Дозировка
Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза в день, независимо от времени приема пищи, запивая водой. Не следует вскрывать капсулу. Применение у взрослых: Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у больных после ортопедических операций: Рекомендованная доза составляет 220 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 110 мг). У больных с умеренным нарушением функции почек в связи с риском кровотечений, рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз в сутки (2 капсулы по 75 мг). Профилактика ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава: применение препарата ПРАДАКСА следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капсул (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капсул (220 мг) однократно в сутки. Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава: применение препарата ПРАДАКСА следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема 1 капсулы (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капсул (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капсул (220 мг) однократно в сутки. Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: Рекомендуется применение препарата ПРАДАКСА в суточной дозе 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза в день). Терапия должна продолжаться пожизненно. Применение в особых группах пациентов Применение у детей У пациентов до 18 лет эффективность и безопасность препарата ПРАДАКСА не изучали, поэтому применение у детей не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»). Нарушение функции почек Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями фунции почек (КК менее 30 мл/мин), необходимо предварительно оценить клиренс креатинина. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) применение препарата ПРАДАКСА не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»). Функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т.п.). При применении препарата ПРАДАКСА с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций при умеренных нарушениях функции почек (КК 30-50 мл/мин) суточная доза препарата должна быть снижена до 150 мг (2 капсулы по 75 мг 1 раз в день).
Лекарственная форма
Капсулы
Состав
дабигатрана этексилата \0009150 мг
Вспомогательные вещества: акации камедь, винная кислота крупнозернистая, винная кислота порошок, винная кислота кристаллическая, гипромеллоза, диметикон, тальк, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза).
Состав оболочки капсулы: каррагинан (E407), калия хлорид, титана диоксид (E171), индигокармин (E132), краситель солнечный закат желтый (E110), гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), вода очищенная.
Фармакологическое действие
Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.
Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного введения и дабигатрана этексилата - после приема внутрь.
Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), экариновое время свертывания (ЭВС), и тромбиновое время (ТВ).
Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов
Результаты клинических исследований у больных, перенесших ортопедические операции - эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов - подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения 75 мг или 110 мг дабигатрана этексилата через 1-4 часа после операции и последующей поддерживающей дозы 150 или 220 мг один раз в сутки в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (на тазобедренном суставе) по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который применяли накануне и после операции.
Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг в сутки при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин.
Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий
При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза в день, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; так же в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение более высокой дозы препарата (150 мг 2 раза в день) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смерти, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений, по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.
Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.
Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.
Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема препарата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением в плазме концентрации с достижением Сmax в пределах 0.5-2 ч.
После достижения Сmax плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный Т1/2 в среднем составляет около 14-17 ч у молодых людей и 12-14 ч у пожилых. Т1/2 не зависит от дозы. Сmax и AUC изменяются пропорционально дозе. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако Тmax замедляется на 2 ч.
Абсолютная биодоступность дабигатрана составляет около 6.5%.
В исследовании по изучению всасывания дабигатрана этексилата через 1-3 ч после оперативного лечения продемонстрировано замедление всасывания по сравнению со здоровыми добровольцами. Выявлено плавное нарастание AUC без появления Сmax в плазме. Сmax наблюдали к 6 ч после приема или к 7-9 ч после операции. Следует отметить, что такие факторы, как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция, могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. В другом исследовании было показано, что медленное всасывание или задержка абсорбции наблюдается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро с достижением Сmax через 2 ч после приема.
Распределение
Установлена низкая способность (34-35%) связывания дабигатрана с белками плазмы человека вне зависимости от концентрации препарата. Vd дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Метаболизм и выведение
После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Основным путем метаболизма дабигатрана этексилата является гидролиз, катализируемый эстеразами, при этом происходит его превращение в активный метаболит дабигатран.
При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов обнаружены только при использовании высокочувствительных аналитических методов.
Метаболизм и выведение дабигатрана были изучены у здоровых добровольцев (мужчины) после однокpaтного в/в введения радиоактивно-меченного дабигатрана. Выведение препарата происходило в основном через почки (85%) в неизмененном виде. Экскреция с калом составляла около 6% oт введенной дозы. В течение 168 ч после введения препарата выведение общей радиоактивности составляло 88-94% от величины применявшейся дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У добровольцев с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было в 2.7 раза больше по сравнению с исследуемыми с нормальной функцией почек. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) значение AUC дабигатра
Побочные действия
побочные эффекты, выявленные при применении препарата с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций и для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы:
анемия, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, бронхоспазм.
Нарушения со стороны нервной системы:
внутричерепное кровотечение.
Нарушения со стороны сосудов:
гематома, кровотечение.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:
носовое кровотечение, кровохарканье.
Нарушения со стороны ЖКТ:
желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, геморроидальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, дисфагия.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:
повышение активности «печеночных» трансаминаз, нарушение функции печени, гипербилирубинемия.
