Дозировка
Ранекса® принимается внутрь не зависимо от времени приема пищи. Таблетки Ранекса®следует проглатывать целиком, не размельчая, не разламывая и не разжевывая. Не рекомендуется принимать две дозы в одинприем при пропуске приема дозы. Взрослые: Рекомендованная начальная доза препаратаРанекса® составляет по 500 мг два раза в сутки. Через 2-4 недели, при необходимости,дозу можно повысить до 1000 мг два раза в сутки. Максимальная рекомендованная доза составляет по1000 мг два раза в сутки. При развитии у пациента побочных действий, связанныхс лечением (например, головокружения, тошноту или рвоту), необходимо снижение дозыпрепарата Ранекса® до 500 мг. Если симптомы побочных действий не исчезают после снижения дозы, необходимо отменить лечение препаратом Ранекса®. Комбинированное лечение с ингибиторами CYP3A4: У пациентов, получающих лечение ингибиторами CYP3A4 средней силы действия (например,дилтиазем, флюконазол, эритромицин) рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса® и при этом максимальная доза препарата составляет по 500 мг два раза в сутки.
Лекарственная форма
Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой
Состав
ранолазин 500 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 70.67 мг, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) - 66.67 мг, гипромеллоза - 13.33 мг, магния стеарат - 13.33 мг, натрия гидроксид - 2.667 мг.
Состав пленочной оболочки: Опадрай II оранжевый 85F93265 (макрогол 3350 - 4.04 мг, спирт поливиниловый частично гидролизованный - 8 мг, тальк - 2.96 мг, титана диоксид - 4.86 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0.118 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0.022 мг, воск карнаубский (следовые количества)).
Фармакологическое действие
Механизм действия ранолазина до сих пор в значительной степени остается неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путем ингибирования позднего тока натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и,следовательно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Считается, что ранолазин, за счет снижения позднего тока натрия, уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Можно ожидать, что такое снижение избытка внутриклеточного кальция, будет способствовать расслаблению миокарда и, таким образом, снижатьжелудочковое диастолическое напряжение. Торможение позднего натриевого тока под действием ранолазина клинически проявляется значительным укорочением интервалаQTc и положительным влиянием на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием 5 пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ?KPQ). Эти эффекты препарата не зависят от уменьшения частоты сердечных сокращений, артериального давления или расширения сосудов.
Воздействие на гемодинамику: У пациентов, врамках контролируемых исследований получавших лечение ранолазином отдельно илив сочетании с другими лекарственными средствами, предназначенными для терапии стенокардии, отмечено минимальное снижение средней частоты сердечных сокращений(< 2 ударов в минуту) и среднего систолического артериального давления (<3 ммрт.ст.).
Эффекты, проявляющиеся при электрокардиографии: У пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса®,отмечались удлинение интервала QTc, зависящее от дозы и концентрации в плазме крови(около 6 мс при приеме по 1000 мг два раза в сутки), снижение амплитуды зубца Tи, в некоторых случаях, двугорбые зубцы T. Считается, что эти влияния ранолазина на характеристики электрокардиограммы, снимаемой с поверхности тела,являются результатом торможения быстрого калиевого тока, который удлиняет желудочковый потенциал действия, а также ингибирования позднего натриевого тока, который укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ объединенных данных по 1308 пациентам и здоровым добровольцам показал среднее удлинение QTc относительно исходного уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазинав плазме крови. Скорость удлинения была выше у пациентов с клинически значимой печеночной недостаточностью.
Клиническая эффективность: Клиническиеисследования продемонстрировали эффективность и безопасность препарата Ранекса®при использовании для лечения пациентов с хронической стенокардией - как отдельно, так и в случаях получения субоптимального положительного эффекта от применения других лекарственных средств, предназначенных для лечения стенокардии.
В контролируемые клинические испытания была включены лишь небольшая доля пациентов, не относящихся к белой расе; поэтому делатьвыводы относительно эффективности и безопасности препарата для этой группыпациентов не возможно.
Фармакокинетика
После перорального приема препарата Ранекса®максимальная концентрация ранолазина в плазме крови, как правило, наблюдаетсячерез 2 - 6 часов. При приеме дважды в день, равновесная концентрация, как правило, достигается в течение 3 дней.
