Дозировка
Введение Проведение инъекции препарата требует предварительного обучения - см. рекомендации по введению препарата, приведенные в конце настоящей инструкции. Доза Рекомендуемая доза препарата Пролиа® - одна подкожная инъекция 60 мг каждые 6 месяцев. В течение курса лечения рекомендуется дополнительно принимать препараты кальция и витамин D. Применение у отдельных групп пациентов Дети Препарат Пролиа® не рекомендован к применению в педиатрии, так как эффективность и безопасность данного препарата не изучались в этой возрастной группе. Пациенты пожилого возраста Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе, не требуется коррекции режима дозирования препарата (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Отдельные группы пациентов»). Почечная недостаточность Основываясь на имеющихся данных об эффективности и безопасности препарата в данной группе пациентов, не требуется коррекции режима дозирования препарата (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Отдельные группы пациентов»). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или находящихся на диализе существует большой риск развития гипокальциемии. Таким пациентам необходимо дополнительно принимать препараты кальция и витамин D. Печеночная недостаточность Эффективность и безопасность не изучались. Инструкция по использованию Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета. Не встряхивать. Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует согреть раствор до комнатной температуры (до 25°C) перед инъекцией, а затем медленно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца. Шприц с остатками препарата выбросить. Подробные рекомендации по самостоятельному подкожному введению препарата включены в данную инструкцию по медицинскому применению. Любые количества неиспользованного препарата или неиспользованные материалы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.
Передозировка
В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата. В клинических исследованиях вводили дозы деносумаба до 180 мг каждые 4 недели (кумулятивная доза до 1080 мг в 6 месяцев).
Лекарственная форма
Прозрачная жидкость, от бесцветного до светло-желтого цвета, практически свободная от видимых включений.
Состав
Каждый предварительно заполненный шприц содержит:
Активное вещество: 60 мг деносумаба в 1 мл раствора (60 мг/мл).
Вспомогательные вещества: сорбитол (Е420) - 47 мг, уксусная кислота ледяная - 1 мг, полисорбат 20 - 0,1 мг, натрия гидроксид - до рН 5,0 - 5,5, вода для инъекций - до 1 мл.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа B (RANKL) и тем самым препятствует активации единственного рецептора RANKL - активатора ядерного фактора кВ (RANK), расположенного на поверхности остеокластов и их предшественников. Таким образом, предотвращение взаимодействия RANKL/RANK ингибирует образование, активацию и продолжительность существования остеокластов. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию и увеличивает массу и прочность кортикального и трабекулярного слоёв кости.
Фармакодинамические эффекты
Применение деносумаба в дозе 60 мг приводило к быстрому уменьшению сывороточных концентраций маркера резорбции костной ткани - 1 С-телопептида (СТХ) - приблизительно на 70% в течение 6 часов после подкожного введения и приблизительно на 85% в течение последующих 3 дней. Уменьшение концентрации СТХ оставалось стабильным в 6-месячном интервале между введениями. Скорость снижения концентрации CTX в сыворотке крови частично уменьшалась при снижении концентрации деносумаба в сыворотке крови, что отражает обратимость влияния деносумаба на ремоделирование кости. Данные эффекты наблюдались на протяжении всего курса лечения. Соответственно физиологической взаимосвязи процессов образования и резорбции при ремоделировании костной ткани наблюдалось уменьшение содержания маркеров образования кости (например, костноспецифической щелочной фосфатазы и сывороточного N-концевого пропептида коллагена I типа) с первого месяца после введения первой дозы деносумаба.
Маркеры ремоделирования кости (маркеры образования кости и резорбции кости), как правило, достигали концентраций периода до начала лечения не позднее, чем через 9 месяцев после введения последней дозы 60 мг. После возобновления лечения деносумабом степень снижения концентраций СТХ была сходна со степенью снижения концентрации СТХ в начале курса лечения деносумабом.
Было показано, что перевод с лечения алендроновой кислотой (средняя продолжительность применения - 3 года) на деносумаб приводит к дополнительному снижению концентрации СТХ в сыворотке по сравнению с группой женщин в постменопаузе с низкой костной массой, продолжавших лечение алендроновой кислотой. В то же время изменения содержания кальция в сыворотке были одинаковыми в обеих группах.
В экспериментальных исследованиях ингибирование RANK/RANKL одновременно со связыванием остеопротегерина с Fc-фрагментом (OPG-Fc), приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Поэтому, лечение деносумабом может тормозить рост костей с открытыми зонами роста у детей и приводить к нарушениям прорезывания зубов.
Иммуногенность
Деносумаб - человеческое моноклональное антитело, поэтому, как и для других лекарственных средств белковой природы существует теоретический риск иммуногенности. Более чем 13000 пациентов были обследованы на предмет образования связывающих антител с использованием метода чувствительной электрохемилюминесценции в сочетании с иммунологическим анализом. Менее чем у 1% пациентов, принимавших деносумаб в течение 5 лет, определялись антитела (включая существовавшие ранее, транзиторные и растущие). Серопозитивные пациенты были далее обследованы на предмет образования
нейтрализующих антител, используя хемилюминисцентный анализ в культуре клеток in vitro, нейтрализующих антител не обнаружено. Не было\0009выявлено изменений
фармакокинетического профиля, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.
Клиническая эффективность Лечение остеопороза в постменопаузе
У женщин с постменопаузальным остеопорозом Пролиа® увеличивает минеральную плотность кости (МПК), уменьшает частоту переломов шейки бедра, вертебральных и невертебральных переломов. Эффективность и безопасность деносумаба в лечении постменопаузального остеопороза была доказана в исследовании, длительностью 3 года. Результаты исследования показывают, что деносумаб существенно, в сравнении с плацебо, снижает риск возникновения вертебральных и невертебральных переломов, переломов шейки бедра у женщин с остеопорозом в постменопаузе. В исследование было включено 7808 женщин, из которых у 23,6% отмечались часто встречающиеся переломы позвонков. Все три конечные точки эффективности в отношении переломов достигали статистически значимых значений, оцениваемых по предварительно заданной последовательной схеме тестирования.
Снижение риска возникновения новых вертебральных переломов при применении деносумаба в течение более чем 3 лет оставалось стабильным и значимым. Риск снижался независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов. На снижение риска также не влияли наличие часто встречающихся переломов позвонков в анамнезе, невертебральные переломы, возраст пациентов, МПК, уровень ремоделирования кости и предшествующая терапия по поводу остеопороза.
женщин старше 75 лет в постменопаузе деносумаб уменьшал частоту возникновения новых вертебральных переломов, и, по данным post hoc анализа, уменьшал частоту переломов шейки бедра.
Уменьшение частоты возникновения невертебральных переломов наблюдалось независимо от 10-летней вероятности возникновения крупных остеопоротических переломов.
