленную против Pneumocystis carinii.
В течение 3 месяцев после трансплантации целесообразна профилактика цитомегаловирусной инфекции.
Применение Рапамуна у больных после пересадки почки сопровождалось повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке, в некоторых случаях требовавшим медикаментозной коррекции. Пациенты, получающие Рапамун, нуждаются в контроле с целью выявления возможной гиперлипидемии. В случае, если гиперлипидемия установлена, следует принять соответствующие меры, включающие диету, физические упражнения и прием препаратов, снижающих уровень холестерина. Перед назначением иммунодепрессантов, включая Рапамун, а также при решении вопроса о продолжении лечения Рапамуном пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией необходимо оценить соотношение риска и пользы данного вида терапии.
Отмечена хорошая переносимость Рапамуна в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и/или фибратами. В период лечения Рапамуном в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами необходимо наблюдать за пациентами в связи с возможным развитием рабдомиолиза и других побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.
При совместном назначении Рапамуна и циклоспорина необходим мониторинг функции почек. Следует иметь в виду, что для пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке потребуется коррекция схемы лечения иммунодепрессантами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими лекарственными средствами, неблагоприятно влияющими на функцию почек.
У пациентов, получавших терапию Рапамуном и циклоспорином более 3 месяцев, отмечались более высокие концентрации креатинина в сыворотке и более низкий уровень клубочковой фильтрации, по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими циклоспорин и плацебо или циклоспорин и азатиоприн. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечался более низкий уровень креатинина в сыворотке и более высокий уровень клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами, продолжавшими получать циклоспорин. До получения дополнительных клинических данных не рекомендуется совместное назначение циклоспорина и Рапамуна в качестве поддерживающей терапии.
Безопасность и эффективность перевода пациентов с ингибиторов кальциневрина на Рапамун не изучена.
Рекомендуется осуществлять периодический контроль уровня экскреции белков в моче.
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на эффективность вакцинации. Во время лечения иммунодепрессантами, включая Рапамун, вакцинация может быть менее эффективна. В период лечения Рапамуном следует избегать применения живых вакцин.
Рапамун в форме таблеток, покрытых оболочкой, содержит сахарозу и лактозу. Перед назначением препарата пациентам, у которых в анамнезе отмечается недостаточность сахаразы, лактазы и изомальтазы, непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы и галактозы, непереносимость галактозы (например, галактоземия), следует оценить соотношение риск/польза и, при необходимости, заменить Рапамун таблетки на Рапамун раствор для приема внутрь.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились.
Передозировка
В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна.
Симптомы в основном совпадают с побочными реакциями. У одного пациента, принявшего Рапамун в дозе 150 мг, наблюдалась фибрилляция предсердий.
Лечение: проведение симптоматической терапии. Учитывая малую растворимость сиролимуса в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами, предполагается, что сиролимус не может быть в существенных количествах удален из организма с помощью диализа.
Показания
— профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется назначать Рапамун изначально в комбинации с ГКС и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2-3 мес после трансплантации. Терапия Рапамуном может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с ГКС только, если циклоспорин будет постепенно отменен.
Противопоказания
— детский возраст (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные о применении Рапамуна у беременных женщин отсутствуют. При беременности Рапамун следует применять лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Эффективную контрацепцию необходимо начинать до лечения Рапамуном и продолжать в период лечения, а также в течение 12 недель после его окончания.
Неизвестно, выделяется ли сиролимус с грудным молоком у человека. Учитывая потенциальный риск для ребенка, во время лечения Рапамуном грудное вскармливание следует прекратить.
Лекарственное взаимодействие
В стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус является субстратом для локализующегося в тонком кишечнике Р-гликопротеина, при участии которого осуществляется выведение многих лекарственных средств. Поэтому вещества, воздействующие на эти белки, способны влиять на всасывание сиролимуса и его последующее выведение. Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) снижают метаболизм сиролимуса, что приводит к повышению его концентрации. Индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин или рифабутин) усиливают метаболизм сиролимуса, снижая его концентрацию. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с мощными индукторами или ингибиторами CYP3A4.
Циклоспорин (субстрат CYP3A4) значительно повышает скорость и степень всасывания сиролимуса. Одновременный прием Рапамуна в дозе 5 мг, затем 5 мг через 2 ч и 10 мг через 4 ч после назначения циклоспорина А в дозе 300 мг в форме микроэмульсии приводил к увеличению AUC сиролимуса приблизительно до 183%, 141% и 80% соответственно. Результат действия циклоспорина А проявлялся и в увеличении Cmax и Tmax сиролимуса в крови. При применении сиролимуса за 2 ч до приема микроэмульсии циклоспорина А не отмечалось никакого влияния на AUC и Cmax сиролимуса в крови. У здоровых добровольцев, получавших сиролимус в однократной дозе одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, или с 4-часовым интервалом, фармакокинетика циклоспорина А не изменялась. Рекомендуется назначать Рапамун через 4 ч после приема микроэмульсии циклоспорина.
