Дозировка
Внутрь, в дозе 10 мг один раз в сутки. Капсулы нельзя разжевывать или измельчать. Капсулы следует глотать целиком. Рекомендуется принимать препарат утром, перед приемом пищи. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия, но рекомендуемое время приема препарата рабепразол способствует лучшему соблюдению пациентами схемы лечения. При отсутствии эффекта в течение первых трех дней необходим осмотр специалиста. Максимальный курс лечения без консультации врача – 14 дней.
Передозировка
Симптомы Данные о намеренной или случайной передозировке минимальны. Случаев сильной передозировки рабепразолом не было отмечено. Лечение Специфический антидот для рабепразола неизвестен. Рабепразол хорошо связывает с белками плазмы крови, и поэтому слабо выводится при диализе. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.
Лекарственная форма
Твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом белого цвета и крышечкой голубого цвета. Содержимое капсул – сферические пеллеты от почти белого до белого с кремоватым или желтоватым оттенком цвета.
Состав
1 капсула содержит:
Рабепразол, субстанция-пеллеты 8.5% 118 мг
Действующее вещество: рабепразол натрия 10 мг;
Вспомогательные вещества: сахарные сферы (сахароза 99.83%, повидон 0.17%) 71.46 мг, натрия карбонат 1.66 мг, тальк 1.77 мг, титана диоксид 0.83 мг, гипромеллоза 14.75 мг;
Вспомогательные вещества для оболочки пеллет: гипромеллозы фталат 15.94 мг, цетиловый спирт 1.59 мг:
Капсула твердая желатиновая №3: корпус капсулы – титана диоксид 2%, желатин до 100%; крышечка капсулы – титана диоксид 2%; краситель синий патентованный 0.0176%, краситель бриллиантовый черный 0.051%, желатин до 100%.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Рабепразол натрия принадлежит к классу антисекреторных соединений, производных бензимидазола. Рабепразол натрия подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования Н+/К+ АТФазы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Н+/К+ АТФаза представляет собой белковый комплекс, который функционирует как протонный насос, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протонного насоса в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулируемой секреции кислоты независимо от раздражителя. Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.
Антисекреторное действие
После приема внутрь рабепразола натрия в дозе 20 мг антисекреторный эффект развивается в течение 1 часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 часа после приема первой дозы рабепразола натрия составляет 69% и 82% соответственно и продолжается до 48 часов. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по периоду полувыведения (Т1/2) (примерно 1 час). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с Н+/К+ АТФазой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию соляной кислоты достигает плато после трех дней приема рабепразола натрия. При прекращении приема, секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней.
Влияние на уровень гастрина в плазме крови
В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Концентрация гастрина в плазме крови была повышена в первые 2-8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.
Влияние на энтерохромаффинно-подобные клетки
При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменений в морфологической структуре энтерохромаффинно-подобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не обнаружены.
В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/день или 20 мг/день) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг). Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.
Другие эффекты
Системные эффекты рабепразола натрия в отношении центральной нервной системы, сердечно-сосудистой или дыхательных систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приеме 20 мг в течение 2 недель не оказывает влияние на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, концентрацию паратиреоидного гормона в крови, а также концентрацию кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинезирующего гормона (ЛГ), ренина, альдостерона и соматотропного гормона.
Фармакокинетика
Всасывание
Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, и его максимальные концентрации в плазме крови достигаются примерно через 3,5 ч после приема дозы 20 мг. Изменение максимальных концентраций в плазме крови (Смах) значений площадки под кривой «концентрация-время» (AUC) рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после перорального приема 20 мг (по сравнению с внутривенным введением) составляет около 52%. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола. У здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы составляет около 1 ч (варьируя от 0,7 до 1,5 ч), а суммарный клиренс составляет 3,8 мл/мин/кг. У пациентов с хроническими поражениями печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении метаболизма первого прохождения, а период полувыведения из плазмы крови увеличен в 2-3 раза. Ни время приема препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием препарата с жирной пищей снижает абсорбцию препарата на 4 часа и более, однако ни Смах , ни степень абсорбции не изменяются.
Распределение
У человека связывание рабепразола с белками плазмы крови составляет около 97%.
Метаболизм.