Деносумаб существенно, по сравнению с плацебо, увеличивал МПК во всех анатомических областях. МПК определяли через 1 год, 2 и 3 года после начала терапии. Сходное влияние на МПК отмечено в поясничном отделе позвоночника независимо от возраста, расовой принадлежности, индекса массы тела (ИМТ), МПК и ремоделирования кости.
Влияние лечения препаратом Пролиа® на случаи возникновения новых вертебральных и невертебральных переломов в течение года оценивались в рамках 7-ми летнего расширенного исследования общей продолжительностью 10 лет. При лечении препатом Пролиа® сохраняется низкий риск возникновения новых вертебральных и невертебральных переломов, а также продолжает увеличиваться МПК по сравнению с иходным уровнем в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейки бедра и вертеле бедренной кости на протяжении 7 лет.
Гистологические исследования лечения препаратом Пролиа® продолжительностью 5 и 10 лет, соответственно, подтвердили нормальную архитектонику и, как и ожидалось, снижение костного ремоделирования по сравнению с плацебо. Не отмечено патологических изменений, включая фиброз, остеомаляцию и нарушение архитектоники костной ткани. Гистоморфометрия в исследовании-продолжении у женщин с постменопаузальным остеопорозом показала, что антирезорбтивные эффекты препарата Пролиа®, измеренные по частоте активации и скоростям формирования костной ткани, сохраняются с течением времени.
Клиническая эффективность при лечении потери костной массы, вызванной гормондепривационной терапией или терапией ингибиторами ароматазы Лечение потери костной массы, вызванной депривацией андрогенов
Эффективность и безопасность деносумаба при лечении потери костной массы, ассоциированной со снижением концентрации андрогенов, были доказаны в 3-х летнем исследовании, включавшем 1468 пациентов с неметастатическим раком предстательной железы.
Существенное увеличение МПК определяли в поясничном отделе позвоночника, всей бедренной кости, шейке бедренной кости, вертеле бедренной кости спустя 1 месяц после введения первой дозы. Увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника не зависело от возраста, расовой принадлежности, географического региона, ИМТ, начальных значений МПК, ремоделирования кости; продолжительности проведения гормон-депривационной терапии и наличия вертебрального перелома в анамнезе.
Деносумаб значительно уменьшал риск возникновения новых вертебральных переломов на протяжении 3 лет применения. Уменьшение риска наблюдалось через 1 год и через 2 года после начала терапии. Деносумаб также снижал риск возникновения более чем одного остеопоротического перелома любой локализации.
Лечение потери костной массы, у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы
Эффективность и безопасность деносумаба в лечении потери костной массы, вызванной адъювантной терапией ингибитором ароматазы, оценивалась в 2-х летнем исследовании, включавшем 252 пациентки с неметастатическим раком молочной железы.
Деносумаб значительно увеличивал МПК во всех анатомических областях, по сравнению с плацебо, в течение 2 лет. Увеличение МПК наблюдалось в поясничном отделе позвоночника спустя месяц после введения первой дозы. Положительное влияние на МПК в люмбальном отделе позвоночника отмечали вне зависимости от возраста, продолжительности терапии ингибитором ароматазы, ИМТ, предшествующей химиотерапии, предшествующего использования селективного модулятора рецепторов эстрогена (СМРЭ) и времени, прошедшего от начала менопаузы.
Лечение остеопороза у мужчин
Эффективность и безопасность Пролиа® в лечении остеопороза у мужчин была продемонстрирована в исследовании, продолжительностью 1 год, включавшем 242 пациента со сниженной костной массой, с базовым уровнем Т-показателя МПК между -2,0 и -3,5 в поясничном отделе позвоночника или шейки бедра. Также включались мужчины с Т-показателем МПК между -1,0 и -3,5 для поясничного отдела позвоночника или шейки бедра и переломами в анамнезе. Мужчины с другими заболеваниями (такими как ревматоидный артрит, остеогенез и болезнь Педжета) или лечением, которое может оказывать влияние на кость, были исключены из исследования.
Лечение препаратом Пролиа® в течение 1 года значительно увеличивало МПК по сравнению базовыми значениями в поясничном отделе позвоночника и всех отделах скелета (проксимальный отдел бедра, дистальный отдел лучевой кости). Пролиа® увеличивала МПК поясничного отдела позвоночника до 4,8%, МПК бедра до 2,0%, МПК вертела бедренной кости до 2,3%, МПК шейки бедренной кости до 2,2%, периферический 1/3 радиус МПК до 0,9%, в сравнении с плацебо.
Увеличение в МПК поясничного отдела позвоночника, бедра и вертела бедренной кости наблюдались через 6 месяцев.
Устойчивые эффекты на МПК поясничного отдела позвоночника наблюдались независимо от возраста, расы, массы тела/индекса массы тела (ИМТ), МПК и уровня резорбции кости. Гистология кости и гистоморфометрия
Качественные гистологические оценки показывали нормальную архитектонику и качество кости, без каких-либо дефектов минерализации костной ткани или фиброза костного мозга у пациентов, получавших Пролиа®.
Фармакокинетика
При подкожном введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше.
Всасывание
После подкожного введения деносумаба в дозе 60 мг биодоступность составила 61% и максимальная концентрация деносумаба (Cmax) - 6 мкг/мл (диапазон 1-17 мкг/мл), данные параметры наблюдались через 10 дней (диапазон 2-28 дней). После достижения Cmax содержание препарата в сыворотке крови снижалось с периодом полувыведения 26 дней (диапазон 6-52 дня) и далее в течение 3 месяцев (диапазон 1,5-4,5 месяцев). У 53% пациентов деносумаб не обнаруживался в сыворотке крови после 6 месяцев от последнего введения препарата.
Распределение
Не наблюдалось изменений фармакокинетических параметров деносумаба, а также кумуляции за всё время введения многократных доз препарата по 60 мг каждые 6 месяцев.
Метаболизм
Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как обычный иммуноглобулин. На основании данных доклинических исследований, ожидается, что метаболизм деносумаба будет происходить по пути клиренса иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.
В исследовании, 17 женщин с постменопаузальным остеопорозом получали мидазолам (2 мг внутрь) через две недели после однократной инъекции деносумаба (60 мг подкожно), что соответствует времени достижения максимальных фармакодинамических эффектов деносумаба. Деносумаб не влиял на фармакокинетику мидазолама, метаболизирующегося изоферментом CYP3A4 цитохрома P450. Следовательно, деносумаб не должен изменять фармакоконетику препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4.
Выведение
На основании доклинических данных, выведение деносумаба будет происходить по пути выведения всех иммуноглобулинов, результатом которого будет распад на небольшие пептидные цепи и отдельные аминокислоты.
Отдельные группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше)
Возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику деносумаба по данным фармакокинетического анализа в популяции пациентов от 28 лет до 87 лет.