При многократном приеме рифампицина (индуктор CYP3A4) наблюдалось снижение концентрации сиролимуса в крови после однократного приема Рапамуна в дозе 10 мг в форме раствора для приема внутрь. Рифампицин увеличивал клиренс сиролимуса приблизительно в 5.5 раз и уменьшал AUC сиролимуса и Cmax приблизительно на 82% и 71% соответственно. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с рифампицином.
Повторный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) значительно изменял скорость, степень всасывания и биодоступность сиролимуса, о чем свидетельствовало 4.4-, 1.4- и 10.9-кратное увеличение соответственно Cmax, Tmax и AUC . Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с кетоконазолом.
При совместном применении у здоровых добровольцев сиролимуса в дозе 2 мг однократно и вориконазола (ингибитор CYP3A4) внутрь по 400 мг каждые 12 часов в 1 день, затем по 100 мг каждые 12 ч в течение 8 дней, отмечалось в среднем 7-кратное повышение Cmax и 11-кратное увеличение AUC сиролимуса. Не рекомендуется назначать сиролимус одновременно с вориконазолом.
При одновременном приеме Рапамуна в дозе 10 мг в форме раствора для приема внутрь и дилтиазема в дозе 120 мг биодоступность сиролимуса значительно изменялась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса увеличивались соответственно в 1.4, 1.3 и 1.6 раз. Сиролимус не изменял фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема. При назначении дилтиазема необходимо контролировать концентрацию сиролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
При назначении верапамила (ингибитор CYP3A4) в многократных дозах и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно изменялась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 2.3, 1.1 и 2.2 раза. Значения Cmax и AUC S-(-)верапамила в плазме увеличивались в 1.5 раза, a Tmax уменьшалось на 24%. Следует контролировать концентрацию сиролимуса в крови и, при необходимости, снижать дозы обоих лекарственных средств.
При назначении эритромицина (ингибитор CYP3A4) в многократных дозах и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно увеличивалась. Cmax, Tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались соответственно в 4.4, 1.4 и 4.2 раза. Cmax, Tmax и AUC эритромицина в плазме увеличивались соответственно в 1.6, 1.3 и 1.7 раза. Следует контролировать концентрацию сиролимуса и, при необходимости, снижать дозы обоих препаратов.
Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между сиролимусом и пероральным контрацептивом, содержащим 300 мкг норгестрела/30 мкг этинилэстрадиола. Хотя результаты исследования взаимодействия Рапамуна в однократной дозе и перорального контрацептива свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического взаимодействия, при длительном лечении Рапамуном нельзя исключить возможных изменений фармакокинетики, которые могут отразиться на эффективности перорального контрацептива.
Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4 способны замедлять метаболизм сиролимуса и повышать концентрацию сиролимуса в крови, например, блокаторы кальциевых каналов (никардипин), противогрибковые средства (клотримазол, флуконазол), антибиотики (тролеандомицин), а также бромокриптин, циметидин, даназол, ингибиторы протеаз.
Индукторы CYP3A4 способны ускорять метаболизм сиролимуса и снижать концентрацию сиролимуса в крови (например, зверобой продырявленный, противосудорожные средства - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).
Хотя in vitro сиролимус ингибирует активность изоферментов микросомальной системы цитохрома Р450 у человека (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), подавление активности этих изоферментов in vivo маловероятно, поскольку для этого концентрации сиролимуса должны быть значительно выше, чем у пациентов, получающих препарат в терапевтических дозах. Ингибиторы P-гликопротеина могут уменьшать высвобождение сиролимуса из клеток кишечника и способствовать повышению его концентрации в крови.
Грейпфрутовый сок влияет на CYP3A4 опосредованный метаболизм, поэтому его не следует употреблять во время приема Рапамуна.
Фармакокинетическое взаимодействие может наблюдаться с желудочно-кишечными прокинетическими средствами, такими как цизаприд, метоклопрамид.
Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия сиролимуса с ацикловиром, аторвастатином, дигоксином, глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и триметопримом/сульфаметоксазолом.
При одновременном применении Рапамуна с ингибиторами кальциневрина возможно повышение риска гемолитико-уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии, индуцируемых ингибиторами кальциневрина.
В редких случаях совместное применение сиролимуса и ингибиторов АПФ приводило к развитию ангионевротического отека.