У здоровых людей. После приема однократной пероральной дозы 20 мг 14 С -меченного рабепразола неизменного препарата в моче найдено не было. Около 90% рабепразола выводится через почки, главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, выявленных в ходе токсикологического анализа. Оставшаяся часть принятого рабепразола натрия выводится через кишечник.
Суммарное выведение составляет 99,8%. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола натрия с желчью. Основным метаболитом является тиоэфир (М1). Единственным активным метаболитом является десметил (М3), однако он наблюдался в низкой концентрации только у одного участника исследования после приема 80 мг рабепразола натрия.
Терминальная стадия почечной недостаточности
У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (Клиренс креатинина <5 мл/мин/1,73 м2), выведение рабепразола натрия схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и Cmax у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем период полувыведения рабепразола составляет 0,82 ч у здоровых добровольцев; 0,95 ч – у пациентов во время гемодиализа и 3,6 ч – после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в два раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Хронический компенсированный цирроз
Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз в день, хотя AUC удвоена и Cmax увеличена на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразол 20 мг у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше, а Cmax повышена на 60% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.
CYP2C19 полиморфизм.
У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг в сутки AUC увеличивается в 1,9 раз, а период полувыведения – в 1,6 раза по сравнению с теми же параметрами у «быстрых метаболизаторов», в то время как Cmax увеличивается на 40%.
Побочные действия
Исходя из опыта клинических исследований, можно сделать вывод, что рабепразол обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты в целом слабо выраженные или умеренные и носят преходящий характер.
При приеме рабепразола в ходе клинических исследований отмечались следующие побочные эффекты: головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту, головокружение, сыпь, периферический отек.
В ходе пострегистрационного применения препарата сообщалось о следующих побочных эффектах: повышение активности «печеночных» ферментов, редко – гепатит и желтуха. У пациентов с циррозом печени редко сообщалось о развитии печеночной энцефалопатии. Также в редких случаях отмечались тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, буллезные высыпания, крапивница, острые системные аллергические реакции, миалгия, артралгия, гипомагниемия. Очень редко сообщалось о развитии интерстициального нефрита, гинекомастии, мультиформной эритемы, токсического эпидермального некролиза, синдроме Стивена-Джонсона. Изменений других лабораторных показателей в ходе приема рабепразола натрия не наблюдалось.
Согласно данным постмаркетингового наблюдения при приеме ИПП возможно увеличение риска развития переломов (см. раздел «Особые указания»).
Особенности продажи
Отпускается без рецепта
Особые условия
Ответ пациента на терапию рабепразолом натрия не исключает наличие злокачественных новообразований в желудке.
Капсулы Рабиет® нельзя разжевывать или измельчать. Капсулы следует глотать целиком. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия.
В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов рабепразола от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата Рабиет® пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Пациентам с нарушениями функции почек или печени корректировка дозы препарата Рабиет® не требуется. AUC рабепразола натрия у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени примерно в два раза выше, чем у здоровых пациентов.
Гипомагниемия
При лечении ингибиторами протонной помпы на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической и асимптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия, судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающей замещение магния и отмены ингибиторов протонной помпы. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ингибиторы протонной помпы с препаратами, такими как дигоксин или препаратами, которые могу вызвать гипомагниемию (например, диуретики), медицинские работники должны контролировать концентрацию магния до начала лечения ингибиторами протонной помпы и в период лечения.
Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Рабиет® другие средства, снижающие кислотность, например, блокаторы Н2 -гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонного насоса.
Переломы костей
Согласно данным наблюдательных исследований можно предположить, что терапия ингибиторами протонной помпы (ИПП) может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов был увеличен у пациентов, получавших высокие дозы ИПП длительно (год и более). Под высокими дозами следует понимать дозы, превышающие рекомендованные в инструкции.
Одновременное применение рабепразола с метотрексатом
Согласно литературным данным, одновременный прием ИПП с метотрексатом (прежде всего высоких доз), может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и продлить время его выведения, что может привести к появлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата, может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП.
Clostridium difficile
Терапия ИПП может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как Clostridium difficile.
