Дозировка
Препарат Раеном следует принимать внутрь 2 раза в сутки, утром и вечером во время приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»), Решение о начале терапии и титровании доз необходимо принимать при регулярном контроле ЧСС, ЭКГ. Стабильная стенокардия Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки) для пациентов в возрасте менее 75 лет. Через 3-4 педели применения препарата, в зависимости от терапевтического эффекта, суточная доза может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки). Если на фоне терапии препаратом Равном ' ЧСС в покое урсжается до значений менее 50 уд/мин или у пациента возникают симптомы, связанные е брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), дозу препарата Раеном необходимо уменьшить (например, до 2,5 мг (по Уг таблетки 5 мг) 2 раза в сутки). Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, прием препарата Раеном* следует прекратить (см. раздел «Меры предосторожности при применении»), Если нет исчезновения симптоматики стенокардии в течение 3-х месяцев проводимой терапии, лечение препаратом необходимо прекратить. Хроническая сердечная недостаточность Рекомендуемая начальная доза препарата Раеном составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки) для пациентов в возрасте менее 75 лет. Лечение должно быть начато только у пациентов со стабильной ХСН. После двух недель применения суточная доза препарата Раеном может быть увеличена до 15 мг (но 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд/мин. В случае если ЧСС стабильно не более 50 уд/мин или в случае появления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2,5 мг (по Уг таблетки 5 мг) 2 раза в сутки. Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд/мин, рекомендуется применять препарат Раеном* в дозе 5 мг 2 раза в сутки. Если в процессе терапии ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд/мин или если у пациента отмечаются симптомы выраженной брадикардии, для пациентов, принимающих препарат в дозе 5 мг 2 раза в сутки или 7.5 мг 2 раза в сутки, доза препарата Раеном* должна быть снижена. Если у пациентов, получающих препарат Раеном® в дозе 2,5 мг (но Уг таблетки 5 мг) 2 раза в сутки или 5 мг 2 раза в сутки, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд/мин, доза препарата может быть увеличена. Если ЧСС не более 50 уд/мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата Раеном* следует прекратить (см. раздел «Меры предосторожности при применении»). Подробнее см. инструкцию
Передозировка
Симптомы Передозировка ивабрадина может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочное действие»). Лечение Лечение выраженной брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с внутривенным введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.
Лекарственная форма
Светло-оранжевые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «СК4» на одной стороне. На поперечном разрезе ядро таблетки белого цвета.
Состав
Действующее вещество: ивабрадина гидробромид - 8,795 мг (эквивалентно ивабрадину 7,5 мг).
Вспомогательные вещества: лактоза - 41,675 мг, маннитол - 44,530 мг, мальтодекстрин -3.000 мг, кроскармеллоза натрия - 1,000 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,500 мг, магния стеарат - 0,500 мг.
Оболочка таблетки: Опадрай розовый - 3,000 мг (содержит: поливиниловый спирт -1.050 мг, тальк - 0,716 мг, титана диоксид - 0,705 мг, макрогол-3350 - 0,360 мг, метакриловой кислоты сополимер (тип С) - 0,120 мг, краситель железа оксид желтый -0,038 мг, краситель железа оксид красный - 0,007 мг, натрия гидрокарбонат - 0,004 мг).
Фармакологическое действие
Ивабрадин - лекарственный препарат, замедляющий сердечный ритм.
Механизм действия ивабрадииа заключается в избирательном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает избирательное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по впутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин может также взаимодействовать с Ih, каналами сетчатки глаза, сходными по строению с //-каналами сердца. Они участвуют в механизмах временной адаптации системы зрительного восприятия путем изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.
При провоцирующих обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения в зоне зрительного поля) частичное ингибирование If, каналов ивабрадином приводит к феномену изменения световосприятия (фотопсиям). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»).
Основной фармакологический эффект ивабрадииа - дозозависимое урежеиие ЧСС. Анализ зависимости величины урежеиия ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадииа до 20 мг 2 раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при
дальнейшем увеличении дозы препарата), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин) (см. раздел «Побочное действие»).
При применении препарата в рекомендованных дозах степень урежепия ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд/мин как в покое, так и при физической нагрузке, в результате этого снижается работа сердца и потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин не влияет на виутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательного инотронного эффекта) и процесс реполяризации желудочков. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.
В исследованиях у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.
Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели лечения. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза 15 сутки. Дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атепололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на I минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина также была подтверждена у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.
У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде его терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь).
Не выявлено улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимши,ной дозе амлоднпииа на спаде его терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь), в то время как на максимуме активности амлодинина (через 3-4 часа после приема внутрь) была доказана дополнительная эффективность ивабрадина.
В исследованиях клинической эффективности ивабрадина его терапевтическое действие полностью сохранялось в течение 3-4 месяцев терапии. Во время лечения не было отмечено признаков снижения эффективности, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не наблюдалось. Антиангинальный и антиишемичсский эффекты ивабрадина были связаны как с дозозависимым урсженисм ЧСС, так и со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление) как в покос, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым. Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, которые принимали ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.