Дети и подростки (до 18 лет)
Фармакокинетика у детей не изучалась.
Расовая принадлежность
Фармакокинетика деносумаба не зависит от расовой принадлежности.
Пациенты с почечной недостаточностью
В исследовании на 55 пациентах с различной степенью почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба; поэтому не требуется коррекции режима дозирования деносумаба при хронической почечной недостаточности. Хроническая печеночная недостаточность
Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось.
Побочные действия
Заключение по профилю безопасности препарата
По результатам четырех плацебо-контролируемых исследований третьей фазы профиль безопасности препарата Пролиа® сходен при применении у женщин в постменопаузальном периоде и у пациентов со злокачественными новообразованиями молочных желез или предстательной железы, получавших гормон-депривационную терапию.
При применении препарата Пролиа® нечасто сообщалось о развитии целлюлита, редких случаях гипокальциемии, гиперчувствительности и остеонекроза челюсти, и редких случаях развития атипичных переломов бедренной кости (см. раздел «Особые указания» и «Описание отдельных нежелательных реакций» данного раздела).
Нежелательные реакции, зарегистрированные в исследованиях II и III фазы, включавших пациенток в постменопаузе и получавших гормон-депривационную терапию, а также спонтанные сообщения, полученные в пострегистрационный период, приведены в таблице ниже.
Частота возникновения определена следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), на основании общего коэффициента встречаемости. В каждой группе систем органов и частоты сообщений, нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности.
Часто Инфекции мочевыводящих путей,Часто Респираторные инфекции, Нечасто Дивертикулит,\0009Нечасто\0009Воспаление подкожной клетчатки,
Нечасто\0009Инфекции уха,
Со стороны иммунной системы Редко Реакции гиперчувствительности \0009
Со стороны метаболизма и электролитного обмена Редко Гипокальциемия
Со стороны нервной системы Часто Ишиалгия\0009\0009
Со стороны органа зрения Часто Катаракта
Со стороны системы пищеварения Часто Запор\0009\0009
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки Часто Сыпь Часто Экзема\0009\0009
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Боль в конечностях, Редко Остеонекроз челюсти,
Редко Атипичный перелом бедренной кости.
В обобщенном анализе данных, из всех плацебо-контролируемых исследований II и III фазы, о развитии гриппоподобного синдрома сообщалось с общим коэффициентом встречаемости 1,2% для деносумаба и 0,7% для плацебо. Этот дисбаланс был установлен в обобщенном анализе данных и не обнаружен при стратифицированном анализе.
Описание отдельных нежелательных реакций Гипокальциемия
В двух плацебо-контролируемых исследованиях третьей фазы, включавших женщин в постменопаузальном периоде, у приблизительно 0,05% пациентов (2 из 4050) уменьшались концентрации кальции в сыворотке крови (менее 1,88 ммоль/л) после введения препарата. Не сообщалось о снижении концентраций кальция в сыворотке крови (ниже 1,88 ммоль/л) в двух плацебо-контролируемых исследованиях, включавших пациентов, получавших гормондепривационную терапию.
При применении в рутинной клинической практике сообщалось о редких случаях тяжелой симптоматической гипокальциемии у пациентов с повышенным риском гипокальциемии, получающих препарат Пролиа®.
Инфекции кожи
Частота сообщений о развитии инфекций кожи была сравнима для групп препарата Пролиа® (1,5%, 59 из 4050) и плацебо (1,2%, 50 из 4041) в контролируемых исследованиях третьей фазы у женщин с постменопаузальным остеопорозом и у пациентов, получающих гормондепривационную терапию по поводу рака молочной железы или предстательной железы (плацебо [1,7%, 14 из 845] в сравнении с группой препарата Пролиа® [1,4%, 12 из 860]). Кожные инфекции, потребовавшие госпитализации развивались у 0,1% (3 из 4041) пациенток с постменопаузальным остеопорозом в группе плацебо и у 0,4% (16 из 4050) пациенток группы препарата Пролиа®. Это преимущественно были случаи целлюлита. О серьезных случаях инфекций кожи сообщалось со сходной частотой в группах плацебо (0,6%, 5 из 845) и препарата Пролиа® (0,6%, 5 из 860) в исследованиях с гормон-депривационной терапией. Остеонекроз челюсти
В клинических исследованиях остеопороза (пролечено 9768 пациентов более одного года), зарегистрированы редкие сообщения о развитии остеонекроза челюсти в группе препарата Пролиа® (см. раздел «Особые указания»).
Атипичные переломы бедренной кости
В клинических исследованиях остеопороза зарегистрированы редкие случаи атипичных переломов бедренной кости у пациентов в группе, получавшей препарат Пролиа® (см. раздел «Особые указания»).
Катаракта
В одном из плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с раком предстательной железы, получавших гормон-депривационную терапию, отмечен дисбаланс сообщений о развитии катаракты (4,7% в группе деносумаба, 1,2% в группе плацебо). Подобного дисбаланса не зарегистрировано в исследованиях, включавших женщин в постменопаузе или у женщин, получавших терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы.
Дивертикулит
В одном из плацебо-контролируемых исследований III фазы у пациентов с раком предстательной железы, получавших гормон-депривационную терапию, отмечен дисбаланс сообщений о развитии дивертикулита (1,2% в группе деносумаба, 0% в группе плацебо). Частота развития дивертикулита была сравнимой в группах исследований, включавших женщин в постменопаузе или у женщин, получавших терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы.
Реакции гиперчувствительности
У пациентов, получающих препарат Пролиа® в пострегистрационном периоде, редко сообщалось о реакциях гиперчувствительности, связанных с вводимым препаратом, включая сыпь, крапивницу, отек лица, эритему и анафилактические реакции.
Костно-мышечная боль
У пациентов, получающих препарат Пролиа®, сообщалось о костно-мышечной боли, включая тяжелой степени.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Рекомендуется прием препаратов кальция и витамина D во время применения препарата Пролиа®.
Гипокальциемия может быть скорректирована приемом препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах перед началом терапии деносумабом. Рекомендуется мониторинг концентрации кальция во время терапии у пациентов, предрасположенных к гипокальциемии, особенно в первые недели после начала терапии (см. раздел «Побочное действие»).
У пациентов, получающих препарат Пролиа®, могут развиться инфекции кожи и ее придатков (преимущественно воспаление подкожной клетчатки), в отдельных случаях требующие госпитализации. О таких реакциях чаще сообщалось для группы деносумаба (0.4%) чем группы плацебо (0.1%) (см. раздел «Побочное действие»). При этом общая
частота возникновения кожных инфекций сравнима в группах деносумаба и плацебо. Пациентов следует проинструктировать незамедлительно обратиться за врачебной помощью в случае развития симптомов и признаков воспаления подкожной клетчатки.