Пациентам, принимающим рабепразол для кратковременного симптоматического лечения проявления ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги) без рецепта, следует обратиться к врачу в следующих случаях:
- применение средств для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения в течение 4-х недель и более;
- появление новых симптомов или изменение ранее наблюдавшихся симптомов у пациентов в возрасте старше 55 лет;
- случаи ненамеренного уменьшения массы тела, анемии, кровотечений в желудочно-кишечном тракте, дисфагии, боли при глотании, постоянной рвоты, рвоты с кровью и содержимым эпигастрия, случаи язвы желудка или операций на желудке в анамнезе, желтухи и т.д. (в т.ч. нарушение функции печени и почек).
Пациенты с повторяющимися симптомами нарушения пищеварения или изжоги должны регулярно наблюдаться у врача. Пациенты в возрасте более 55 лет, ежедневно принимающие безрецептурные препараты для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения, должны проинформировать об этом своего лечащего врача.
Пациенты не должны принимать одновременно с рабепразолом другие средства, снижающие кислотность, например, блокаторы H?-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонного насоса.
При применении других препаратов пациентам следует проконсультироваться с фармацевтом или врачом перед началом терапии препаратом Рабиет®, отпускаемым без рецепта.
Пациенты должны сообщить врачу перед началом применения препарата Рабиет® без рецепта, если им назначено эндоскопическое исследование.
Следует избегать приема препарата Рабиет® перед проведением мочевинного дыхательного теста.
Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени должны обратиться к врачу перед началом терапии препаратом Рабиет®, отпускаемым без рецепта, для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола и его профиля нежелательных эффектов маловероятно, что рабепразол оказывает влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако в случае появления сонливости следует избегать этих видов деятельности.
Показания
Симптомы диспепсии, связанные с повышенной кислотностью желудочного сока, в т.ч. симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (изжога, кислая отрыжка).
Противопоказания
- гиперчувствительность к рабепразолу, замещенным бензимидазолам или к вспомогательным компонентам препарата;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- возраст до 18 лет;
- дефицит сахарозы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
Тяжелая почечная недостаточность
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данных по безопасности приема рабепразола натрия во время беременности нет. Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности или дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом; однако у крыс препарат проникает в небольших количествах через плацентарный барьер. Препарат Рабиет® не следует применять при беременности за исключением случаев, когда ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный риск для плода.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком. Соответствующие исследования у женщин в период грудного вскармливания не проводились. Вместе с тем рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, и поэтому препарата Рабиет® нельзя применять женщинам в период грудного вскармливания.
Лекарственное взаимодействие
Система цитохрома 450
Рабепразол натрия, как и другие ингибиторы протонного насоса (ИПН), метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (СYР450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени было показано, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетических или клинически значимых взаимодействий с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой Р450 – варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (не зависимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).
Было проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК – рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и Cmax для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и Cmax для рабепразола увеличились на 11% и 34% соответственно, а для 14-гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и Cmax увеличились на 42% и 46% соответственно для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.
Взаимодействие вследствие ингибирования секреции желудочного сока.
Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH.
Атазанавир
При одновременном приеме атазанавира 300 мг/100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз в день) или атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз в день) здоровыми добровольцам наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH. Хотя одновременный прием с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для ингибиторов протонного насоса. Таким образом, не рекомендуется одновременный прием атазанавира с ингибиторами протонного насоса, включая рабепразол.
Антацидные средства
В клинических исследованиях антацидные вещества применялись совместно с рабепразолом натрия. Клинически значимые взаимодействия рабепразола натрия с гелем гидроксида алюминия или гидроксидом магния не наблюдались.
Прием пищи
В клиническом исследовании в ходе приема рабепразола натрия с обедненной жирами пищей клинически значимых взаимодействий не наблюдалось. Прием рабепразола натрия одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 часов и более, однако Cmax и AUC не изменяются.
Циклоспорин
Эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC50 62 мкмоль, т.е. в концентрации, в 50 раз превышающей Cmax для здоровых добровольцев после 20 дней приема 20 мг рабепразола. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола для эквивалентных концентраций.
Метотрексат
Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить, что одновременный прием ИПП и метотрексата (прежде всего в высоких дозах), может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и продлить время его выведения. Тем не менее, специальных исследований лекарственных взаимодействий метотрексата с ИПП не проводилось.