Всасывание:
Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального приема таблеток пролонгированного действия составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. Действие препарата Ранекса® повышается в зависимости от дозы. При повышении дозы от 500до 1000 мг два раза в сутки наблюдается 2,5-3 кратное повышение AUC в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании на здоровых добровольцах равновесная концентрация Cmax составляла, в среднем, приблизительно 1770(SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC0-12 составляла, в среднем, 13 700 (SD 8290) нг х ч/мл после приема препарата по 500 мгдважды в день. Время приема пищи не влияло на скорость и полноту всасыванияранолазина.
Распределение: Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа-1 кислымигликопротеинами, и слабо с альбумином. Средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет около 180 л.
Выделение: Ранолазин выделяется главнымобразом метаболическим путем. Менее 5% дозы выделяется с мочой и калом в неизмененном виде. После перорального приема однократной дозы 500 мг [14C]-ранолазина здоровым человеком 73% радиоактивности выявляется в моче и 25% - в кале.
Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясьпри ее повышении. Период полувыведения составляет около 2-3 часов после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального приема ранолазина составляет около 7 часов, что обусловлено ограничением скорости выведения скоростью абсорбции.
Биотрансформация: Ранолазин подвергается быстромуи масштабному метаболизму. У молодых здоровых взрослых после однократного перорального приема 500 мг [14C]-ранолазина около 13% активного вещества обнаруживаетсяв плазме крови. Большое число метаболитов было выявлено в плазме крови человека(47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Обнаружены14 основных метаболических путей, из которых наиболее важными являются O-деметилирование и N-деалкилирование. Исследования, проведенные in vitro сиспользованием микросом человеческой печени, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3A4, а также CYP2D6. При приеме по 500 мг дважды в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной метаболической способностью CYP2D6 на 62%. Соответствующая разница для дозы 1000 мг дважды в сутки составила 25%.
Побочные действия
Побочные действия, наблюдаемые у пациентов,получающих препарат Ранекса®, обычно характеризуются легкой или среднейстепенью выраженности и часто развиваются в течение первых 2 недель лечения. Данные о побочных действиях были получены в ходе клинических исследований III фазы с участием 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших лечение препаратом Ранекса
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Следует соблюдать осторожность при назначенииили повышении дозы ранолазина у пациентов, у которых может ожидаться усиление его действия(при наличии следующих состояний):
Одновременное назначение с сильнодействующими ингибиторами CYP3A4
Одновременное назначение с ингибиторами P-gp
Печеночная недостаточность легкой степени
Почечная недостаточность средней или тяжелойстепени (клиренс креатинина <30 мл/мин)
Пожилой возраст
Низкий вес (? 60кг)
Застойная сердечная недостаточность среднейили тяжелой степени (классы NYHA III–IV)
У пациентов, у которых сочетаются несколько изперечисленных факторов, можно ожидать дополнительного усиления действия. Вероятновозникновение побочных действий, зависящих от дозы. При использовании препаратаРанекса® у пациентов с сочетанием нескольких перечисленных факторов долженпроводиться частый мониторинг побочных действий, при необходимости должна бытьснижена доза или отменено лечение.
Риск усиления действия, ведущий к увеличениючастоты возникновения побочных действий в указанных подгруппах, является болеевысоким у пациентов с недостаточной активностью CYP2D6 (пациенты с пониженнымметаболизмом), по сравнению с пациентами с нормальной метаболическойактивностью CYP2D6 (пациенты с интенсивным метаболизмом). Вышеприведенные мерыпредосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с пониженнымметаболизмом CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статусметаболической активности CYP2D6 неизвестен. У пациентов с интенсивной метаболическойактивностью CYP2D6 нет необходимости в соблюдении специальных предостережений.У пациентов, у которых выявлен (например, путем генотипирования) или был ранее известенинтенсивный статус метаболической активности CYP2D6, препарат Ранекса® можетиспользоваться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетаниенескольких перечисленных выше факторов риска.
Удлинение интервала QT: Популяционный анализобъединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровыхдобровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QTc отконцентрации в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, чтоприблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазмекрови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг дважды в сутки. Следовательно,необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденногоудлинения интервала QT в анамнезе, или наличием наследственнойпредрасположенности к удлинению интервала QT в семейном анамнезе, пациентов, сизвестным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающихлечение препаратами, влияющими на длительность интервала QTc.
Показания
лечение хронической стенокардии
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин)
- печеночная недостаточность средней или тяжелой степени
- одновременное назначение сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон)
- одновременное назначение антиаритмических средств класса Ia (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид,соталол), кроме амиодарона.