У пациентов с распространенным раком, получавших 120 мг деносумаба каждые 4 недели сообщалось о развитии случаев остеонекроза челюсти. Имеются отдельные сообщения о развитии остеонекроза челюсти на дозе 60 мг каждые 6 месяцев (см. раздел «Побочное действие»).
Недостаточная гигиена полости рта и инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов), являлись факторами риска развития ОНЧ у пациентов, получающих препарат Пролиа® в клинических исследованиях. Риск ОНЧ может возрастать при увеличении длительности лечения препаратом Пролиа®.
Перед началом терапии важно оценить пациентов в отношении факторов риска развития ОНЧ. При выявлении факторов риска, перед терапией препаратом Пролиа® рекомендуется провести обследование полости рта и зубов с проведением соответствующих профилактических стоматологических мероприятий. Во время лечения препаратом Пролиа® следует поддерживать адекватную гигиену полости рота.
Во время лечения препаратом Пролиа® следует избегать инвазивных стоматологических процедур. При необходимости таких процедур, решение по плану лечения каждого пациента должно приниматься совместно с лечащим врачом на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск.
Пациенты с подозрением на развитие ОНЧ, или у которых ОНЧ развился во время лечения препаратом Пролиа®, должны находиться под наблюдением стоматолога или челюстнолицевого хирурга. У пациентов с ОНЧ, развившимся во время применения препарата Пролиа®, может быть принято решение о временном прекращении лечения до разрешения состояния, на основании индивидуальной оценки соотношения риск/польза.
Атипичные переломы бедренной кости отмечались у пациенток в группе препарата Пролиа®. Атипичные переломы бедренной кости - подвертельные или диафизарные переломы проксимальной части бедренной кости - могут появляться при минимальной травме или без травмы и могут быть билатеральными. На снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Об атипичных переломах бедренной кости также сообщалось у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, недостаток витаминов, ревматоидный артрит, гипофосфатазия), и у пациентов, получающих некоторые виды терапии (например, бисфосфонаты, глюкокортикостероиды, ингибиторы протонного насоса).
Эти случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. Следует проинструктировать пациентов, получающих препарат Пролиа®, о необходимости сообщать о возникновении новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паху. Пациенты, у которых возникают такие симптомы, должны быть обследованы на наличие трещины бедренной кости и также должно быть исследовано контралатеральное бедро.
Лица с аллергией на латекс не должны касаться резинового колпачка иглы (производное латекса).
Пролиа® содержит такое же активное вещество (деносумаб), как и Эксджива. Пациенты, получающие Пролиа®, не должны принимать препарат Эксджива.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ
Исследований влияния на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводилось.
Показания
-Лечение постменопаузального остеопороза.
-Лечение потери костной массы у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы и у мужчин, с раком предстательной железы, получающим гормон-депривационную терапию.
-Лечение сенильного остеопороза у мужчин.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Гипокальциемия.
ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
Беременность
Нет каких-либо данных по применению препарата во время беременности. Пролиа® не рекомендуется для применения у беременных женщин.
Деносумаб не вызывал снижения фертильности у яванских макак при экспозиции к препарату в 100 раз выше экспозиции у человека (60 мг раз в 6 месяцев).
В исследовании на яванских макаках не отмечено негативного воздействия на организм матери или плод в течение периода, эквивалентного первому триместру экспозиции к деносумабу на дозах, в 99 раз превышающих дозу у человека (60 мг раз в 6 месяцев). В этом исследовании не оценивалось формирование лимфатических узлов плода.
В другом исследовании на яванских макаках, получавших деносумаб в течение беременности, при экспозиции, в 119 раз превышающей таковую у человека (60 мг раз в 6 месяцев), наблюдалось увеличение частоты рождения мертвого плода и постнатальной смертности; аномальный рост костей при сниженной прочности кости, сниженный гемопоэз и нарушение формирования зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов; и снижение роста новорожденного. Не отмечено негативного воздействия на организм матери до родов; редко у матери наблюдались нежелательные реакции во время родов. Развитие молочной железы матери было нормальным.
Эксперименты на мышах с выключенным геном показали, что отсутствие RANKL может влиять на созревание молочной железы, что может приводить к ослаблению лактации. Грудное вскармливание
Неизвестно, выводится ли деносумаб в грудное молоко. Поскольку известно, что потенциально деносумаб может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, необходимо или прекратить грудное вскармливание, или отменить препарат.
Лекарственное взаимодействие
Пролиа® (60 мг подкожно) не влияет на фармакокинетику мидазолама, метаболизирующегося изоферментом CYP3A4 цитохрома P450, что показывает отсутствие влияния на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся по этому пути (см. раздел « Фармакокинетика»).
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ НЕСОВМЕСТИМОСТЬ
Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.
(2192)
Дозування
Введення Проведення ін'єкції препарату вимагає попереднього навчання - див. рекомендації щодо введення препарату, наведені в кінці цієї інструкції. Доза Рекомендована доза препарату Пролиа® - одна підшкірна ін'єкція 60 мг кожні 6 місяців. Протягом курсу лікування рекомендується додатково приймати препарати кальцію і вітамін D. Застосування в окремих групах пацієнтів Діти Препарат Пролиа® не рекомендований до застосування в педіатрії, так як ефективність і безпеку даного препарату не вивчалися в ційозрастной групі. Пацієнти літнього віку Ґрунтуючись на наявних даних щодо ефективності та безпеки препарату у даній віковій групі, що не потрібно корекції режиму дозування препарату (див. розділ «Фармакокінетика», підрозділ «Окремі групи пацієнтів»). Ниркова недостатність Ґрунтуючись на наявних даних щодо ефективності та безпеки препарату у цій групі пацієнтів, що не потрібно корекції режиму дозування препарату (див. розділ «Фармакокінетика», підрозділ «Окремі групи пацієнтів»). У пациенто�� з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) або перебувають на діалізі існує великий ризик розвитку гіпокальціємії. Таким пацієнтам необхідно додатково приймати препарати кальцію і вітамін D. Печінкова недостатність Ефективність і безпечність не вивчались. Інструкція по використанню Слід оцінити розчин перед введенням на предмет наявності включень або зміни кольору. Розчин не можна використовувати при помутнінні або зміні кольору. Не струшувати. Щоб уникнути дискомфорту в місці ввеустанови, слід зігріти розчин до кімнатної температури (25°C) перед ін'єкцією, а потім повільно ввести вміст попередньо заповненого шприца. Шприц із залишками препарату викинути. Докладні рекомендації по самостійному підшкірного введення препарату включені в дану інструкцію по медичному застосуванню. Будь-які кількості невикористаного препарату або невикористані матеріали повинні бути знищені згідно з місцевими вимогами.Передозування
У клінічних дослідженнях не відмічено випадків пе��едозировки препарату. У клінічних дослідженнях вводили дози деносумаба до 180 мг кожні 4 тижні (кумулятивна доза до 1080 мг на 6 місяців).