(4361)
Дозування
Всередину, в дозі 10 мг один раз на добу. Капсули не можна розжовувати або подрібнювати. Капсули слід ковтати цілими. Рекомендується приймати препарат вранці, перед прийомом їжі. Встановлено, що ні час доби, ні прийом їжі не впливають на активність рабепразолу натрію, але рекомендований час прийому препарату рабепразол сприяє кращому дотриманню пацієнтами схеми лікування. При відсутності ефекту протягом перших трьох днів необхідний огляд фахівця. Максимальний курс лікування без консультації лікаря – 14 днів.Передозировка
Симптоми Дані про навмисної або випадкової передозуванні мінімальні. Випадків сильної передозування рабепразолом не було відзначено. Лікування Специфічний антидот для рабепразолу невідомий. Рабепразол добре пов'язує з білками плазми крові, і тому слабо виводиться при діалізі. При передозуванні необхідно проводити симптоматичне та підтримуюче лікування.
Лікарська форма
Тверді желатинові капсули №3 з корпусом білого кольору та кришечкою блакитного кольору. Вміст капсул – сферичні пелети від майже білого д�� білого з кремуватим або жовтуватим відтінком кольору.Склад
1 капсула містить:
Рабепразол, субстанція-пеллети 8.5% 118 мг
Діюча речовина: рабепразол натрію 10 мг;
Допоміжні речовини: цукрові сфери (сахароза 99.83%, повідон 0.17%) 71.46 мг, натрію карбонат 1.66 мг, тальк 1.77 мг, титану діоксид 0.83 мг, гіпромелоза 14.75 мг;
Допоміжні речовини для оболонки пелет: гипромеллозы фталат 15.94 мг, цетиловий спирт 1.59 мг:
Тверда желатинова Капсула №3: корпус капсули – титану діоксид 2%, желатин до 100%; кришечка капсулы – титану діоксид 2%; барвник синій патентований 0.0176%, барвник брильянтовий чорний 0.051%, желатин до 100%.Фармакологічна дія
Механізм дії
Рабепразол натрію належить до класу антисекреторних сполук, похідних бензимідазолу. Рабепразол натрію пригнічує секрецію шлункового соку шляхом специфічного інгібування Н+/К+ Атфази на секреторній поверхні парієтальних клітин шлунка. Н+/К+ АТФаза являє собою білковий комплекс, який функціонує як протонний насос, таким чином, рабепразол натрію є інгібітором протонного насоса в шлунку і блокує фінальну стадію продукції кислоти. Цей ефект є дозозалежним і призводить до пригнічення як базальної, так і стимульованої секреції кислоти незалежно від подразника. Рабепразол натрію не має антихолінергічними властивостями.
Антисекреторну дію
Після прийому внутрішньо рабепразолу натрію у дозі 20 мг антисекреторний ефект розвивається протягом 1 години. Інгібування базальної і стимульованої секреції кислоти через 23 години після прийому першої дози рабепразолу натрію становить 69% і 82% відповідно і продовжується до 48 годин. Така тривалість фармакодинамічної дії набагато перевищує передбачувану по періоду напіввиведення (Т1/2) (приблизно 1 година). Даний ефект може бути пояснений тривалим зв'язування лікарської речовини з Н+/К+ АТФазой парієтальних клітин шлунка. Величина інгібуючої дії рабепразолу натрію на секрецію соляної кислоти досягає плато після трьох днів прийому рабепразолу натрію. При припиненні прийому, секреторна активно��ть відновлюється протягом 1-2 днів.
Вплив на рівень гастрину в плазмі крові
У ході клінічних досліджень пацієнти приймали 10 або 20 мг рабепразолу натрію щодня при тривалості лікування до 43 місяців. Концентрація гастрину в плазмі крові була підвищена у перші 2-8 тижнів, що відображає інгібуючу дію на секрецію кислоти. Концентрація гастрину повертається до початкового рівня зазвичай протягом 1-2 тижнів після припинення лікування.