(2071)
Дозування
Препарат призначають тільки для прийому всередину. Рапамун слід постійно приймати або одночасно з прийомом їжі або між прийомами їжі. Не рекомендується порушувати цілісність таблеток перед проковтуванням їх у зв'язку з тим, що біодоступність препарату після роздавлювання, розжовування або разламывания таблеток не вивчалася. Терапію слід проводити під наглядом лікаря-трансплантолога. Початкова терапія (протягом 2-3 місяців після трансплантації): при звичайному режимі прийому, як можна швидше після трансплантації, всередину призначають одноразово ударну дозу 6 мг, з наступним призначенням 2 мг 1 раз/ Згодом дозу Рапамуна підбирають індивідуально таким чином, щоб мінімальна концентрація сиролімусу-одного в крові становила від 4 нг/мл до 12 нг/мл (хроматографічний метод). Лікування Рапамуном продовжують на тлі одночасного поступового зниження дози ГКС та микроэмульсии циклоспорину. Протягом перших 2-3 місяців після трансплантації мінімальні концентрації циклоспорину рекомендується підтримувати в межах 150-400 нг/мл (імунний метод визначення��нцентрации). Підтримуюча терапія: через 4-8 тижнів після початку лікування циклоспорином його дозу слід поступово знижувати аж до повної відміни препарату, а дозу Рапамуна підбирати таким чином, щоб мінімальні концентрації в крові становили від 12 нг/мл до 20 нг/мл (хроматографічний метод). Рапамун слід приймати разом з ГКС. Пацієнтам, у яких відміна циклоспорину виявилася невдалою, або неможлива тривалість спільної терапії циклоспорином і Рапамуном становить не більше 3 місяців. У клінічно виправданих ситуаціях таким пацієнтам слід скасувати Рапамун та призначити альтернативний режим терапії імунодепресантами. Даних для застосування сиролімусу-одного у пацієнтів негроїдної раси недостатньо. У пацієнтів літнього віку (старше 65 років) досвід застосування препарату Рапамун недостатній, щоб визначити, чи існують відмінності у відповіді на терапію між пацієнтами цієї вікової групи і більш молодими. У 35 пацієнтів старше 65 років після пересадки нирки мінімальні концентрації сиролімусу-одного не відрізнялися від відповідних концентрацій у 822 пацієнт��від 18 до 65 років. Результати, отримані при призначенні таблеток Рапамуна 12 пацієнтам віком старше 65 років після трансплантації нирок, також відповідали результатам, отриманим для дорослих пацієнтів (n=167) у віці від 18 до 65 років. У пацієнтів з порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна. У пацієнтів з вираженим порушенням функції печінки підтримуючу дозу Рапамуна рекомендується зменшити приблизно в 2 рази у зв'язку з уповільненим кліренсом сиролімусу-одного. Ударну дозу змінювати не слід. Моніторинг терапевтичної концентричні��рації сиролімусу-одного У більшості пацієнтів, які отримували Рапамун в дозі 2 мг через 4 год після циклоспорину, мінімальні концентрації сиролімусу-одного в крові відповідали заданим інтервалом від 4 нг/мл до 12 нг/мл (за даними хроматографічного аналізу).
Лікарська форма
Таблетки, вкриті оболонкоюСклад
1 таблетка, вкрита оболонкою, містить: сиролімусу-одного наносистему дисперсну 150 мг/1 г (сиролимус 100% (активна речовина) - 1.02 мг, полоксамер 188 - 0.51 мг).
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, макрогол 8000, магнію стеарат, та��ьк, макрогол 20000, глицерил моноолеат (60%), глазур фармацевтична (шелаку розчин №4), кальцію сульфат, целюлоза мікрокристалічна, сахароза, титану діоксид, повідон K29-32, ?-токоферолу ацетат, віск карнаубський, чорнила червоні - опакод S-1-15095 (шелаку розчин близько 45% (містить 20% складних ефірів) в етанолі, барвник заліза оксид червоний (E172), ізопропанол, бутанол, пропіленгліколь, аміак водний, симетикон).Фармакологічна дія
Імунодепресант. Сиролимус інгібує активацію Т-лімфоцитів за рахунок блокування кальцій-опосредова��ної і кальцій-незалежної внутрішньоклітинної передачі сигналу. Дані досліджень свідчать про те, що механізм дії сиролімусу-одного відрізняється від механізму дії циклоспорину, такролімусу та інших імунодепресантів. Згідно з експериментальними даними, сиролимус зв'язується зі специфічним цитозольным білком иммунофилином, FK-зв'язуючим білком-12 (FKPB-12), і комплекс FKPB-12-сиролимус пригнічує активацію ферменту - кінази, який є мішенню для рапамицина в організмі ссавців (mTOR - mammalian Target of Rapamycin) і має принципово ��ажное значення для розвитку клітинного циклу. Інгібування mTOR призводить до блокування декількох специфічних шляхів, по яким відбувається передача сигналу. В кінцевому підсумку інгібується активація лімфоцитів, що призводить до імуносупресії.
Режим підтримуючої терапії сиролимусом, без циклоспорину, був вивчений у пацієнтів з низьким і помірним імунологічним ризиком втрати трансплантата. У дослідженні брали участь пацієнти з алогенних трансплантатом нирки померлого або нирки живого донора. Крім того, у дослідження було включено��и реципієнти з повторно пересадженими трансплантатами, у яких попередні трансплантати вижили протягом принаймні 6 місяців після трансплантації. Циклоспорин не скасовували у пацієнтів, які перенесли гострі відторгнення трансплантата 3 ступеня за шкалою Banff, або перебували на діалізі, або з вмістом сироваткового креатиніну >400 мкмоль/л, або з нирковою недостатністю, не дозволяла скасувати циклоспорин. Дія препарату у пацієнтів з високим імунологічним ризиком втрати трансплантата не було достатньо вивчене в даному і��прямуванні, що не дозволяє рекомендувати наведену схему лікування для цієї групи пацієнтів.Фармакокінетика
Після прийому всередину Рапамун (сиролимус) швидко всмоктується, при цьому Cmax досягається приблизно через 1 год після одноразового прийому здоровими людьми, і приблизно через 2 год після повторного прийому внутрішньо пацієнтами в стабільному стані після алогенної трансплантації нирки. Системна біодоступність Рапамуна при одночасному прийомі з циклоспорином становить близько 14%. При подальшому прийомі середня концентраціїя сиролімусу-одного в крові збільшується приблизно в 3 рази.