Лекарственное взаимодействие
Влияние других лекарственных средств наранолазин
Ингибиторы CYP3A4 или P-gp: Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазинав плазме крови. С повышением концентрации в плазме крови также могут усиливаться потенциальные побочные действия, зависящие от дозы (например,тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг дважды всутки повышает AUC (площадь под кривой «концентрация-время») ранолазина в 3,0 –3,9 раз во время лечение ранолазином. Одновременное назначение ранолазина и сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол,вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин,нефазодон) противопоказано. Сильнодействующим ингибитором CYP3A4 является также грейпфрутовый сок.
Дилтиазем (180-360 мг один раз в сутки),ингибитор CYP3A4 средней силы действия, вызывает – в зависимости от дозы -повышение средних равновесных концентраций ранолазина в 1,5-2,4 раз
(6589)
Дозування
Ранекса® приймається внутрішньо незалежно від часу прийому їжі. Таблетки Ранекса®слід ковтати цілими, не роздрібнити, не розламуючи і не розжовуючи. Не рекомендується приймати дві дози в одинприем при пропуску прийому дози. Дорослі: Рекомендована початкова доза препаратаРанекса® становить 500 мг два рази на добу. Через 2-4 тижні, при необхідності,дозу можна збільшити до 1000 мг два рази на добу. Максимальна рекомендована доза становить по1000 мг два рази на добу. При розвитку у пацієнта побічних дій, пов'язанихзанныхс лікуванням (наприклад, запаморочення, нудоту або блювоту), необхідно зниження дозыпрепарата Ранекса® до 500 мг. Якщо симптоми побічних дій не зникають після зниження дози, необхідно відмінити лікування препаратом Ранекса®. Комбіноване лікування з інгібіторами CYP3A4: У пацієнтів, які отримують лікування інгібіторами CYP3A4 середньої сили дії (наприклад,дилтіазем, флюконазол, еритроміцин) рекомендується ретельний і обережний підбір дози препарату Ранекса® і при цьому максимальна доза препарату становить по 500 мг два рази на добу.
<h3>Лікарська формаТаблетки пролонгованої дії, вкриті плівковою оболонкоюСклад
ранолазин 500 мг
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 70.67 мг, сополімер метакрилової кислоти і этилакрилата (1:1) - 66.67 мг, гіпромелоза - 13.33 мг, магнію стеарат - 13.33 мг, натрію гідроксид - 2.667 мг.
Склад плівкової оболонки: Опадрай II помаранчевий 85F93265 (макрогол 3350 - 4.04 мг, спирт полівініловий частково гідролізований - 8 мг, тальк - 2.96 мг, титану діоксид - 4.86 мг, барвник заліза оксид жовтий (Е172) - 0.118 мг, барвник жлеза оксид червоний (Е172) - 0.022 мг, віск карнаубський (слідові кількості)).Фармакологічна дія
Механізм дії ранолазина досі значною мірою лишається невідомим. Ранолазин може чинити деякий антиангінальну дію шляхом інгібування пізнього струму натрію в клітини міокарда. Це знижує внутрішньоклітинне накопичення натрію і,отже, зменшує надлишок внутрішньоклітинних іонів кальцію. Вважається, що ранолазин, за рахунок зниження пізнього струму натрію, знижує внутрішньоклітинний іонний дисбаланс при ишемії. Можна очікувати, що таке зниження надлишку внутрішньоклітинного кальцію, буде сприяти розслабленню міокарда і, таким чином, снижатьжелудочковое діастолічне напруження. Гальмування пізнього натрієвого струму під дією ранолазина клінічно проявляється значним укороченням интервалаQTc і позитивним впливом на діастолічне розслаблення, виявлене у відкритому дослідженні за участю 5 пацієнтів з синдромом подовженого інтервалу QT (пацієнти з синдромом LQT-3, що мають мутації гена SCN5A ?KPQ). Ці ефекти препарату не зависят від зменшення частоти серцевих скорочень, артеріального тиску або розширення судин.
Вплив на гемодинаміку: У пацієнтів, в межах контрольованих досліджень отримували лікування ранолазином окремо або у поєднанні з іншими лікарськими засобами, призначеними для терапії стенокардії, відзначено мінімальне зниження середньої частоти серцевих скорочень(< 2 ударів в хвилину) і середнього систолічного артеріального тиску (<3 ммрт.ст.).