Вплив на энтерохромаффинно-подібні клітини
При исследовані зразків біопсії шлунку людини з області антрума і дна шлунка 500 пацієнтів, які отримували рабепразол натрію або препарат порівняння протягом 8 тижнів, стійкі змін у морфологічній структурі энтерохромаффинно-подібних клітин, ступеня вираженості гастриту, частоти атрофічного гастриту, кишкової метаплазії чи поширенні інфекції Helicobacter pylori не виявлені.
У дослідженні з участю понад 400 пацієнтів, які отримували рабепразол натрію (10 мг/день або 20 мг/день) тривалістю до 1 року, частота гіперплазії був�� низькою і порівнянної з такою для омепразолу (20 мг/кг). Не був зареєстрований один випадок аденоматозних змін або карціноідних пухлин, що спостерігалися у щурів.
Інші ефекти
Системні ефекти рабепразолу натрію щодо центральної нервової системи, серцево-судинної або дихальних систем в даний момент не виявлено. Було показано, що рабепразол натрію при пероральному прийомі 20 мг протягом 2 тижнів не впливає на функцію щитовидної залози, вуглеводний обмін, концентрацію паратиреоїдного гормону у крові, а також концентрацію кортизолу, естрогену, тестостерону, пролактину, глюкагону, фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), лютеінезуючого гормону (LH), реніну, альдостерону та соматотропного гормону.Фармакокінетика
Всмоктування
Рабепразол швидко абсорбується з кишечнику і його максимальні концентрації в плазмі крові досягаються приблизно через 3,5 год після прийому дози 20 мг. Зміна максимальних концентрацій у плазмі крові (Смах) значень майданчики під кривою «концентрація-час» (AUC) рабепразолу мають лінійний характер в діапазоні доз від 10 до 40 мг. Абсолютна біодоступність після перорального прийому 20 мг (порівняно з внутрішньовенним введенням) становить близько 52%. Крім того, біодоступність не змінюється при багаторазовому прийомі рабепразолу. У здорових добровольців період напіввиведення з плазми становить приблизно 1 год (варіюючи від 0,7 до 1,5 год), а сумарний кліренс становить 3,8 мл/хв/кг У пацієнтів з хронічними ураженнями печінки AUC збільшена вдвічі порівняно зі здоровими добровольцями, що свідчить про зниження метаболізму першого проходження, а пер��од напіввиведення з плазми крові збільшено у 2-3 рази. Ні час прийому препарату протягом доби, ні антациди не впливають на абсорбцію рабепразолу. Прийом препарату разом з жирною їжею знижує абсорбцію препарату на 4 години і більше, однак Смах , ні ступінь абсорбції не змінюються.
Розподіл
У людини зв'язування рабепразолу з білками плазми становить близько 97%.
Метаболізм.
У здорових людей. Після прийому одноразової пероральної дози 20 мг 14с -міченого рабепразолу незмінного препарату в сечі знайдено не було. Проколо 90% рабепразолу виводиться через нирки, головним чином у вигляді двох метаболітів: кон'югату меркаптуровой кислоти (М5) і карбонової кислоти (М6), а також у формі двох невідомих метаболітів, виявлених у ході токсикологічного аналізу. Частина прийнятого рабепразолу натрію виводиться через кишечник.
Сумарне виведення становить 99,8%. Ці дані свідчать про незначне виведення метаболітів рабепразолу натрію з жовчю. Основним метаболітом є тиоэфир (М1). Єдиним активним метаболітом є десметил (М3), однак він спостерігався у низькій концентрації тільки в одного учасника дослідження після прийому 80 мг рабепразолу натрію.
Термінальна стадія ниркової недостатності
У пацієнтів зі стабільною нирковою недостатністю в термінальній стадії, яким необхідний підтримуючий гемодіаліз (Кліренс креатиніну <5 мл/хв/1,73 м2), виведення рабепразолу натрію схоже з таким для здорових добровольців. AUC і Cmax у цих пацієнтів були приблизно на 35% нижче, ніж у здорових добровольців. У середньому період напіввиведення рабепразолу склад��яет 0,82 год у здорових добровольців; 0,95 год – у пацієнтів під час гемодіалізу та 3,6 год – після гемодіалізу. Кліренс препарату в пацієнтів із захворюваннями нирок, які потребують гемодіалізу, був приблизно у два рази вище, ніж у здорових добровольців.