T1/2 при повторному пероральному прийомі препарату хворими в стабільному стані після пересадки нирки склав 62±16 год, а середня Css досягалася через 5-7 днів. Коефіцієнт, що відображає співвідношення концентрації в крові до концентрації у плазмі, що дорівнює 36. Це свідчить про те, що сиролимус значною мірою накопичується в формених елементах крові.
Сиролимус є субстратом для ізоферменту CYP3A4, так і для Р-глікопротеїну. Сиролимус піддається эксте��сивному метаболізму шляхом О-деметилювання та/або гідроксилювання. У крові визначаються 7 основних метаболітів, включаючи гідроксил-, диметил-, і гидроксидиметил-похідні. Тим не менш, в крові людини сиролимус є основним компонентом препарату, який більш ніж на 90% визначає імунодепресивну дію Рапамуна. Після одноразового прийому [14С]-сиролімусу-одного здоровими добровольцями основна частина (91.1%) препарату, міченого радіоізотопом, була виявлена в калі, і лише невелика частина (2.2%) экскретировалась з сечею.
У що знаходяться на діалізі дітей (зі зниженням швидкості клубочкової фільтрації на 30-50%) 5-11 років і 12-18 років було відзначено, що середня, нормалізоване по масі тіла, ставлення кліренсу до фільтрації (CL/F) вище у молодшій віковій групі (580 мл/год/кг), у порівнянні зі старшою віковою групою (450 мл/год/кг), тоді як у дорослих відповідне значення становить 287 мл/год/кг В межах кожної вікової групи відзначається мінливість даного показника в широких межах.
У пацієнтів з порушенням функції печінки від легкого до помірного ступеня тя��ести (класи А чи В за шкалою Чайлд-П'ю) середні значення AUC і T1/2 сиролімусу-одного були підвищені відповідно на 61% та 43%, а середнє значення CL/F знижено на 33% у порівнянні зі здоровими випробуваними.
У пацієнтів з вираженим порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) середні значення AUC і T1/2 сиролімусу-одного були підвищені відповідно на 210% і 170%, а середнє значення CL/F знижено на 67% в порівнянні зі здоровими випробуваними. Більш тривалий T1/2 сиролімусу-одного в результаті порушення функції печінки призводило до сповільнення досягнення її рівноважногого стану в організмі.
У групі пацієнтів з різною функцією нирок - від нормальної до повністю відсутньою (пацієнти на гемодіалізі) - фармакокінетичні параметри сиролімусу-одного були подібними.
У здорових добровольців після прийому препарату в одноразовій дозі у формі таблеток середня величина біодоступності сиролімусу-одного приблизно на 27% вище відповідного показника після прийому розчину; середня Cmax на 35% нижче, а середнє Tmax в плазмі крові на 82% вище. Після досягнення рівноважного стану сиролімусу-одного у реципієнт��в ниркових трансплантатів відмінності в біодоступності було менш вираженим. У рандомізованому дослідженні з участю 477 пацієнтів була продемонстрована терапевтична еквівалентність двох лікарських форм. При переведенні пацієнтів з розчину для прийому внутрішньо таблетки рекомендується призначати колишню дозу і контролювати мінімальну концентрацію сиролімусу-одного в крові через 1-2 тижні, щоб переконатися, що вона залишається в рекомендованих межах.
У 24 здорових добровольців, які отримували під наглядом таблетки Рапамуна разом��е з їжею з високим вмістом жиру, відзначалося підвищення Cmax, Tmax і AUC відповідно на 65%, 32% і 23%. Щоб мінімізувати коливання, таблетки Рапамуна слід приймати завжди або разом з їжею, або без їжі. Не слід вживати грейпфрутовий сік, який впливає на CYP3A4-опосередкований метаболізм сиролімусу-одного.
Початкова терапія (протягом 2-3 місяців після трансплантації): у більшості пацієнтів, у яких лікування таблетками Рапамуна починають з дози насичення (6 мг) з подальшим переходом на підтримуючу дозу 2 мг 1 раз/добу, Cmin сіро��имуса в крові швидко досягають Css, відповідних заданому інтервалу (від 4 до 12 нг/мл за даними хроматографічного аналізу).
За даними моніторингу всіх пацієнтів, які отримують циклоспорину в якості супутньої терапії, середня концентрація сиролімусу-одного в крові (хроматографічний метод), становила 8.6±3 нг/мл за величиною добової дози 2.1±0.7 мг.