Лікарська форма
Прозора рідина, від безбарвного до світло-жовтого кольору, практично вільний від видимих включень.Склад
Кожен попередньо заповнений шприц містить:
Активна речовина: 60 мг деносумаба в 1 мл розчину (60 мг/мл).
Допоміжні речовини: сорбіт (Е420) - 47 мг, оцтова кислота льодяна - 1 мг, полісорбат 20 - 0,1 мг, натрію гідроксид - до рН 5,0 - 5,5, вода длянъекций - до 1 млФармакологічна дія
Механізм дії
Деносумаб являє собою повністю людське моноклональне антитіло (IgG2), що володіє високою аффинностью і специфічністю до лігандами рецептора активатора ядерного фактора каппа B (RANKL) і тим самим перешкоджає активації єдиного рецептора RANKL - активатора ядерного фактора кВ (RANK), розташованого на поверхні остеокластів і їх попередників. Таким чином, запобігання взаємодії RANKL/RANK інгібує утворення, активацію і тривалість ��уществования остеокластів. В результаті деносумаб зменшує кісткову резорбцію і збільшує масу і міцність кортикального і трабекулярного шарів кістки.
Фармакодинамічні ефекти
Застосування деносумаба в дозі 60 мг призводило до швидкого зменшення сироваткових концентрацій маркера резорбції кісткової тканини - 1-телопептида (СТХ) - приблизно на 70% протягом 6 годин після підшкірного введення і приблизно на 85% протягом наступних 3 днів. Зменшення концентрації СТХ залишалося стабільним у 6-місячному інтервалі між��у введеннями. Швидкість зниження концентрації CTX в сироватці крові частково зменшувалася при зниженні концентрації деносумаба в сироватці крові, що відображає оборотність впливу деносумаба на ремоделювання кістки. Дані ефекти спостерігалися протягом усього курсу лікування. Відповідно фізіологічної взаємозв'язку процесів освіти і резорбції при ремоделюванні кісткової тканини спостерігалося зменшення вмісту маркерів утворення кістки (наприклад, костноспецифической лужної фосфатази і сироваткового N-кінцевого пропептитак колагену I типу) з першого місяця після введення першої дози деносумаба.
Маркери ремоделювання кістки (маркери освіти кістки і резорбції кістки), як правило, досягали концентрацій періоду до початку лікування не пізніше, ніж через 9 місяців після введення останньої дози 60 мг. Після відновлення лікування деносумабом ступінь зниження концентрацій СТХ була схожа зі ступенем зниження концентрації СТХ на початку курсу лікування деносумабом.
Було показано, що переклад з лікування алендроновой кислотою (середня тривалість��ь застосування - 3 року) на деносумаб призводить до додаткового зниження концентрації СТХ в сироватці порівняно з групою жінок в постменопаузі з низькою кістковою масою, які продовжували лікування алендроновой кислотою. У той же час зміни вмісту кальцію в сироватці були однаковими в обох групах.
В експериментальних дослідженнях інгібування RANK/RANKL одночасно зі зв'язуванням остеопротегерина з Fc-фрагментом (OPG-Fc), призводило до уповільнення росту кістки і порушення прорізування зубів. Тому, лікування деносумабом може тормозить зростання кісток з відкритими зонами росту у дітей та призводити до порушень прорізування зубів.
Імуногенність
Деносумаб - людське моноклональне антитіло, тому, як і для інших лікарських засобів білкової природи існує теоретичний ризик імуногенності. Більш ніж 13000 пацієнтів були обстежені на предмет освіти зв'язують антитіл з використанням методу чутливої электрохемилюминесценции в поєднанні з імунологічним аналізом. Менш ніж у 1% пацієнтів, що приймали деносумаб протягом 5 років, визначалися антитіла (включаючи існували раніше, транзиторні і зростаючі). Серопозитивні пацієнти далі були обстежені на предмет освіти
нейтралізуючих антитіл, використовуючи хемілюмінісцентний аналіз в культурі клітин in vitro, нейтралізуючих антитіл не виявлено. Не було\0009выявлено змін
фармакокінетичного профілю, токсичного профілю або клінічної відповіді, обумовлених утворенням антитіл.
Клінічна ефективність Лікування остеопорозу в постменопаузі
У жінок з постменопауз��льним остеопорозом Пролиа® збільшує мінеральну щільність кістки (МПК), зменшує частоту переломів шийки стегна, вертебральних і невертебральных переломів. Ефективність і безпека деносумаба в лікуванні постменопаузального остеопорозу була доведена в дослідженні, тривалістю 3 роки. Результати дослідження показують, що деносумаб суттєво, порівняно з плацебо, знижує ризик виникнення вертебральних і невертебральных переломів, переломів шийки стегна у жінок з остеопорозом у постменопаузі. У дослідження було включ��але 7808 жінок, з яких у 23,6% відзначалися часто зустрічаються переломи хребців. Всі три кінцеві точки ефективності стосовно переломів досягали статистично значущих значень, оцінюваних за заздалегідь заданою послідовною схемою тестування.
Зниження ризику виникнення нових вертебральних переломів при застосуванні деносумаба протягом більш ніж 3 років залишалося стабільним і значущим. Ризик знижувався незалежно від 10-річної імовірності виникнення великих остеопоротичних переломів. На зниження ризику також не впливали наявність частих переломів хребців в анамнезі, невертебральные переломи, вік пацієнтів, МПК, рівень ремоделювання кістки і попередня терапія з приводу остеопорозу.
жінок старше 75 років в постменопаузі деносумаб зменшував частоту виникнення нових вертебральних переломів, і, за даними post hoc аналізу, зменшував частоту переломів шийки стегна.
Зменшення частоти виникнення невертебральных переломів спостерігалося незалежно від 10-річної імовірності виникнення великих остеопоротичних переломов.
Деносумаб суттєво, порівняно з плацебо, збільшував МПК у всіх анатомічних областях. МПК визначали через 1 рік, 2 і 3 роки після початку терапії. Подібний вплив на МПК зазначено в поперековому відділі хребта незалежно від віку, расової приналежності, індексу маси тіла (ІМТ), МПК і ремоделювання кістки.
Вплив лікування препаратом Пролиа® на випадки виникнення нових вертебральних і невертебральных переломів протягом року оцінювалися в рамках 7-ми річного розширеного дослідження загальної продовж��ельностью 10 років. При лікуванні препатом Пролиа® зберігається низький ризик виникнення нових вертебральних і невертебральных переломів, а також продовжує збільшуватися МПК порівняно з иходным рівнем в поперековому відділі хребта, всієї стегнової кістки, шийки стегна і вертелі стегнової кістки протягом 7 років.