Хронічний компенсований цироз
Пацієнти з хронічним компенсованим цирозом печінки переносять рабепразол натрію у дозі 20 мг 1 раз на день, хоча AUC подвоєна і Cmax збільшена на 50% порівняно зі здоровими добровольцями відповідного підлоги.
Літні пацієнти
У пож��теплих пацієнтів елімінація рабепразолу дещо сповільнена. Після 7 днів прийому рабепразол 20 мг у осіб похилого віку AUC була приблизно вдвічі більше, а Cmax підвищена на 60% порівняно з молодими здоровими добровольцями. Проте ознак кумуляції рабепразолу не відзначалося.
CYP2C19 поліморфізм.
У пацієнтів з уповільненим метаболізмом CYP2C19 після 7 днів прийому рабепразолу у дозі 20 мг на добу AUC збільшується в 1,9 разів, а період напіввиведення – в 1,6 рази в порівнянні з тими ж параметрами у «швидких метаболизаторов», в той час як Cmax збільшується ��а 40%.Побічні дії
Виходячи з досвіду клінічних досліджень, можна зробити висновок, що рабепразол зазвичай добре переноситься пацієнтами. Побічні ефекти в цілому слабко виражені чи помірні та мають транзиторний характер.
При прийомі рабепразолу у ході клінічних досліджень відмічались наступні побічні ефекти: головний біль, біль у животі, діарея, метеоризм, запор, сухість у роті, запаморочення, висип, периферичний набряк.
В ході пострегистрационного застосування препарату повідомлялося про наступні побічні ефекту��: підвищення активності «печінкових» ферментів, рідко – гепатит та жовтяниця. У пацієнтів з цирозом печінки рідко повідомлялося про розвиток печінкової енцефалопатії. Також у поодиноких випадках відмічались тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, бульозні висипання, кропив'янка, гострі системні алергічні реакції, міалгія, артралгія, гіпомагніємія. Дуже рідко повідомлялося про розвиток інтерстиціального нефриту, гінекомастії, мільтиформної еритеми, токсичного епідермального некролізу, синдром Стівена-Джонсона. Змін інших лабораторних показателей в ході прийому рабепразолу натрію не спостерігалося.
Згідно з даними постмаркетингового спостереження при прийомі ІПП можливо збільшення ризику розвитку переломів (див. розділ «Особливі вказівки»).Особливості продажу
Відпускається без рецептаОсобливі умови
Відповідь пацієнта на терапію рабепразолом натрію не виключає наявність злоякісних новоутворень у шлунку.
Капсули Рабиет® не можна розжовувати або подрібнювати. Капсули слід ковтати цілими. Встановлено, що ні час доби, ні прийом їжі не впливають на акти��ність рабепразолу натрію.
У спеціальному дослідженні у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки не виявлено значущої відмінності частоти побічних ефектів рабепразолу від таких у підібраних за статтю та віком здорових осіб, але, незважаючи на це, рекомендується дотримуватися обережності при першому призначенні препарату Рабиет® пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.
Пацієнтам з порушеннями функції нирок або печінки, коригування дози препарату Рабиет® не потрібно. AUC рабепразолу натрію у ��ациентов з тяжкими порушеннями функції печінки приблизно в два рази вище, ніж у здорових пацієнтів.
Гіпомагніємія
При лікуванні інгібіторами протонної помпи протягом, принаймні, 3 місяців у поодиноких випадках були відмічені випадки симптоматичної та асимптоматичною гіпомагніємії. У більшості випадків ці повідомлення надходили через рік після проведення терапії. Серйозними побічними явищами були тетанія, аритмія, судоми. Більшості пацієнтів потрібно лікування гіпомагніємії, що включає заміщення магнію і відзначається��и інгібіторів протонної помпи. У пацієнтів, які отримуватимуть тривале лікування або які приймають інгібітори протонної помпи з препаратами, такими як дигоксин або препаратами, які можуть викликати гіпомагніємію (наприклад, діуретики), медичні працівники повинні контролювати концентрацію магнію до початку лікування інгібіторами протонної помпи та в період лікування.
Пацієнти не повинні приймати одночасно з препаратом Рабиет® інші засоби, що знижують кислотність, наприклад, блокатори Н2 -гістамінових рецепторів або інгібітори протонного насоса.