Підтримуюча терапія: через 3-12 місяців після відміни циклоспорину мінімальна концентрація сиролімусу-одного в крові (хроматографічний метод) становила 19±4.1 нг/мл на фоні прийому сутокових доз 8.2±4.2 мг. Таким чином, доза сиролімусу-одного була приблизно в 4 рази вище розрахункової.Побічні дії
Найбільш часто (>10%): тромбоцитопенія, анемія, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, інфекції сечовивідного тракту, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпертригліцеридемія, болі в животі, лимфоцеле, периферичні набряки, артралгія, акне, діарея, підвищення рівня ЛДГ.
Частота прояву будь-якого побічного ефекту може підвищуватися при збільшенні мінімальної концентрації сиролімусу-одного в крові. У наведеній нижче таблиці вказано побічні явища, виявлені в ході клінічних досліджень, а також зареєстровані після виходу препарату на ринок. Перераховані побічні явища розподілені відповідно до органної приналежністю і частотою прояву і представлені в таблиці в порядку зменшення серйозності захворювання. У цей список включені лише ті побічні явища, які, принаймні, ймовірно можуть мати причинний взаємозв'язок з терапією препаратом Рапамун.
Більшість пацієнтів отримували комбіновану імунодепресивну терапі��, до складу якої входив Рапамун та інші імунодепресанти.
Дуже часто (?10%), Часто (?1/100 до < 1/10), Іноді (?1/1000 до <1/100), Рідко (?1/10 000 до <1/1000)
Інфекції та інвазії
Інфекції сечовивідних шляхів Сепсис, пневмонія, пієлонефрит, простий герпес, грибкові, вірусні та бактеріальні інфекції (спричинені мікобактеріями, вірусом Епштейна-Барра, цитомегаловірусом та вірусом Varicella zoster)
Пухлини доброякісні, злоякісні та неспецифічні (включаючи кісти та поліпи)
Рак шкіри Лімфома/посттрансплантационные лімфопролиферативные порушення
З боку системи кровотворення
Тромбоцитопенія, анемія Тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітико-уремічний синдром, лейкопенія, нейтропенія Панцитопенія
З боку травної системи
Болі в животі, діарея Порушення функціональних проб печінки, стоматит Панкреатит
Алергічні реакції
Анафілактичні/анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк, ексфоліативний дерматит, алергічний васкуліт
З боку обміну веществ
Гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія (гіперліпідемія), гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіперглікемія
З боку серцево-судинної системи
Лимфоцеле Тахікардія, тромбоз глибоких вен Ексудативний перикардит (включаючи гемодинамічно значущі випоти у дітей і дорослих), легенева емболія Застій лімфи
З боку дихальної системи
Пневмоніт, плевральний випіт, носова кровотеча, Легенева кровотеча
Дерматологічні реакції
Акне Висип
З боку кістково-��ышечной системи
Артралгія Остеонекроз
З боку сечовидільної системи
Протеїнурія Нефротичний синдром
З боку організму в цілому
Периферичні набряки Уповільнене загоєння ран, набряки, пірексія
З боку лабораторних показників
Підвищення активності ЛДГ Підвищення активності АЛТ і ACT
Імунодепресія підвищує ризик розвитку лімфоми та інших злоякісних новоутворень шкіри.
Є повідомлення про гепатотоксичність Рапамуна, ризик якої може під��растать по мірі підвищення мінімальної концентрації сиролімусу-одного в крові. Існують повідомлення про рідкісні випадки некрозу печінки зі смертельними наслідками при перевищенні мінімальної концентрації сиролімусу-одного в крові.
Відзначалися випадки інтерстиціальних захворювань легень (у т. ч. пневмоніт і іноді облітеруючий бронхіоліт з организующейся пневмонією та фіброз легенів), у деяких випадках з летальним кінцем при неидентифицированном збудника, у пацієнтів, які отримували імунодепресивну терапію, включаючи Рапамун. У деяких випадках відмін�� Рапамуна або зниження дози призводили до усунення інтерстиціального легеневого процесу. Ризик захворювання може зростати по мірі підвищення мінімальної концентрації сиролімусу-одного в крові.
Описані випадки уповільненої загоєння ран після трансплантації, включаючи розбіжність фасцій, післяопераційні грижі і розрив анастомозів.
У деяких хворих на тлі лікування Рапамуном спостерігалося оборотне порушення функціональної активності сперми.
У пацієнтів зі сповільненою функцією трансплантата прийом сиролімусу-одного може пр��вести до уповільнення відновлення функції нирок.
У підгрупі хворих з початково зниженою швидкістю клубочкової фільтрації (<40 мл/хв) частота серйозних небажаних явищ на тлі прийому Рапамуна була вищою (включаючи пневмонію, реакцію гострого відторгнення трансплантата, загибель трансплантата і летальний результат).Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
До теперішнього часу не отримано достатньо даних про застосування Рапамуна у хворих з високим імунологічним ризиком.