У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции. Не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и у пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9% которых получали бста-адрсноблокаторы и плацебо, но суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или ухудшения течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и в подгруппе пациентов с ЧСС не менее 70 уд/мин.
На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд/мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%. У пациентов со стенокардией напряжения на фоне применения ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или ухудшения течения ХСН) па 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализаций но поводу острого инфаркта миокарда на 42%. Снижение частоты госпитализаций но поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд/мин еще более значимо и достигает 73%. В целом, отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.
Нa фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСЫ II-IV функционального класса по классификации NYIIA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСП) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4,2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 месяца от начала терапии ивабрадином.
Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, иола, функционального класса ХСЫ, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСЫ. наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.
Пациенты с симптомами ХСЫ с синусовым ритмом и с ЧСС нс менее 70 уд/мин получали стандартную терапию, которая включала бета-адреноблокаторы (89%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (А11Ф) и/или ангиотензина II рецепторов антагонисты (91%), диуретики (83%) и антагонисты альдостерона (60%).
Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат.
Ыа фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСЫ по классификации NYHA.
У пациентов с ЧСС 80 уд/мип отмечено урежепие ЧСС в среднем на 15 уд/мин.
Фармакокинетика
Ивабрадин представляет собой S-энантиомер без признаков биоконверсии (по данным исследований in vivo). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина.
Всасывание
Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови (Стах) достигается в течение 1 часа после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40% вследствие эффекта «первичного прохождения» через печень. Прием пиши увеличивает время всасывания приблизительно на 1 час и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение
Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения в равновесном состоянии - около 100 л. Стах в плазме крови при длительном применении в рекомендованной дозе 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 иг/мл (коэффициент вариации = 29%). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38%).
Метаболизм
Ивабрадин преимущественно метаболизируегся в печени и кишечнике путем окисления с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% дозы ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходите вовлечением изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, нс индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. В то же время, одновременный прием ивабрадина с мощными ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «С осторожностью»).
Выведение
Период полувыведения (Т|,п) ивабрадина составляет, в среднем, 2 часа (70-75% площади под кривой «концентрация-время» (AUC)), эффективный Т\ц - 11 часов. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный клиренс - примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.
Линейность /нелинейность
Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.
Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетические показатели (AUC и Сшах) не имеют существенных различий в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лег и старше и общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек
Влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, так как лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболи та S 18982 выводится почками (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пыо) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов е умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пыо) ограничены и не позволяют оценить показатели фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на данный момент отсутствуют (ем. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамичеекими свойствами Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамичеекими свойствами ивабрадина позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза в сутки. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «С осторожностью»).
Побочные действия
Наиболее частые побочные эффекты ивабраднна, брадикардия и фотопсия, носили дозозависимый характер и были обусловлены механизмом его фармакологического действия.
Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1 000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна - недостаточно данных для оценки частоты развития.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно связанное с брадикардией;
Нечасто: вертиго, спазмы мышц;
Частота неизвестна: обморок, возможно связанный с брадикардией.
Нарушения со стороны органа зрения
Очень часто: изменения световоснриятия (фотопсии);
Часто: нечеткость зрения;
Частота неизвестна: диплопия, нарушения зрения.
Нарушения со стороны сердца и сосудов
Часто:брадикардия, атриовентрикулярная блокада I степени, желудочковаяэкстрасистолия, кратковременное повышение АД;
Нечасто:\0009ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, удлинение интервала QT на ЭКГ;
Очень редко: фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная (AV) блокада П-Ш степени, синдром слабости синусового узла;
Частота неизвестна: выраженное снижение АД, возможно связанное с брадикардией.
Далее указаны нежелательные явления, выявленные в клинических исследованиях, которые встречались с одинаковой частотой как в группе пациентов, получавших ивабрадин, так и в контрольной группе, что предполагает их связь с заболеванием как таковым, а не с приемом ивабрадина: синусовая аритмия, стенокардия, в том числе нестабильная стенокардия, мерцательная аритмия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и желудочковая тахикардия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Нечасто: тошнота, запор, диарея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частота неизвестна: кожная сыпь, зуд, эритема, ангионевротический отек, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: спазмы мышц.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Нечасто: гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Частота неизвестна: астения, повышенная утомляемость, недомогание, возможно связанные с брадикардией.
Особенности продажи
рецептурные
Показания
Стабильная стенокардия
Терапия стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом:
при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бста-адреноблокаторов;
в комбинации с бета-адрсноблокаторами при неадекватном контроле симптомов стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.