Переломи кісток
Згідно з даними спостережних досліджень можна припустити, що терапія інгібіторами протонної помпи (ІПП) може призвести до зростання ризику пов'язаних з остеопорозом переломів стегна, зап'ястя або хребта. Ризик переломів був збільшений у пацієнтів, які отримували високі дози ІПП тривалий час (рік і більше). Під високими дозами слід розуміти дози, що перевищують рекомендовані в інструкції.
Одночасне застосування рабепразолу з метотрексатом
Згідно літер��турным даними, одночасний прийом ІПП з метотрексатом (насамперед високих доз), може призвести до підвищення концентрації метотрексату та/або його метаболіту гидроксиметотрексата і продовжити час його виведення, що може призвести до появи токсичності метотрексату. При необхідності застосування високих доз метотрексату, може бути розглянуто можливість тимчасового припинення терапії ІПП.
Clostridium difficile
Терапія ІПП може призводити до зростання ризику шлунково-кишкових інфекцій, таких як Clostridium difficile.
Пацієнтам, приймаючим рабепразол для короткочасного симптоматичного лікування прояви ГЕРХ і НЭРБ (наприклад, печії) без рецепта, слід звернутися до лікаря у таких випадках:
- застосування засобів для зняття симптомів печії і порушення травлення протягом 4-х тижнів і більше;
- поява нових симптомів або зміна раніше спостерігалися симптомів у пацієнтів у віці старше 55 років;
- випадки ненавмисного зменшення маси тіла, анемії, кровотечі в шлунково-кишковому тракті, дисфагії, болю при ковтанні, постійної р��оты, блювання з кров'ю та вмістом епігастрію, випадки виразки шлунка або операцій на шлунку в анамнезі, жовтяниці і т. д. (у т. ч. порушення функції печінки і нирок).
Пацієнти з повторюваними симптомами порушення травлення або печії повинні регулярно спостерігатися у лікаря. Пацієнти віком понад 55 років, щодня приймають безрецептурні препарати для зняття симптомів печії і порушення травлення, повинні проінформувати про це свого лікаря.
Пацієнти не повинні приймати одночасно з рабепразолом інші засоби, знижують кислотність, наприклад, блокатори H?-гістамінових рецепторів або інгібітори протонного насоса.
При застосуванні інших препаратів пацієнтам слід проконсультуватися з фармацевтом або лікарем перед початком терапії препаратом Рабиет®, отпускаемым без рецепта.
Пацієнти повинні повідомити лікаря перед початком застосування препарату Рабиет® без рецепта, якщо ним призначено ендоскопічне дослідження.
Слід уникати прийому препарату Рабиет® перед проведенням сечовинного дихального тесту.
Пацієнти з тяжкими порушеннями функції печінки повинні звернутися до лікаря перед початком терапії препаратом Рабиет®, отпускаемым без рецепта, для короткочасного симптоматичного лікування проявів ГЕРХ і НЭРБ (наприклад, печії).
Вплив на здатність керувати транспортними засобами і механізмами
Виходячи з особливостей фармакодинаміки рабепразолу та його профілю небажаних ефектів малоймовірно, що рабепразол має вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами. Однак у разі появи зонливости слід уникати цих видів діяльності.Свідчення
Симптоми диспепсії, пов'язані з підвищеною кислотністю шлункового соку, в т. ч. симптоми гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (печія, кисла відрижка).Протипоказання
- гіперчутливість до рабепразолу, заміщених бензімідазолів або до допоміжних компонентів препарату;
- вагітність;
- період годування груддю;
- вік до 18 років;
- дефіцит сахарози/ізомальтази, непереносимість фруктози, глюкозо-галактозна мальабсорбция.
З обережністю
Тяжка ниркова недостатність
Застосування при вагітності і в період грудного вигодовування
Вагітність
Даних щодо безпеки прийому рабепразолу натрію під час вагітності немає. Дослідження репродуктивності на щурах і кроликах не виявили ознак порушення фертильності або дефектів розвитку плоду, обумовлених рабепразолом; проте у щурів препарат проникає в невеликих кількостях через плацентарний бар'єр. Препарат Рабиет® не слід застосовувати при вагітності за винятком випадків, коли очікуваний позитивний ефект для матері перевищує можливий ризик для плода.