Є дослідницький досвід з назначению сиролімусу-одного разом з наступними лікарськими засобами: циклоспорином, азатіоприном, микофенолатом мофетилу, ГКС і цитотоксичними антитілами. Комбінації Рапамуна з іншими імунодепресивними препаратами вивчені недостатньо.
Застосування сиролімусу-одного, мікофенолату мофетилу і ГКС в комбінації з антитілами до рецепторів інтерлейкіну-2 не рекомендується при пересадці ниркового трансплантата de novo.
У пацієнтів з порушенням функції печінки слід ретельно контролювати рівень мінімальної концентрації сиролимуса в крові. Враховуючи подовжений T1/2 препарату у цієї категорії хворих після зміни дози або прийому ударної дози Рапамуна контроль концентрації препарату в крові необхідно проводити до досягнення стабільного рівня
Зниження стійкості до інфекцій і схильність до розвитку лімфоми та інших злоякісних захворювань, зокрема шкіри, може бути наслідком пригнічення імунної системи. Необхідно вживати заходів безпеки, звичайні для пацієнтів з підвищеним ризиком раку шкіри: обмежувати вплив сонячнихного і ультрафіолетового випромінювання з допомогою захисного одягу і використання кремів з високим сонцезахисним ефектом.
В результаті надмірного пригнічення імунної системи можливе підвищення сприйнятливості до інфекцій, в т. ч. до інфекцій, що викликаються умовно-патогенними мікроорганізмами, ймовірними наслідками є сепсис і летальний результат.
Оскільки не встановлена безпека та ефективність Рапамуна як імунодепресивної терапії пацієнтів з печінковими та легеневими трансплантатами, препарат не рекомендацій педндуется застосовувати у цих груп пацієнтів.
У двох клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з трансплантатом печінки de novo застосування сиролімусу-одного спільно з циклоспорином або такролімусом супроводжувалося підвищенням частоти тромбозу печінкової артерії, в більшості випадків призводило до втрати трансплантата або летального результату.
Повідомлялося про порушення або уповільнення загоєння ран у хворих на тлі прийому Рапамуна, особливо часто у пацієнтів, індекс маси тіла яких перевищує 30 кг/м2 (лимфоцеле, розбіжність країв рани).
Є повідомлення про розбіжність країв бронхіального анастомозу у пацієнтів з легеневим трансплантатом de novo, у більшості випадків з летальним результатом, при застосуванні сиролімусу-одного в складі імунодепресивної терапії.
У пацієнтів, які отримували Рапамун, описані випадки затримки рідини, зокрема, периферичні набряки, застій лімфи, плевральний випіт і ексудативний перикардит (включаючи гемодинамічно значущі випоти у дітей і дорослих).
При застосуванні сиролімусу-одного відзначалися алергічні реакції, такі як ан��филактические/анафілактоїдні реакції, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, васкуліт.
Є повідомлення про випадки пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii у пацієнтів, які не отримували антимікробну профілактику. У зв'язку з цим, протягом перших 12 місяців після трансплантації необхідно проводити антимікробну профілактику, спрямовану проти Pneumocystis carinii.
Протягом 3 місяців після трансплантації доцільна профілактика цитомегаловірусної інфекції.
Застосування Рапамуна у хворих після пересадки нирки соп��овождалось підвищенням рівня холестерину і тригліцеридів у сироватці, в деяких випадках вимагала медикаментозної корекції. Пацієнти, які отримують Рапамун, потребують контролю з метою виявлення можливої гіперліпідемії. У разі, якщо гіперліпідемія встановлена, слід прийняти відповідні заходи, що включають дієту, фізичні вправи і прийом препаратів, що знижують рівень холестерину. Перед призначенням імунодепресантів, включаючи Рапамун, а також при вирішенні питання про продовження лікування Рапамуном пацієнтів з тяжкою стойк��ї гіперліпідемією необхідно оцінити співвідношення ризику і користі даного виду терапії.
Відзначена добра переносимість Рапамуна у поєднанні з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази і/або фібратами. У період лікування Рапамуном в комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази або фібратами необхідно спостерігати за пацієнтами у зв'язку з можливим розвитком рабдоміолізу й інших побічних ефектів, описаних в інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів.
При спільному призначенні Рапамуна і циклоспорину необхідний м��ниторинг функції нирок. Слід мати на увазі, що для пацієнтів з підвищеним рівнем креатиніну в сироватці буде потрібна корекція схеми лікування імунодепресантами. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному призначенні з іншими лікарськими засобами, несприятливо впливають на функцію нирок.
У пацієнтів, які отримували терапію Рапамуном і циклоспорином більше 3 місяців, відзначалися більш високі концентрації креатиніну в сироватці і більш низький рівень клубочкової фільтрації, порівняно з пацієнтами контрольної групи, що одержували циклоспорин і плацебо або циклоспорин і азатіоприн. У пацієнтів після успішної відміни циклоспорину відзначалося більш низький рівень креатиніну в сироватці і більш високий рівень клубочкової фільтрації порівняно з пацієнтами, що продовжували отримувати циклоспорин. До отримання додаткових клінічних даних не рекомендується сумісне призначення циклоспорину та Рапамуна в якості підтримуючої терапії.