Хроническая сердечная недостаточность
Для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации в связи с ухудшением течения ХСН) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;
Брадикардия (ЧСС в покое менее 60 уд/мин (до начала лечения));
Кардиогснный шок;
Острый инфаркт миокарда;
Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое ЛД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.);
Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пыо);
Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
Применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными м етодам и ко и гра цс п т щи;
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не изучалась);
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С осторожностью
Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пыо); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие е другими лекарственными препаратами»); одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT; одновременный прием умеренных ингибиторов и индукторов изоферментов цитохрома CYP3A4 и грейпфрутового сока; одновременное применение с калийнесберегающими диуретиками; бессимптомная дисфункция левого желудочка; атриовентрикулярная блокада II степени; недавно перенесенный инсульт; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa)', артериальная гипотензия; возраст старше 75 лет.
Применение при беременности и в период грудного вскармливании
Беременность
Применение препарата Раеном противопоказано во время беременности.
В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина во время беременности.
В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.
Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать надежные меры контрацепции в период лечения препаратом Раеном.
Период грудного вскармливания
Прием препарата Равном'51' противопоказан в период кормления грудью.
Сведения о проникновении ивабрадина в грудное молоко отсутствуют. В исследованиях на животных было показано, что ивабрадип выделяется в грудное молоко.
Лекарственное взаимодействие
Нежелательные сочетания лекарственных препаратов
Лекарственные препараты, удлиняющие интервал ОТ
Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хипидин, дизопирамид, бспридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмичсским средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения).
Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных препаратов, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения данных препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. раздел «Меры предосторожности при применении»).
Изофермент CYP3A4 системы пптохрома Р450
Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4 системы цигохрома Р450 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. 13 то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 снижают концентрацию ивабрадина в плазме крови.
повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риек развития выраженной брадикардии (см. раздел «Меры предосторожности при применении»). Противопокачанпые сочетания лекарственных препаратов
Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изосЬермснта CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетокоиазол, итраконазол); антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин); ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфипавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетокоиазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки) - повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (препаратов, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежепием ЧСС на 5 уд/мин. Применение данных комбинаций противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Сочетания лекарственных препаратов, требующие осторожности
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Применение ивабрадина в комбинации с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покос составляет более 60 уд/мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина - 2,5 мг 2 раза в сутки. Необходим контроль ЧСС.
Одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4. такими как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к снижению концентрации в плазме крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих Зверобой продырявленный, было отмечено двухкратное снижение AUC ивабрадина. В период терапии препаратом Раеиом50 следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих Зверобой продырявленный.
Калийиесберсгающис диуретики (диуретики группы тиазидов и «петлевые» диуретики): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.
Подробнее см. инструкцию
(6574)
Дозування
Препарат Раеном слід приймати всередину 2 рази на добу вранці та ввечері під час прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»), Рішення про початок терапії і титруванні доз необхідно приймати при регулярному контролі ЧСС, ЕКГ. Стабільна стенокардія Рекомендована початкова доза препарату становить 10 мг на добу (по 1 таблетці 5 мг 2 рази на добу) для пацієнтів віком менше 75 років. Через 3-4 неділь застосування препарату, залежно від терапевтичного ефекту добова доза може бути збільшена до 15 мг (по 1 таблетці 7,5 мг 2 рази на добу). Якщо на фоні терапії препаратом Рівному ' ЧСС у спокої урсжается до значень менше 50 уд/хв або у пацієнта виникають симптоми, пов'язані е брадикардією (такі як запаморочення, підвищена стомлюваність або виражене зниження артеріального тиску), дозу препарату Раеном необхідно зменшити (наприклад, до 2,5 мг (по Уг таблетки 5 мг) 2 рази на добу). Якщо при зниженні дози препарату ЧСС залишається менше 50 уд/хв або зберігаються симптоми вираженої брадикардії, прийом препарату Раеном* слід припинити (див. розділ «застереження при застосуванні»), Еслі немає зникнення симптоматики стенокардії протягом 3-х місяців проведеної терапії, лікування препаратом необхідно припинити. Хронічна серцева недостатність Рекомендована початкова доза препарату Раеном становить 10 мг на добу (по 1 таблетці 5 мг 2 рази на добу) для пацієнтів віком менше 75 років. Лікування повинно бути розпочато лише у пацієнтів зі стабільною ХСН. Після двох тижнів застосування добова доза препарату Раеном може бути збільшена до 15 мг (по 1 таблетці 7,5 мг 2 рази на добу), якщо ЧСС у стані спокою стабільно понад 60 уд/хв. У разі якщо ЧСС стабільно не більше 50 уд/хв або у разі появи симптомів брадикардії, таких як запаморочення, підвищена стомлюваність або артеріальна гіпотензія, доза може бути зменшена до 2,5 мг (по Уг таблетки 5 мг) 2 рази на добу. Якщо значення ЧСС знаходиться в діапазоні від 50 до 60 уд/хв, рекомендується застосовувати препарат Раеном* в дозі 5 мг 2 рази на добу. Якщо в процесі терапії ЧСС у стані спокою стабільно менше 50 уд/хв або якщо у пацієнта спостерігаються симптоми вираженої брадикардії, для пацієнтів, які приймають препарат у до��е 5 мг 2 рази на добу або 7.5 мг 2 рази на добу, доза препарату Раеном* повинна бути знижена. Якщо у пацієнтів, які отримують препарат Раеном® у дозі 2,5 мг (але Уг таблетки 5 мг) 2 рази на добу або 5 мг 2 рази на добу, ЧСС у стані спокою стабільно понад 60 уд/хв, доза препарату може бути збільшена. Якщо ЧСС не більше 50 уд/хв або у пацієнта зберігаються симптоми брадикардії, застосування препарату Раеном* слід припинити (див. розділ «застереження при застосуванні»). Детальніше див. інструкціюПередозування
Симптоми Передозування ивабрадина моможе призводити до вираженої та тривалої брадикардії (див. розділ «Побічна дія»). Лікування вираженої брадикардії повинно бути симптоматичним і проводитися в спеціалізованих відділеннях. У разі розвитку брадикардії у поєднанні з порушеннями показників гемодинаміки показане симптоматичне лікування з внутрішньовенним введенням бета-адреноміметиків, таких як ізопреналін. При необхідності можлива постановка штучного водія ритму.