Грудне вигодовування
Невідомо, чи виділяється рабепразол з грудним молоком. Відповідні дослідження у жінок в період грудного вигодовування не проводилися. Разом з тим рабепразол виявлений у молоці лактуючих щурів, і тому препарату Рабиет® не можна застосовувати жінкам в період грудного вигодовування.Лікарська взаємодія
Система цитохрому 450
Рабепразол натрію, як і інші інгібітори протонного насоса (ІСН), метаболізується за участю системи цитохрому Р450 (СУР450) в печінці. У дослідженнях in vitro на мікросомах печінки було показано, що рабепразол натрію не має фармакокінетичних або клінічно значущих взаємодій з лікарськими речовинами, які метаболізуються системою Р450 – варфарином, фенітоїном, теофіліном і діазепамом (не залежно від того, метаболізують пацієнти діазепам посилено або слабо).
Було проведено дослідження комбінованої терапії з антибактеріальними препаратами. В даному ч��тырехстороннем дослідженні брали участь 16 здорових добровольців, які отримували 20 мг рабепразолу, 1000 мг амоксициліну 500 мг кларитроміцину або комбінацію цих трьох препаратів (РАК рабепразол, амоксицилін, кларитроміцин). Показники AUC і Cmax для кларитроміцину та амоксициліну були схожими при порівнянні комбінованої терапії з монотерапією. Показники AUC і Cmax для рабепразолу збільшилися на 11% і 34% відповідно, а для 14-гідроксикларитроміцину (активного метаболіту кларитроміцину) AUC і Cmax збільшилися на 42% і 46% відповідно для комбинированной терапії порівняно з монотерапією. Дане збільшення показників впливу рабепразолу і кларитроміцину не було визнано клінічно значущим.
Взаємодія внаслідок інгібування секреції шлункового соку.
Рабепразол натрію здійснює стійке і тривале пригнічення секреції шлункового соку. Таким чином, може відбуватися взаємодія з речовинами, для абсорбція яких залежить від pH.
Атазанавір
При одночасному застосуванні атазанавіру 300 мг/100 мг з омепразолом (40 мг 1 раз на день) або атазанавіру 400 мг з лансопразолом (60 мг 1 раз на день) здоровими добровольцям спостерігалося істотне зниження впливу атазанавіру. Абсорбція атазанавіру залежить від рн. Хоча одночасний прийом з рабепразолом не вивчався, схожі результати очікуються також для інгібіторів протонного насоса. Таким чином, не рекомендується одночасне застосування атазанавіру з інгібіторами протонної помпи, включаючи рабепразол.
Антацидні засоби
У клінічних дослідженнях антацидні речовини застосовувалися спільно з рабепразобрухт натрію. Клінічно значущі взаємодії рабепразолу натрію з гелем гідроксиду алюмінію або гідроксидом магнію не спостерігалися.
Прийом їжі
В клінічному дослідженні в ході прийому рабепразолу натрію з збідненої жирами їжею, клінічно значущих взаємодій не спостерігалося. Прийом рабепразолу натрію одночасно з їжею, збагаченою жирами може уповільнити всмоктування рабепразолу до 4 годин і більше, однак Cmax і AUC не змінюються.
Циклоспорин
Експерименти in vitro з використанням мікросом печінки людини пвиявили, що рабепразол інгібує метаболізм циклоспорину з IC50 62 мкмоль, тобто в концентрації, що в 50 разів перевищує Cmax для здорових добровольців після 20 днів прийому 20 мг рабепразолу. Ступінь інгібування схожа з такою для омепразолу для еквівалентних концентрацій.
Метотрексат
Згідно з даними повідомлень про небажані явища, даними опублікованих фармакокінетичних досліджень і даними ретроспективного аналізу можна припустити, що одночасний прийом ІПП і метотрексату (насамперед у високих дозах), може прив��сти до підвищення концентрації метотрексату та/або його метаболіту гидроксиметотрексата і продовжити час його виведення. Тим не менш, спеціальних досліджень лікарських взаємодій метотрексату з ІПП не проводилося.