Гістологічні дослідження лікування препаратом Пролиа® тривалістю 5 і 10 років, відповідно, підтвердили нормальну архітектоніку і, як і очікувалося, зниження кісткового ремоделювання порівняно з плацебо. Не відзначено патологічних змін, включаючи фіброз, остеомаляція та порушення архітектоніки кісткової тканини. Гистоморфометрия у дослідженні-продовження у жінок з постменопаузальным остеопорозом показала, що антирезорбтивные ефекти препарату Пролиа®, виміряні по частоті активації і швидкостей формування кісткової тканини, зберігаються з плином часу.
Клінічна ефективність при лікуванні втрати кісткової маси, викликаної гормондепривационной терапією або терапією інгібіторами ароматази Лікування втрати кісткової маси, дзвванної депривацією андрогенів
Ефективність і безпека деносумаба при лікуванні втрати кісткової маси, асоційованої зі зниженням концентрації андрогенів, були доведені в 3-х річному дослідженні, що включало 1468 пацієнтів з неметастатическим раком передміхурової залози.
Істотне збільшення МПК визначали в поперековому відділі хребта, всієї стегнової кістки, шийці стегнової кістки, вертелі стегнової кістки через 1 місяць після введення першої дози. Збільшення МПК в поперековому відділі хребта не залежало від вооз��аста, расової приналежності, географічного регіону, ІМТ, початкових значень МПК, ремоделювання кістки; тривалості проведення гормон-депривационной терапії та наявності вертебрального перелому в анамнезі.
Деносумаб значно зменшував ризик виникнення нових вертебральних переломів протягом 3 років застосування. Зменшення ризику спостерігалося через 1 рік і через 2 роки після початку терапії. Деносумаб також знижував ризик виникнення більш ніж одного остеопоротического перелому будь-якої локалізації.
Лікування втрати кісткової маси у жінок, які отримують терапію інгібіторами ароматази з приводу раку молочної залози
Ефективність і безпека деносумаба в лікуванні втрати кісткової маси, викликаної ад'ювантної терапією інгібітором ароматази, оцінювалася в 2-х річному дослідженні, що включало 252 пацієнтки з неметастатическим рак молочної залози.
Деносумаб значно збільшував МПК у всіх анатомічних областях, порівняно з плацебо протягом 2 років. Збільшення МПК спостерігалося в поперековому відділі хребта через місяць після введений��я першої дози. Позитивний вплив на МПК в люмбальном відділі хребта відзначали незалежно від віку, тривалості терапії інгібітором ароматази, ІМТ, попередньої хіміотерапії, що передує використання селективного модулятора рецепторів естрогену (СМРЭ) і часу, що пройшов від початку менопаузи.
Лікування остеопорозу у чоловіків
Ефективність і безпека Пролиа® у лікуванні остеопорозу у чоловіків була продемонстрована в дослідженні, тривалістю 1 рік, який включав 242 пацієнта зі зниженою ��остной масою, з базовим рівнем Т-показника МПК між -2,0 і -3,5 в поперековому відділі хребта або шийки стегна. Також включалися чоловіки з Т-показником МПК між -1,0 і -3,5 для поперекового відділу хребта або шийки стегна і переломами в анамнезі. Чоловіки з іншими захворюваннями (такими як ревматоїдний артрит, остеогенез і хвороба Педжета) або лікуванням, яке може впливати на кістку, були виключені з дослідження.
Лікування препаратом Пролиа® протягом 1 року значно збільшувало МПК порівнянні з базовими значеннями�� в поперековому відділі хребта і всіх відділах скелета (проксимальний відділ стегна, дистальний відділ променевої кістки). Пролиа® збільшувала МЩК поперекового відділу хребта до 4,8%, МПК стегна до 2,0%, МПК вертлюга стегнової кістки до 2,3%, МПК шийки стегнової кістки до 2,2%, периферичний 1/3 радіус МПК до 0,9%, в порівнянні з плацебо.
Збільшення в МЩК поперекового відділу хребта, стегна і вертлюга стегнової кістки спостерігалися через 6 місяців.
Стійкі ефекти на МЩК поперекового відділу хребта спостерігалися незалежно від віку, раси, маси тіла/індексу маси тіла (ІМТ), МПК і рівня резорбції кістки. Гістологія кістки і гистоморфометрия
Якісні гістологічні оцінки показували нормальну архітектоніку і якість кістки, без яких-небудь дефектів мінералізації кісткової тканини або фіброзу кісткового мозку у пацієнтів, які отримували Пролиа®.Фармакокінетика
При підшкірному введенні деносумаб характеризується нелінійною фармакокінетикою, дозозависимой в широкому діапазоні доз, і дозозалежним збільшенням експозиції дози 60 мг або 1 мг/кг) і вище.
Вса��ывание
Після підшкірного введення деносумаба в дозі 60 мг біодоступність становила 61% і максимальна концентрація деносумаба (Cmax) - 6 мкг/мл (діапазон 1-17 мкг/мл), дані параметри спостерігалися через 10 днів (діапазон 2-28 днів). Після досягнення Cmax вміст препарату в сироватці крові знижувався з періодом напіввиведення 26 днів (діапазон 6-52 дня) і далі протягом 3 місяців (діапазон 1,5-4,5 місяців). У 53% пацієнтів деносумаб не виявлявся в сироватці крові після 6 місяців від останнього введення препарату.
Розподіл
Не спосалось змін фармакокінетичних параметрів деносумаба, а також кумуляції за весь час введення багаторазових доз препарату по 60 мг кожні 6 місяців.
Метаболізм
Деносумаб складається з амінокислот і вуглеводів, як звичайний імуноглобулін. На підставі даних доклінічних досліджень, очікується, що метаболізм деносумаба буде відбуватися по шляху кліренсу імуноглобулінів, результатом якого буде розпад на невеликі пептидні ланцюги і окремі амінокислоти.
У дослідженні, 17 жінок з постменопаузальным остеоп��розом отримували мідазолам (2 мг всередину) через два тижні після одноразової ін'єкції деносумаба (60 мг підшкірно), що відповідає часу досягнення максимальних фармакодинамічних ефектів деносумаба. Деносумаб не впливав на фармакокінетику мідазоламу, метаболизирующегося ізоферментом CYP3A4 цитохрому P450. Отже, деносумаб не повинен змінювати фармакоконетику препаратів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4.
Виведення
На підставі доклінічних даних, виведення деносумаба буде відбуватися шляхом виведення всіхмуноглобулинов, результатом якого буде розпад на невеликі пептидні ланцюги і окремі амінокислоти.
Окремі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку (вік 65 років або старше)
Вік не має значущого впливу на фармакокінетику деносумаба за даними фармакокінетичного аналізу популяції пацієнтів від 28 років до 87 років.