Лікарська форма
Світло-помаранчеві, круглі, двоопуклі таб��етки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «СК4» на одній стороні. На поперечному розрізі ядро таблетки білого кольору.Склад
Діюча речовина: ивабрадина гідробромід - 8,795 мг (еквівалентно ивабрадину 7,5 мг).
Допоміжні речовини: лактоза - 41,675 мг, манітол - 44,530 мг, мальтодекстрин -3.000 мг, натрію кроскармелоза - 1,000 мг, кремнію діоксид колоїдний - 0,500 мг, магнію стеарат - 0,500 мг.
Оболонка таблетки: Опадрай рожевий - 3,000 мг (містить: полівініловий спирт -1.050 мг, тальк - 0,716 мг, титану діоксид - 0,705 мг, макрогол-3350 - 0,360 мг, метакриловой кислоти сополімер (тип С) - 0,120 мг, барвник заліза оксид жовтий -0,038 мг, барвник заліза оксид червоний - 0,007 мг, натрію гідрокарбонат - 0,004 мг).Фармакологічна дія
Івабрадин - лікарський препарат, що уповільнює серцевий ритм.
Механізм дії ивабрадииа полягає у виборчому та специфічному інгібуванні If каналів синусового вузла, контролюючих спонтанну діастолічну деполяризацію в синусовом сайті і регулюють частоту серцевих скорочень (ЧСС). Івабрадин надає виборче впливу�� на синусовий вузол, не впливаючи на час проведення імпульсів по впутрипредсердным, передсердно-шлуночковим і внутрижелудочковым проводять шляхах, а також на скоротливу здатність міокарда і реполяризації шлуночків. Івабрадин також може взаємодіяти з Ih, каналами сітківки ока, подібними за будовою з //каналами серця. Вони беруть участь в механізмах тимчасової адаптації системи зорового сприйняття шляхом зміни реакції сітківки на яскраві світлові стимули.
При провокують обставин (наприклад, різка зміна інтенсивності освітлення в зоні зорового поля) часткове інгібування If, каналів ивабрадином призводить до феномену зміни кольорового сприйняття (фотопсиям). Для фотопсии характерно минуще зміна яскравості в обмеженій зоні візуального поля (див. розділ «Побічна дія»).
Основний фармакологічний ефект ивабрадииа - дозозалежне урежеиие ЧСС. Аналіз залежності величини урежеиия ЧСС від дози препарату проводився при поступовому збільшенні дози ивабрадииа до 20 мг 2 рази на добу і виявив тенденцію до досягнення еффекта «плато» (відсутність наростання терапевтичного ефекту при
подальшому збільшенні дози препарату), що знижує ризик розвитку вираженої брадикардії (ЧСС менше 40 уд/хв) (див. розділ «Побічна дія»).
При застосуванні препарату в рекомендованих дозах ступінь урежепия ЧСС залежить від її вихідної величини і становить приблизно 10-15 уд/хв як у спокої, так і при фізичному навантаженні, в результаті цього зменшується робота серця і потребу міокарда в кисні.
Івабрадин не впливає на виутрисердечную провідність, з��кратительную здатність міокарда (не чинить негативного инотронного ефекту) і процес реполяризації шлуночків. У клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не чинив впливу на час проведення імпульсів по передсердно-шлуночковим або внутрижелудочковым проводять шляхах, а також на скориговані інтервал QT.
У дослідженнях у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛЖ) 30-45%) було показано, що івабрадин не впливає на скорочувальну здатність міокарда.