Ефекти, які проявляються при електрокардіографії: У пацієнтів,��учавших лікування препаратом Ранекса®,спостерігалися подовження інтервалу QTc, залежне від дози та концентрації в плазмі крові(близько 6 мс при прийомі по 1000 мг два рази на добу), зниження амплітуди зубця Ти, в деяких випадках, двогорбі зубці T. Вважається, що ці впливи ранолазина на характеристики електрокардіограми, що знімається з поверхні тіла,є результатом гальмування швидкого калієвого струму, котрий подовжує шлуночковий потенціал дії, а також інгібування пізнього натрієвого струму, який вкорочує шлуночковий потенціал ��ействия. Популяційний аналіз об'єднаних даних з 1308 пацієнтів і здоровим добровольцям показав середнє подовження QTc відносно вихідного рівня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазинав плазмі крові. Швидкість подовження була вищою у пацієнтів з клінічно значущою печінковою недостатністю.
Клінічна ефективність: Клиническиеисследования продемонстрували ефективність та безпечність препарату Ранекса®при використанні для лікування пацієнтів з хронічною стенокардією - як окремо, так і у випадках отримання субоптимально��про позитивного ефекту від застосування інших лікарських засобів, призначених для лікування стенокардії.
У контрольовані клінічні випробування була включені лише невелика частка пацієнтів, що не належать до білої раси; тому делатьвыводы щодо ефективності та безпеки препарату для цієї группыпациентов не можливо.Фармакокінетика
Після перорального прийому препарату Ранекса®максимальна концентрація ранолазина в плазмі крові, як правило, наблюдаетсячерез 2 - 6 годин. При прийомі двічі на день, рівноважная концентрація, як правило, досягається протягом 3 днів.
Всмоктування:
Середня абсолютна біодоступність ранолазина після перорального прийому таблеток пролонгованої дії становить 35-50%, з високим ступенем індивідуальної варіабельності. Дія препарату Ранекса® підвищується в залежності від дози. При підвищенні дози від 500до 1000 мг два рази на добу спостерігається 2,5-3 кратне підвищення AUC в рівноважному стані. У фармакокінетичну дослідженні на здорових добровольцях рівноважна концентрація Cmax становила, в середовищньому, приблизно 1770(SD 1040) нг/мл у рівноважному стані AUC0-12 становила, в середньому, 13 700 (SD 8290) нг х год/мл після прийому препарату по 500 мгдважды в день. Час прийому їжі не впливало на швидкість і повноту всасыванияранолазина.
Розподіл: Приблизно 62% ранолазина зв'язується з білками плазми крові, в основному, з альфа-1 кислымигликопротеинами, і слабо з альбуміном. Середній об'єм розподілу у рівноважному стані (Vss) становить близько 180 к.
Виділення: Ранолазин виділяється главнымобразом метаболічним шляхом. Менше 5% дози ��ыделяется з сечею і калом в незміненому вигляді. Після перорального прийому одноразової дози 500 мг [14C]-ранолазина здоровою людиною 73% радіоактивності виявляється в сечі і 25% - у калі.
Кліренс ранолазина залежить від дози, снижаясьпри її підвищення. Період напіввиведення становить близько 2-3 годин після внутрішньовенного введення. Термінальний період напіввиведення у рівноважному стані після перорального прийому ранолазина становить близько 7 годин, що зумовлено обмеженням швидкості виведення швидкістю абсорбції.
Биотрансформация: Ранолазин піддається быстромуи масштабного метаболізму. У молодих здорових дорослих після одноразового перорального прийому 500 мг [14C]-ранолазина близько 13% активної речовини обнаруживаетсяв плазмі крові. Велика кількість метаболітів було виявлено у плазмі крові людини(47 метаболітів), сечі (> 100 метаболітів) і кале (25 метаболітів). Обнаружены14 основних метаболічних шляхів, з яких найбільш важливими є O-деметилювання та N-деалкілування. Дослідження, проведені in vitro з використанням мікросом людської печінки показали, ч��про ранолазин метаболізується головним чином CYP3A4, а також CYP2D6. При прийомі 500 мг двічі на добу у людей з недостатньою активністю CYP2D6 показник AUC перевищує аналогічну величину для людей з нормальною метаболічної здатністю CYP2D6 на 62%. Відповідна різниця для дози 1000 мг двічі на добу склала 25%.Побічні дії
Побічні дії, які спостерігаються у пацієнтів,які отримують препарат Ранекса®, зазвичай характеризуються легкою або среднейстепенью вираженості і часто розвиваються протягом перших 2 тижнів лікування. Дані про побічні дії були отримані в ході клінічних досліджень III фази з участю 1030 пацієнтів з хронічною стенокардією, які отримували лікування препаратом РанексаОсобливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Слід дотримуватися обережності при назначенииили підвищенні дози ранолазина у пацієнтів, у яких може очікуватися посилення його дії(за наявності наступних станів):
Одночасне призначення з сильнодіючими інгібіторами CYP3A4
Одночасне призначення з інгібіторами P-gp
Печінкова недостатністьь легкого ступеня
Ниркова недостатність середнього або тяжелойстепени (кліренс креатиніну <30 мл/хв)
Літній вік
Низький вага (? 60кг)
Застійна серцева недостатність среднейили тяжкого ступеня (класи NYHA III–IV)
У пацієнтів, У яких поєднуються кілька изперечисленных факторів, можна очікувати додаткового посилення дії. Вероятновозникновение побічних дій, що залежать від дози. При використанні препаратаРанекса® у пацієнтів з поєднанням декількох перерахованих факторів долженпро��одиться частий моніторинг побічних дій, при необхідності повинна бытьснижена доза або скасовано лікування.