Безпека та ефективність переведення пацієнтів з інгібіторів кальциневрину на Рапамун не вивчена.r />
Рекомендується здійснювати періодичний контроль рівня екскреції білків у сечі.
Імуносупресанти можуть впливати на ефективність вакцинації. Під час лікування імунодепресантами, включаючи Рапамун, вакцинація може бути менш ефективною. У період лікування Рапамуном слід уникати застосування живих вакцин.
Рапамун у формі таблеток, вкритих оболонкою, містить сахарозу і лактозу. Перед призначенням препарату пацієнтам, у яких в анамнезі відзначається недостатність сахарази, лактази і ізомальтази, неп��реносимость фруктози, мальабсорбція глюкози і галактози, непереносимість галактози (наприклад, галактоземія), слід оцінити співвідношення ризик/користь та, при необхідності, замінити Рапамун таблетки на Рапамун розчин для прийому всередину.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Дослідження з вивчення впливу на здатність до керування транспортними засобами і роботи з механізмами не проводилися.
Передозування
В даний час інформація про випадки передозування мінім��льону.
Симптоми в основному збігаються з побічними реакціями. У одного пацієнта, який прийняв Рапамун в дозі 150 мг, спостерігалася фібриляція передсердь.
Лікування: проведення симптоматичної терапії. Враховуючи малу розчинність сиролімусу-одного у воді та високий рівень зв'язування з еритроцитами, передбачається, що сиролимус не може бути в істотних кількостях видалений з організму за допомогою діалізу.Свідчення
— профілактика відторгнення трансплантата у дорослих пацієнтів з низьким або помірним імунологічним ризиком після трансплантации нирки. Рекомендується призначати Рапамун спочатку в комбінації з ГКС і микроэмульсией циклоспорину протягом перших 2-3 міс після трансплантації. Терапія Рапамуном може бути продовжена у вигляді підтримуючої терапії спільно з ГКС тільки, якщо циклоспорин буде поступово скасований.Протипоказання
— дитячий вік (недостатньо досвіду застосування, є тільки обмежені дані);
— підвищена чутливість до компонентів препарату.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Дані про застосування Рапамуна у вагітних жінок відсутні. При вагітності Рапамун слід застосовувати лише в тих випадках, коли передбачувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода.
Ефективну контрацепцію необхідно починати до лікування Рапамуном і продовжувати в період лікування, а також протягом 12 тижнів після його закінчення.
Невідомо, чи виділяється сиролимус з грудним молоком у людини. Враховуючи потенційний ризик для дитини, під час лікування Рапамуном грудне вигодовування зслід припинити.Лікарська взаємодія
У стінці кишечнику і печінки сиролимус зазнає екстенсивного метаболізму під дією ізоферменту CYP3A4. Крім того, сиролимус є субстратом для локалізуються в тонкому кишечнику Р-глікопротеїну, за участю якого здійснюється виведення багатьох лікарських засобів. Тому речовини, які впливають на ці білки, здатні впливати на всмоктування сиролімусу-одного і його подальше виведення. Інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) знижують метаболізм сиролімусу-одного, що призводить до підвищення його концентрації. Індуктори ізоферменту CYP3A4 (рифампіцин або рифабутин) посилюють метаболізм сиролімусу-одного, знижуючи його концентрацію. Не рекомендується призначати сиролимус одночасно з потужними індукторами або інгібіторами CYP3A4.
Циклоспорин (субстрат CYP3A4) значно підвищує швидкість і ступінь всмоктування сиролімусу-одного. Одночасний прийом Рапамуна в дозі 5 мг, потім 5 мг через 2 год і 10 мг через 4 год після призначення циклоспорину А в дозі 300 мг у формі микроэмульсии приводив до збільшення AUC сиролімусу-одного приблизно до 183%, 141% і 80% відповідно. Результат дії циклоспорину А проявлявся і в збільшення Cmax і Tmax сиролімусу-одного в крові. При застосуванні сиролімусу-одного за 2 год до прийому микроэмульсии циклоспорину А не відзначалося жодного впливу на AUC та Cmax сиролімусу-одного в крові. У здорових добровольців, які отримували сиролимус в одноразовій дозі одночасно з циклоспорином у формі микроэмульсии, або з 4-годинним інтервалом, фармакокінетика циклоспорину А не змінювалася. Рекомендується призначати Рапамун через 4 год після прийому микроэмульсии цвк��оспорина.
При багаторазовому прийомі рифампіцину (індуктор CYP3A4) спостерігалося зниження концентрації сиролімусу-одного в крові після одноразового прийому Рапамуна в дозі 10 мг у формі розчину для прийому всередину. Рифампіцин збільшував кліренс сиролімусу-одного приблизно в 5.5 разів і зменшував AUC сиролімусу-одного і Cmax приблизно на 82% і 71% відповідно. Не рекомендується призначати сиролимус одночасно з рифампіцином.