Встановлено, що івабрадин у дозі 5 мг 2 рази на добу поліпшував показники навантажувальних проб вже через 3-4 тижні лікування. Ефективність була підтверджена і для дози 7,5 мг 2 рази 15 добу. Додатковий ефект при збільшенні дози від 5 мг до 7,5 мг 2 рази на добу був встановлений у порівняльному дослідженні з атепололом. Час виконання фізичного навантаження збільшилося приблизно на хвилину I через 1 місяць застосування ивабрадина в дозі 5 мг 2 рази на добу, при цьому після додаткового 3-х місячного курсу прийому ивабрадина в дозі 7,5 мг 2 рази на добу всередину протмечен подальший приріст цього показника на 25 секунд. Антиангинальная та антиішемічна активність ивабрадина також була підтверджена в пацієнтів віком 65 років і старше. Ефективність ивабрадина при застосуванні в дозах 5 мг і 7,5 мг 2 рази на добу відзначалася у відношенні всіх показників навантажувальних проб (загальна тривалість фізичного навантаження, час до лімітуючого нападу стенокардії, час до розвитку нападу стенокардії та час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм) і супроводжувалася зменшенням частоти розвитку приступов стенокардії приблизно на 70%. Застосування ивабрадина 2 рази на добу забезпечувало постійну терапевтичну ефективність протягом 24 годин.
У пацієнтів, що приймали івабрадин, показана додаткова ефективність у відношенні всіх показників навантажувальних проб при додаванні до максимальної дози атенололу (50 мг) на спаді його терапевтичної активності (через 12 годин після прийому всередину).
Не виявлено поліпшення показників ефективності ивабрадина при додаванні до максимши,ной дозі амлоднпииа на спаді його терапевтическою активності (через 12 годин після прийому всередину), в той час як на максимумі активності амлодинина (через 3-4 години після прийому всередину) була доведена додаткова ефективність ивабрадина.
У дослідженнях клінічної ефективності ивабрадина його терапевтичну дію повністю зберігалося протягом 3-4 місяців терапії. Під час лікування не було відмічено ознак зниження ефективності, а після припинення лікування синдрому «відміни» не спостерігалося. Антиангінальний і антиишемичсский ефекти ивабрадина були пов'язані як з доз��залежним урсженисм ЧСС, так і зі значним зменшенням робочого твору (ЧСС х систолічний артеріальний тиск) як в косовицю, так і при фізичному навантаженні. Вплив на показники артеріального тиску (АТ) і загальний периферичний опір судин (ЗПОС) було незначним і клінічно незначущу. Сталий уражень ЧСС було відзначено у пацієнтів, які приймали івабрадин як мінімум протягом 1 року. Впливу на вуглеводний обмін і ліпідний профіль при цьому не спостерігалося.
У пацієнтів з цукровим діабетом показу��їли ефективності і безпеки ивабрадина були схожими з такими у загальній популяції. Не виявлено відмінностей між групами пацієнтів, що приймали івабрадин на тлі стандартної терапії, у пацієнтів зі стабільною стенокардією і дисфункцією лівого шлуночка (ФВЛЖ менше 40%), 86,9% яких отримували бста-адрсноблокаторы і плацебо, але сумарною частотою летальних результатів від серцево-судинних захворювань, госпіталізації з приводу гострого інфаркту міокарда, госпіталізації з приводу виникнення нових випадків серцевої недостатності або ухудшения перебігу хронічної серцевої недостатності (ХСН) та у підгрупі пацієнтів з ЧСС не менше 70 уд/хв.
На тлі застосування ивабрадина у пацієнтів з ЧСС не менше 70 уд/хв показано зниження частоти госпіталізацій з приводу фатального та нефатального інфаркту міокарда на 36% і частоти реваскуляризації на 30%. У пацієнтів зі стенокардією напруги на тлі застосування ивабрадина відзначено зниження відносного ризику настання ускладнень (частота летальних результатів від серцево-судинних захворювань, госпіталізації з приводу ост��ого інфаркту міокарда, госпіталізації з приводу виникнення нових випадків серцевої недостатності або погіршення перебігу ХСН) па 24%. Зазначене терапевтичне перевага досягається, в першу чергу, за рахунок зниження частоти госпіталізацій але приводу гострого інфаркту міокарда на 42%. Зниження частоти госпіталізацій але приводу фатального і нефатального інфаркту міокарда у пацієнтів з ЧСС понад 70 уд/хв ще більш значуща і досягає 73%. В цілому, відзначена добра переносимість та безпечність препарату.
На тлі застосування ивабра��їна у пацієнтів з ХСЫ II-IV функціонального класу по класифікації NYIIA з ФВЛЖ менше 35% показано клінічно і статистично значуще зниження відносного ризику настання ускладнень (частоти летальних результатів від серцево-судинних захворювань і зниження частоти госпіталізацій у зв'язку з погіршенням перебігу ХСП) на 18%. Абсолютне зниження ризику склало 4,2%. Виражений терапевтичний ефект спостерігався через 3 місяці від початку терапії ивабрадином.
Зниження смертності від серцево-судинних захворювань та частоти госпіталізацій у зв'язку з погіршенням перебігу ХСН спостерігалося незалежно від віку, іола, функціонального класу ХСЫ, застосування бета-адреноблокаторів, ішемічної або неішемічною етіології ХСЫ. наявності цукрового діабету або артеріальної гіпертензії в анамнезі.