Ризик посилення дії, що веде до увеличениючастоты виникнення побічних дій у зазначених підгрупах, є болеевысоким у пацієнтів з недостатньою активністю CYP2D6 (пацієнти з пониженнымметаболизмом), порівняно з пацієнтами з нормальною метаболическойактивностью CYP2D6 (пацієнти з інтенсивним метаболізмом). Вищенаведені мерыпредосторожности розроблені з урахуванням ризику для пацієнтів з пониженнымметаболизмом CYP2D6 і є необхідними в разі, якщо статусметаболической активності CYP2D6 невідомий. У пацієнтів з інтенсивним метаболическойактивностью CYP2D6 немає необхідності в дотриманні спеціальних застережень.У пацієнтів, У яких виявлено (наприклад, шляхом генотипування) або був раніше известенинтенсивный статус метаболічної активності CYP2D6, препарат Ранекса® можетиспользоваться з обережністю у випадку, якщо у пацієнта є сочетаниенескольких перерахованих вище факторів ризику.
Подовження інтервалу QT: Популяційний анализобъединенных даних, отриманих при дослідженні пацієнтів і здоровыхдобровольцев, показав, що залежність тривалості інтервалу QTc отконцентрации в плазмі крові може бути оцінена як 2,4 мс на 1000 нг/мл, чтоприблизительно одно підвищення з 2 до 7 мс для діапазону концентрацій у плазмекрови, відповідного дозі від 500 до 1000 мг двічі на добу. Отже,необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з синдромом врожденногоудлинения інтервалу QT в анамнезі, або наявністю наследственнойпредрасположенности до подовження інтервала QT в сімейному анамнезі, пацієнтів, сизвестным набутим подовженням інтервалу QT, а також пацієнтів, получающихлечение препаратами, що впливають на тривалість інтервалу QTc.Свідчення
лікування хронічної стенокардіїПротипоказання
підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин
- тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв)
- печінкова недостатність середнього або тяжкого ступеня
- одночасне призначення сильнодіючих ингибиторів CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телітроміцин, нефазодон)
- одночасне призначення антиаритмічних засобів класу Іа (наприклад, хінідин) та класу III (наприклад, дофетилід,соталол), крім аміодарону.Лікарська взаємодія
Вплив інших лікарських засобів наранолазин
Інгібітори CYP3A4 або P-gp: Ранолазин є субстратом цитохрому CYP3A4. Інгібітори CYP3A4 підвищують концентрацію ранолазинав плазмі крові. З підвищенням концентрації у плазмі крові також�� можуть посилюватися потенційні побічні дії, які залежать від дози (наприклад,нудота, запаморочення). Одночасне лікування кетоконазолом 200 мг двічі на добу підвищує AUC (площа під кривою «концентрація-час») ранолазина 3,0 -3,9 раз під час лікування ранолазином. Одночасне призначення ранолазина і сильнодіючих інгібіторів CYP3A4 (наприклад, ітраконазол, кетоконазол,вориконазол, позаконазол, інгібітори ВІЛ-протеази, кларитроміцин, телітроміцин,нефазодон) протипоказано. Сильнодіючим інгібітором CYP3A4 є також грейпфрутовый сік.
Дилтіазем (180-360 мг один раз на добу),інгібітор CYP3A4 середньої сили дії, викликає, залежно від дози -підвищення середніх рівноважних концентрацій ранолазина в 1,5-2,4 разів