Діти та підлітки (до 18 років)
Фармакокінетика у дітей не вивчалася.
Расова приналежність
Фармакокінетика деносумаба не залежить від расової приналежності.
Пацієнти з нирковою недостатністю
У дослідженні на 55 пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності, включаючи пацієнтів, які перебувають на діалізі, ступінь ниркової недостатності не впливала на фармакокінетику і фармакодинаміку деносумаба; тому не потрібно корекції режиму дозування деносумаба при хронічній нирковій недостатності. Хронічна печінкова недостатність
Досліджень впливу недостатності функції печінки на фармакокінетику деносумаба не проводилося.Побочные дії
Висновок по профілю безпеки препарату
За результатами чотирьох плацебо-контрольованих досліджень третьої фази профіль безпеки препарату Пролиа® схожий при застосуванні у жінок в постменопаузальному періоді та у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями молочних залоз або передміхурової залози, які отримували гормон-депривационную терапію.
При застосуванні препарату Пролиа® нечасто повідомлялося про розвиток целюліту, рідкісних випадках гіпокальціємії, гіперчутливості та остеонекроза щелепи, і рідкісних випадках розвитку атипових переломів стегнової кістки (див. розділ «Особливі вказівки» і «Опис окремих небажаних реакцій» цього розділу).
Небажані реакції, зареєстровані у дослідженнях II і III фази, що включали пацієнток у постменопаузі та отримували гормон-депривационную терапію, а також спонтанні повідомлення, отримані в пострегистрационный період, наведені в таблиці нижче.
Частота виникнення визначена таким чином: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); рідко (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), на підставі загального коефіцієнта зустрічальності. У кожній групі систем органів та частоти повідомлень, небажані реакції наводяться за зменшенням ступеня серйозності.
Часто Інфекції сечовивідних шляхів,Часто Респіраторні інфекції, Нечасто Дивертикуліт,\0009Нечасто\0009Воспаление підшкірної клітковини,
Нечасто\0009Инфекции вуха,
З боку імунної системи Рідко Реакції гіперчутливості \0009
З боку метаболізму та електролітного обміну Рідко Гіпокальціємія
Зі сторони нервової системи Часто Ішіалгія\0009\0009
З боку органу зору Часто Катаракта
З боку системи травлення Часто Запор\0009\0009
З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини Часто Висип Часто Екзема\0009\0009
З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини Дуже часто Біль в кінцівках, Рідко Остеонекроз щелепи,
Рідко Атиповий перелом стегнової кістки.
В узагальненому аналізі даних, з усіх плацебо-контрольованих досліджень II і III фази, про розвиток грипоподібного синдрому повіщалось із загальним коефіцієнтом зустрічальності 1,2% для деносумаба і 0,7% для плацебо. Цей дисбаланс був встановлений в узагальненому аналізі даних і не виявлений при стратифицированном аналізі.
Опис окремих небажаних реакцій Гіпокальціємія
У двох плацебо-контрольованих дослідженнях третьої фази, що включали жінок у постменопаузальному періоді, у приблизно 0,05% пацієнтів (2 з 4050) зменшувалися концентрації кальцію в сироватці крові (менше 1,88 ммоль/л) після введення препарату. Не повідомлялося про зниження концентрацій каль��ія в сироватці крові (нижче 1,88 ммоль/л) у двох плацебо-контрольованих дослідженнях, що включали пацієнтів, які отримували гормондепривационную терапію.
При застосуванні в рутинній клінічній практиці повідомлялося про рідкісних випадках важкої симптоматичної гіпокальціємії у пацієнтів з підвищеним ризиком гіпокальціємії, які отримують препарат Пролиа®.
Інфекції шкіри
Частота повідомлень про розвиток інфекцій шкіри була порівнянна для груп препарату Пролиа® (1,5%, 59 з 4050) і плацебо (1,2%, 50 з 4041) у контрольованих дослідженнях третьої фази у жінок з постменопаузальным остеопорозом і у пацієнтів, які отримують гормондепривационную терапію з приводу раку молочної залози або передміхурової залози (плацебо [1,7%, 14 з 845] у порівнянні з групою препарату Пролиа® [1,4%, 12 з 860]). Шкірні інфекції, що потребували госпіталізації розвивалися у 0,1% (3 із 4041) пацієнток з постменопаузальным остеопорозом у групі плацебо і у 0,4% (16 з 4050) пацієнток групи препарату Пролиа®. Це переважно були випадки целюліту. Про серйозних випадках інфекцій шкіри повідомлялося з подібною частотою в групах плацебо (0,6%, 5 з 845) і препарату Пролиа® (0,6%, 5 з 860) у дослідженнях з гормон-депривационной терапією. Остеонекроз щелепи
У клінічних дослідженнях остеопорозу (проліковано 9768 пацієнтів більше одного року), зареєстровані поодинокі повідомлення про розвиток остеонекроза щелепи в групі препарату Пролиа® (див. розділ «Особливі вказівки»).
Атипові переломи стегнової кістки
У клінічних дослідженнях остеопорозу зареєстровані поодинокі випадки атипових переломів стегнової кістки у пацієнтів у групі, що одержувала препарат Пролиа® (див. ��аздел «Особливі вказівки»).
Катаракта
В одному з плацебо-контрольованих досліджень III фази у пацієнтів з раком передміхурової залози, які отримували гормон-депривационную терапію, відмічено дисбаланс повідомлень про розвиток катаракти (4,7% у групі деносумаба, 1,2% у групі плацебо). Подібного дисбалансу не зареєстровано в дослідженнях, що включали жінок в постменопаузі або у жінок, які отримували терапію інгібіторами ароматази з приводу раку молочної залози.
Дивертикуліт
В одному з плацебо-контрольованих досліджено��ї III фази у пацієнтів з раком передміхурової залози, які отримували гормон-депривационную терапію, відмічено дисбаланс повідомлень про розвиток дівертікуліта (1,2% у групі деносумаба, 0% у групі плацебо). Частота розвитку дівертікуліта була порівнянною в групах досліджень, що включали жінок в постменопаузі або у жінок, які отримували терапію інгібіторами ароматази з приводу раку молочної залози.
Реакції гіперчутливості
У пацієнтів, які отримують препарат Пролиа® у післяреєстраційному періоді, рідко повідомлялося про реакції гиперчувствительности, пов'язаних з вводиться препаратом, включаючи висип, кропив'янку, набряк обличчя, еритему та анафілактичні реакції.
Кістково-м'язовий біль
У пацієнтів, які отримують препарат Пролиа®, повідомлялося про кістково-м'язової болю, включаючи тяжкого ступеня.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Рекомендується прийом препаратів кальцію і вітаміну D під час застосування препарату Пролиа®.