Пацієнти з симптомами ХСЫ з синусовим ритмом та з ЧСС нс менше 70 уд/хв отримували стандартну терапію, яка включала бета-адреноблокатори (89%), інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (А11Ф) та/або ангіотензину ІІ, антагоністи рецепторів (91%), діуретики (83%) і антагоністи альдостерону (60%).
Показано, що застосування ивабрадина протягом 1 року може запобігти один летальний результат або одну госпіталізацію у зв'язку з серцево-судинним захворюванням на кожні 26 пацієнтів, які приймають препарат.
Ыа тлі застосування ивабрадина показано поліпшення функціонального класу ХСЫ за класифікацією NYHA.
У пацієнтів з ЧСС 80 уд/хв зазначено урежепие ЧСС в середньому на 15 уд/хв.Фармакокінетика
Івабрадин являє собою S-енантіомер без ознак біоконверсії (за даними досліджень in vivo). Основним активним мета��олитом є N-десметилированное похідне ивабрадина.
Всмоктування
Івабрадин швидко і практично повністю всмоктується в шлунково-кишковому тракті після прийому всередину. Максимальна концентрація в плазмі крові (Стах) досягається протягом 1 години після прийому всередину натщесерце. Біодоступність становить приблизно 40% внаслідок ефекту «першого проходження» через печінку. Прийом їжі збільшує час всмоктування приблизно на 1 годину і збільшує концентрацію в плазмі крові з 20% до 30%. Для зменшення вариабельності концентрації препарат рекомендується приймати одночасно з прийомом їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Розподіл
Зв'язок з білками плазми крові становить приблизно 70%. Об'єм розподілу в рівноважному стані - близько 100 л. Стах в плазмі крові при тривалому застосуванні в рекомендованій дозі 5 мг 2 рази на добу становить приблизно 22 іг/мл (коефіцієнт варіації = 29%). Середня рівноважна концентрація в плазмі крові становить 10 нг/мл (коефіцієнт варіації = 38%).
Метаболізм
Івабрадин пе��ественно метаболизируегся у печінці та кишечнику шляхом окислення з участю ізоферменту CYP3A4 системи цитохрому Р450. Основним активним метаболітом є N-десметилированное похідне (S 18982), частка якого становить 40% дози ивабрадина. Метаболізм активного метаболіту ивабрадина також походите залученням ізоферменту CYP3A4. Івабрадин має малу спорідненість до изоферменту CYP3A4, нс індукує і не пригнічує його. У зв'язку з цим малоймовірно, що івабрадин впливає на метаболізм чи концентрацію субстратів ізоферменту CYP3A4 у плазмі крові. В водночас, одночасний прийом ивабрадина з потужними інгібіторами або індукторами цитохрому Р450 може значно впливати на концентрацію ивабрадина в плазмі крові (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» і «З обережністю»).
Виведення
Період напіввиведення (Т|п) ивабрадина становить у середньому 2 години (70-75% площі під кривою «концентрація-час» (AUC)), ефективний Т\ц - 11 годин. Загальний кліренс становить приблизно 400 мл/хв, нирковий кліренс - приблизно 70 мл/хв. Виведення метаболітів відбувається з одіна��овою швидкістю через нирки та кишечник. Близько 4% прийнятої дози виводиться нирками у незміненому вигляді.
Лінійність /нелінійність
Фармакокінетика ивабрадина є лінійною в діапазоні доз від 0,5 до 24 мг.
Особливі групи пацієнтів Пацієнти літнього віку
Фармакокінетичні показники (AUC і Сшах) не мають істотних відмінностей у групах пацієнтів 65 років і старше, 75 ліг і старше і загальній популяції пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Порушення функції нирок
Вплив ниркової недостатньості (кліренс креатиніну (КК) від 15 до 60 мл/хв) на кінетику ивабрадина мінімально, оскільки лише близько 20% ивабрадина та його активного метаболи та S 18982 виводиться нирками (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Порушення функції печінки
У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня (до 7 балів за шкалою Чайлд-Пыо) AUC вільного ивабрадина та його активного метаболіту на 20% більше, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Дані про застосування ивабрадина у пацієнтів е помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлд-П��о) обмежені і не дозволяють оцінити показники фармакокінетики препарату у даної групи пацієнтів. Дані про застосування ивабрадина у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) на даний момент відсутні (ем. розділи «Протипоказання» та «Спосіб застосування та дози»).