Повторний прийом кетоконазолу (інгібітор CYP3A4) значно змінював швидкість, ступінь всмоктування та біодоступність сиролімусу-одного, про ч��м свідчило 4.4-, 1.4 - і 10.9-кратне збільшення, відповідно, Cmax, Tmax і AUC . Не рекомендується призначати сиролимус одночасно з кетоконазолом.
При спільному застосуванні у здорових добровольців сиролімусу-одного в дозі 2 мг одноразово і вориконазола (інгібітор CYP3A4) всередину по 400 мг кожні 12 годин в 1 день, потім по 100 мг кожні 12 год протягом 8 днів, зазначалося в середньому 7-кратне підвищення Cmax та 11-кратне збільшення AUC сиролімусу-одного. Не рекомендується призначати сиролимус одночасно з вориконазолом.
При одночасному прийомі в дозі Рапамуна 10 мг у формі розчину для прийому всередину і дилтіазему в дозі 120 мг біодоступність сиролімусу-одного значно змінювалася. Cmax, Tmax і AUC сиролімусу-одного збільшувалися відповідно на 1.4, 1.3 і 1.6 разів. Сиролимус не змінював фармакокінетику дилтіазему та його метаболітів дезацетилдилтиазема і десметилдилтиазема. При призначенні дилтіазему необхідно контролювати концентрацію сиролімусу-одного в крові та при необхідності коригувати дозу препарату.
При призначенні верапамілу (інгібітор CYP3A4) у багаторазових дозах і сиролімусу-одного у формі розчину для прийому внутро швидкість і ступінь всмоктування обох сполук значно змінювалася. Cmax, Tmax і AUC сиролімусу-одного в цілісній крові збільшувалися відповідно до 2.3, 1.1 і 2.2 рази. Значення Cmax і AUC S-(-)верапамілу в плазмі збільшувалися в 1.5 рази, a Tmax зменшувалася на 24%. Слід контролювати концентрацію сиролімусу-одного в крові і, при необхідності, знижувати дози обох лікарських засобів.
При призначенні еритроміцину (інгібітор CYP3A4) у багаторазових дозах і сиролімусу-одного у формі розчину для прийому всередину швидкість і ступінь всмоктування обох сполук значител��але збільшувалася. Cmax, Tmax і AUC сиролімусу-одного в цілісній крові збільшувалися відповідно в 4.4, 1.4 та 4.2 рази. Cmax, Tmax і AUC еритроміцину в плазмі збільшувалися відповідно до 1.6, 1.3, 1.7 рази. Слід контролювати концентрацію сиролімусу-одного і при необхідності знижувати дози обох препаратів.
Не спостерігалося клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії між сиролимусом і пероральним контрацептивом, що містить 300 мкг норгестрела/30 мкг етинілестрадіолу. Хоча результати дослідження взаємодії Рапамуна в одноразовій дозі і п��рорального контрацептиву свідчать про відсутність фармакокінетичної взаємодії, при тривалому лікуванні Рапамуном не можна виключити можливих змін фармакокінетики, які можуть позначитися на ефективності перорального контрацептиву.
Помірні та слабкі інгібітори CYP3A4 здатні уповільнювати метаболізм сиролімусу-одного і підвищувати концентрацію сиролімусу-одного в крові, наприклад, блокатори кальцієвих каналів (нікардипін), протигрибкові засоби (клотримазол, флуконазол), антибіотики (тролеандомицин), а також бромокриптин, ��иметидин, даназол, інгібітори протеаз.
Індуктори CYP3A4 здатні прискорювати метаболізм сиролімусу-одного і знижувати концентрацію сиролімусу-одного в крові (наприклад, звіробій продірявлений, протисудомні засоби - карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн).
Хоча in vitro сиролимус інгібує активність ізоферментів мікросомальної системи цитохрому Р450 у людини (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), пригнічення активності цих ізоферментів in vivo малоймовірно, оскільки для цього концентрації сиролімусу-одного повинні бути значно вище, ніж у пацієнтів, які отримують препарат у терапевтичних дозах. Інгібітори Р-глікопротеїну можуть зменшувати вивільнення сиролімусу-одного з клітин кишечнику та сприяти підвищенню його концентрації в крові.
Грейпфрутовий сік також впливає на CYP3A4 опосередкований метаболізм, тому його не слід вживати під час прийому Рапамуна.
Фармакокінетична взаємодія може спостерігатися з шлунково-кишковими прокинетическими засобами, такими як цизаприд, метоклопрамід.
Не спостерігалося клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії сіролимуса з ацикловіром, аторвастатином, дигоксином, глібенкламідом, метилпреднізолоном, ніфедипіном, преднізолоном і триметопримом/сульфаметоксазолом.
При одночасному застосуванні Рапамуна з інгібіторами кальциневрину можливе підвищення ризику гемолітико-уремічного синдрому/тромботичної тромбоцитопенічної пурпури/тромботичної мікроангіопатії, індукованих інгібіторами кальциневрину.
У рідкісних випадках сумісне застосування сиролімусу-одного і інгібіторів АПФ призводило до розвитку ангіоневротичного набряку.