Гіпокальціємія може бути скоригована прийомом препаратів кальцію і вітаміну D в адекватних дозах перед початком терапії деносумабом. Рекомендується моніторинг концентрації кальцію під час терапії у пацієнтів, схильних до гіпокальціємії, особливо в перші тижні після початку терапії (див. розділ «Побічна дія»).
У пацієнтів, які отримують препарат Пролиа®, можуть розвинутися інфекції шкіри і її придатків (переважно запалення підшкірної клітковини), в окремих випадках потребують госпіталізації. Про таких реакціях частіше повідомлялося для групи деносумаба (0.4%), ніж групи плацебо (0.1%) (див. розділ «Побічна дія»). При цьому загальна
частота метушні��виникнення шкірних інфекцій порівнянна в групах деносумаба і плацебо. Пацієнтів слід проінструктувати негайно звернутися за лікарською допомогою у випадку розвитку симптомів та ознак запалення підшкірної клітковини.
У пацієнтів з поширеним раком, отримували 120 мг деносумаба кожні 4 тижні повідомлялося про розвиток випадків остеонекроза щелепи. Є окремі повідомлення про розвиток остеонекроза щелепи на дозі 60 мг кожні 6 місяців (див. розділ «Побічна дія»).
Недостатня гігієна порожнини рота і инвазивн��е стоматологічні процедури (наприклад, видалення зубів), були факторами ризику розвитку ОНЧ у пацієнтів, які отримують препарат Пролиа® у клінічних дослідженнях. Ризик ОНЧ може зростати при збільшенні тривалості лікування препаратом Пролиа®.
Перед початком терапії важливо оцінити пацієнтів щодо факторів ризику розвитку ОНЧ. При виявленні факторів ризику, перед терапією препаратом Пролиа® рекомендується провести обстеження порожнини рота і зубів з проведенням відповідних профілактичних стоматологічних заходів��тий. Під час лікування препаратом Пролиа® слід підтримувати адекватну гігієну порожнини рота.
Під час лікування препаратом Пролиа® слід уникати інвазивних стоматологічних процедур. При необхідності таких процедур, рішення щодо плану лікування кожного пацієнта має ухвалюватися спільно з лікуючим лікарем на підставі індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.
Пацієнти з підозрою на розвиток ОНЧ, або у яких ОНЧ розвинувся під час лікування препаратом Пролиа®, повинні перебувати під наглядом стоматолога або челюстнолицевого хірурга. У пацієнтів з ОНЧ, який розвинувся під час застосування препарату Пролиа®, може бути прийнято рішення про тимчасове припинення лікування до дозволу стану, на підставі індивідуальної оцінки співвідношення ризик/користь.
Атипові переломи стегнової кістки відзначалися у пацієнток в групі препарату Пролиа®. Атипові переломи стегнової кістки - подвертельные або діафізарні переломи проксимальної частини стегнової кістки - можуть з'являтися при мінімальній травмі або без травми і можуть бути білатеральними. На снимках ці переломи зазвичай мають характерний зовнішній вигляд. Про атипових переломах стегнової кістки також повідомлялося у пацієнтів з супутніми захворюваннями і станами (наприклад, нестача вітамінів, ревматоїдний артрит, гипофосфатазия), та у пацієнтів, які отримують деякі види терапії (наприклад, бісфосфонати, глюкокортикостероїди, інгібітори протонного насоса).
Ці випадки також спостерігалися і у відсутності антирезорбтивной терапії. Слід проінструктувати пацієнтів, які отримують препарат Пролиа®, про необхідність повідомляти про��зникновении нової або незвичайної болі в стегні, тазостегновому суглобі або паху. Пацієнти, у яких виникають такі симптоми, повинні бути обстежені на наявність тріщини стегнової кістки і також має бути досліджено контралатеральное стегно.
Особи з алергією на латекс не повинні стосуватися гумового ковпачка голки (похідне латексу).
Пролиа® містить таку ж активну речовину (деносумаб), як і Эксджива. Пацієнти, які отримують Пролиа®, не повинні приймати препарат Эксджива.
ВПЛИВ НА ЗДАТНІСТЬ КЕРУВАТИ ТРАНСПО��МИ ЗАСОБАМИ, МЕХАНІЗМАМИ
Досліджень щодо впливу на здатність до водіння транспортних засобів і управління механізмами не проводилося.Свідчення
-Лікування постменопаузального остеопорозу.
-Лікування втрати кісткової маси у жінок, які отримують терапію інгібіторами ароматази з приводу раку молочної залози і у чоловіків з раком передміхурової залози, які отримують гормон-депривационную терапію.
-Лікування сенильного остеопорозу у чоловіків.Протипоказання
Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.
Гіпокальціємія.
ЗАСТОСУВАННЯ В ПЕРІОД ВАГІТНОСТІ І ГРУДНОГО ВИГОДОВУВАННЯ
Вагітність
Немає жодних даних щодо застосування препарату під час вагітності. Пролиа® не рекомендується для застосування у вагітних жінок.
Деносумаб не викликав зниження фертильності у яванських макак при експозиції до препарату в 100 разів вище експозиції у людини (60 мг один раз на 6 місяців).
У дослідженні на яванських макаках не відмічено негативного впливу на організм матері або плід протягом періоду, еквівалентного першого триместру експозиції до деносумабу на дозах, в 99 разів перевищують дозу у людини (60 мг один раз на 6 місяців). У цьому дослідженні не оцінювалося формування лімфатичних вузлів плода.
В іншому дослідженні на яванських макаках, які отримували деносумаб протягом вагітності, при експозиції, 119 разів перевищує таку у людини (60 мг один раз на 6 місяців), спостерігалося збільшення частоти народження мертвого плоду та післянатальної смертності; аномальний ріст кісток при зниженою міцності кістки, знижений гемопоез і порушення формування зу��ів; відсутність периферичних лімфатичних вузлів; зниження росту новонародженого. Не відмічено негативного впливу на організм матері до пологів; рідко у матері спостерігалися небажані реакції під час пологів. Розвиток молочної залози матері було нормальним.
Експерименти на мишах з вимкненим геном показали, що відсутність RANKL може впливати на дозрівання молочної залози, що може призводити до ослаблення лактації. Грудне вигодовування
Невідомо, чи виводиться деносумаб в грудне молоко. Оскільки відомо, що потен��иально деносумаб може викликати небажані реакції у дітей грудного віку, необхідно або припинити годування груддю, або відмінити препарат.Лікарська взаємодія
Пролиа® (60 мг підшкірно) не впливає на фармакокінетику мідазоламу, метаболизирующегося ізоферментом CYP3A4 цитохрому P450, що показує відсутність впливу на фармакокінетику препаратів, які метаболізуються цим шляхом (див. розділ « Фармакокінетика»).
ФАРМАЦЕВТИЧНА НЕСУМІСНІСТЬ
Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