Взаємозв'язок між фармакокінетичними та фармакодинамичеекими властивостями Аналіз взаємозв'язку між фармакокінетичними та фармакодинамичеекими властивостями ивабрадина дозволив встановити, що уражень ЧСС находітс�� в прямій пропорційній залежності від збільшення концентрації ивабрадина і активного метаболіту S 18982 в плазмі крові при прийомі в дозах до 15-20 мг 2 рази на добу. При більш високих дозах препарату уповільнення серцевого ритму не має пропорційної залежності від концентрації ивабрадина в плазмі крові і характеризується тенденцією до досягнення «плато». Високі концентрації ивабрадина, яких можна досягти при одночасному застосуванні з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, можуть призводити до вираженого уражень ЧСС, однак цей ріск нижче при комбінації з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами» і «З обережністю»).Побічні дії
Найбільш часті побічні ефекти ивабраднна, брадикардія і фотопсія, носили дозозалежний характер і були обумовлені механізмом його фармакологічної дії.
Небажані побічні реакції представлені за системно-органним класів відповідно до класифікації MedDRA і з частотою виникнення: дуже часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1 000, <1/100); рідко (>1/10 000, <1/1 000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома - недостатньо даних для оцінки частоти розвитку.
Порушення з боку нервової системи
Часто: головний біль (особливо в перший місяць терапії), запаморочення, можливо пов'язане з брадикардією;
Нечасто: вертиго, спазми м'язів;
Частота невідома: непритомність, можливо пов'язане з брадикардією.
Порушення з боку органа зору
Дуже часто: зміни световоснриятия (фотопсии);
Часто: нечіткість зору;
Частота невідома: диплопія, порушення зору.
Порушення з боку серця і судин
Часто:брадикардія, атріовентрикулярна блокада I ступеня, желудочковаяэкстрасистолия, короткочасне підвищення артеріального тиску;
Нечасто:\0009ощущение серцебиття, надшлуночкові екстрасистолія, подовження інтервалу QT на ЕКГ;
Дуже рідко: фібриляція передсердь, атріовентрикулярна (AV) блокада П-Ш ступеня, синдром слабкості синусового вузла;
Частота невідома: виражене зниження АТ, можливо пов'язане з брадикардією.
> Далі вказані небажані явища, виявлені в клінічних дослідженнях, які зустрічалися з однаковою частотою як у групі пацієнтів, які отримували івабрадин, так і в контрольній групі, що передбачає їх зв'язок із захворюванням як таким, а не з прийомом ивабрадина: синусова аритмія, стенокардія, в тому числі нестабільна стенокардія, миготлива аритмія, ішемія міокарда, інфаркт міокарда і шлуночкова тахікардія.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Нечасто: задишка.
Нарушения з боку шлунково-кишкового тракту Нечасто: нудота, запор, діарея.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Частота невідома: шкірний висип, свербіж, еритема, ангіоневротичний набряк, кропив'янка. Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини Нечасто: спазми м'язів.
Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень
Нечасто: гіперурикемія, еозинофілія, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові.
Загальні розлади та порушення у місці введення
Частота невідома: астенія, підвищена втомлюваність, нездужання, можливо пов'язані з брадикардією.Особливості продажу
рецептурніСвідчення
Стабільна стенокардія
Терапія стабільної стенокардії у пацієнтів з нормальним синусовим ритмом:
при непереносимості або наявності протипоказань до застосування бста-адреноблокаторів;
у комбінації з бета-адрсноблокаторами при неадекватному контролі симптомів стабільної стенокардії на фоні оптимальної дози бета-адреноблокатора.
Хронічна серцева нед��статочность
Для зниження частоти розвитку серцево-судинних ускладнень (смертність від серцево-судинних захворювань і госпіталізації у зв'язку з погіршенням перебігу ХСН) у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, з синусовим ритмом і ЧСС не менше 70 уд/хв.Протипоказання
Підвищена чутливість до ивабрадину або будь-якої з допоміжних речовин препарату;
Брадикардія (ЧСС у спокої менше 60 уд/хв (до початку лікування));
Кардиогснный шок;
Гострий інфаркт міокарда;
Важка артериальн��я гіпотензія (систолічний ЛД менше 90 мм рт. ст. і діастолічний АТ менше 50 мм рт. ст.);
Тяжка печінкова недостатність (більше 9 балів за шкалою Чайлд-Пыо);
Вагітність і період годування груддю (див. розділ «Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування»);
Застосування у жінок репродуктивного віку, які не користуються надійними м етодам і ко і гра цс п т щі;
Вік до 18 років (ефективність і безпека застосування препарату у цій віковій групі не вивчалась);
Дефіцит лакта��s, непереносимість лактози, синдром глюкозо-галактозної мальабсорбції.
З обережністю
Помірно виражена печінкова недостатність (менше 9 балів за шкалою Чайлд-Пыо); тяжка ниркова недостатність (КК менше 15 мл/хв); вроджене подовження інтервалу QT (див. розділ «Взаємодія е іншими лікарськими препаратами»); одночасний прийом лікарських препаратів, що подовжують інтервал QT; одночасний прийом помірних інгібіторів та індукторів ізоферментів цитохрому CYP3A4 і грейпфрутового соку; одночасне застосування�� з калийнесберегающими діуретиками; безсимптомна дисфункція лівого шлуночка; атріовентрикулярна блокада II ступеня; недавно перенесений інсульт; ХСН IV функціонального класу по класифікації NYHA; пігментна дегенерація сітківки ока (retinitis pigmentosa)', артеріальна гіпотензія; вік старше 75 років.
Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування
Вагітність
Застосування препарату Раеном протипоказано під час вагітності.
Зараз є недостатня кількість даних про прим��зміні ивабрадина під час вагітності.
У доклінічних дослідженнях ивабрадина виявлено ембріотоксичну і тератогенну дію.
Жінки репродуктивного віку повинні дотримуватися надійні заходи контрацепції в період лікування препаратом Раеном.
Період грудного вигодовування
Прийом препарату Дорівнює'51' протипоказаний у період годування груддю.
Відомості про проникнення ивабрадина в грудне молоко відсутні. У дослідженнях на тваринах було показано, що ивабрадип виділяється в грудне м��локо.Лікарська взаємодія
Небажані комбінації лікарських препаратів
Лікарські препарати, що подовжують інтервал ВІД
Антиаритмічні засоби, що подовжують інтервал QT (наприклад, хипидин, дизопірамід, бспридил, соталол, ібутилід, аміодарон);
Лікарські препарати, що подовжують інтервал QT, які не відносяться до антиаритмичсским засобів (наприклад, пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлохін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин для внутрішньовенного введення).
Слід уникати одночасному��го застосування ивабрадина і зазначених лікарських препаратів, оскільки уражень ЧСС може викликати додаткове подовження інтервалу QT. При необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно контролювати показники ЕКГ (див. розділ «застереження при застосуванні»).
Ізофермент CYP3A4 системи Р450 пптохрома
Івабрадин метаболізується в печінці за участю ізоферменту CYP3A4 системи цигохрома Р450 і є дуже слабким інгібітором цього цитохрому. Івабрадин не робить істотного влиянія на метаболізм та концентрацію у плазмі крові інших субстратів (потужних, помірних і слабких інгібіторів) ізоферменту CYP3A4. 13 той же час, інгібітори та індуктори ізоферменту CYP3A4 можуть вступати у взаємодію з ивабрадином і надавати клінічно значущий вплив на його метаболізм та фармакокінетичні властивості. Було встановлено, що інгібітори ізоферменту CYP3A4 підвищують, а індуктори ізоферменту CYP3A4 знижують концентрацію ивабрадина в плазмі крові.
підвищення концентрації ивабрадина в плазмі крові може збільшувати рієка розвитку ви��аженной брадикардії (див. розділ «застереження при застосуванні»). Противопокачанпые поєднання лікарських препаратів
Одночасне застосування ивабрадина з потужними інгібіторами изосЬермснта CYP3A4, такими як протигрибкові засоби групи азолів (кетокоиазол, ітраконазол); антибіотики групи макролідів (кларитроміцин, еритроміцин для прийому всередину, джозамицин, телітроміцин); інгібітори ВІЛ-протеази (нелфипавир, ритонавір) та нефазодон, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Потужні інгібітори ізоферменту CYP3A4 - кетокоиазол (200 мг 1 раз на добу) або джозамицин (по 1 г 2 рази на добу) - підвищують середні концентрації ивабрадина в плазмі крові в 7-8 разів. Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A4
Одночасне застосування ивабрадина та дилтіазему або верапамілу (препаратів, урежающих серцевий ритм) у здорових добровольців і пацієнтів супроводжувалося збільшенням AUC ивабрадина в 2-3 рази і додатковим урежепием ЧСС на 5 уд/хв. Застосування даних комбінацій протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Поєднання лікарських препаратів, що вимагають осто��ожности
Помірні інгібітори ізоферменту CYP3A4. Застосування ивабрадина в комбінації з іншими помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (наприклад, флуконазолом) можливе за умови, що ЧСС у покіс становить понад 60 уд/хв. Рекомендована початкова доза ивабрадина - 2,5 мг 2 рази на добу. Необхідний контроль ЧСС.
Одночасне застосування з індукторами ізоферменту CYP3A4. такими як рифампіцин, барбітурати, фенітоїн і рослинні засоби, що містять Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), може призвести до зниження концентрації в плазме крові та активності ивабрадина і вимагати підбору більш високої дози ивабрадина. При спільному застосуванні ивабрадина і препаратів, що містять Звіробій продірявлений, було відзначено дворазове зниження AUC ивабрадина. У період терапії препаратом Раеиом50 слід по можливості уникати застосування препаратів і продуктів, що містять Звіробій продірявлений.
Калийиесберсгающис діуретики (діуретики групи тіазидів і «петльові» діуретики): гіпокаліємія може підвищити ризик розвитку аритмії. Оскільки івабрадин може визиват�� брадикардію, поєднання гіпокаліємії та брадикардії є сприяючим фактором для розвитку важкої форми аритмії, особливо у пацієнтів з синдромом подовження інтервалу QT, як вродженим, так і викликаним впливом яких-небудь речовин.
Детальніше див. інструкцію