Изменения со стороны кожи и подкожных тканей:
кожный геморрагический синдром.
Скелетно-мышечные нарушения, нарушения со стороны соединительной ткани и костей:
гемартроз.
Изменения со стороны почек и мочевыводящих путей:
урогенитальные кровотечения, гематурия.
Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций:
кровотечения из места инъекции, кровотечения из места введения катетера.
Повреждения, токсичность и осложнения от процедур:
посттравматическая гематома, кровотечения из места операционного доступа.
Дополнительные специфичные побочные эффекты, выявленные при профилактике венозных тромбоэмболий у пациентов, которым проведены ортопедические операции:
Нарушения со стороны сосудов:
кровотечение из операционной раны.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
кровянистые выделения.
Повреждения, токсичность и осложнения послеперационной обработки:
гематома после проведения обработки раны, кровотечение после проведения обработки раны, анемия в послеоперационном периоде, выделения из раны после проведения процедур, секреция из раны.
Хирургические и терапевтические процедуры:
дренаж раны, дренаж после обработки раны.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Нефракционированный гепарин может быть применен с целью сохранения функционирования центрального венозного или артериального катетера.
Не следует одновременно применять с препаратом Прадакса® нефракционированные гепарины или его производные, низкокомолекулярные гепарины, фондапаринукс натрия, дезирудин, тромболитические средства, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIа, клопидогрел, тиклопидин, декстран, сульфинпиразон и антагонисты витамина К.
Совместное применение Прадаксы в рекомендуемых для лечения тромбоза глубоких вен дозах и ацетилсалициловой кислоты в дозах 75-320 мг повышает риск развития кровотечения. Данные, свидетельствующие о возрастании риска кровотечения, связанного с дабигатраном при приеме Прадаксы в рекомендуемой дозе, больными, получающими небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты с целью предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний, отсутствуют. Однако, имеющаяся информация ограничена, поэтому при совместном применении ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе и Прадаксы необходимо контролировать состояние пациентов с целью своевременной диагностики кровотечения.
Тщательное наблюдение (за симптомами кровотечения или анемии) следует проводить в случаях, при которых возможно повышение риска развития геморрагических осложнений:
— недавно выполненная биопсия или травма;
— применение препаратов, повышающих риск развития геморрагических осложнений;
— комбинация Прадаксы с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз или процессы коагуляции;
— бактериальный эндокардит.
Назначение в течение короткого времени НПВС при совместном применении с Прадаксой с цепью анальгезии после операции не повышает риска развития кровотечения. Имеются ограниченные данные относительно систематического приема НПВС с Т1/2 менее чем 12 ч в сочетании с Прадаксой, подтверждения о повышении риска кровотечения отсутствуют.
При проведении фармакокинетических исследований показано, что у пациентов со снижением функции почек, в т.ч. связанным с возрастом, отмечалось увеличение эффективности препарата. У больных с умеренно сниженной функцией почек (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется снижать суточную дозу до 150 мг/ Прадакса противопоказана больным с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин). При развитии острой почечной недостаточности прием препарата следует прекратить.
В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу Прадаксы следует принимать не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. Таких больных необходимо наблюдать с целью возможного выявления неврологических симптомов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Влияния дабигатрана этексилата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не изучалось.
Показания
Профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций.
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий
Противопоказания
Известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ;
Тяжелая степень почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин);
Активное клинически значимое
кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза;
Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии;
Существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикознорасширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения;
Одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат ПРАДАКСА или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера;
Одновременное\0009назначение кетоконазола для системного применения,\0009циклоспорина,
итраконазола, такролимуса и дронедарона;
Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
Наличие протезированного клапана сердца;
Возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).
С осторожностью
При состояниях, повышающих риск кровотечения:
Возраст 75 лет и старше;
Умеренное снижение функции почек (КК 30 - 50 мл/мин);
Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (за исключением указанных в разделе «Противопоказания»);
Масса тела меньше 50 кг;
Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты, НПВП, клопидогрела, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, а также других препаратов, применение которых может нарушать гемостаз;
Врожденные или\0009приобретенные заболевания свертывающей системы крови;
Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов;
Недавно проведенная биопсия или перенесенная обширная травма;
Бактериальный эндокардит;
Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Лекарственное взаимодействие
Совместное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или процессы коагуляции, включая антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечения.
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются с участием системы цитохрома Р450 и не влияют in vitro на ферменты цитохрома Р450 у человека. Поэтому при совместном применении с Прадаксой взаимодействия лекарственных средств не ожидается.
При совместном применении с аторвастатином взаимодействие не наблюдается.
При совместном применении фармакокинетика диклофенака и дабигатрана этексилата не изменяется, что свидетельствует о незначительном взаимодействии. Применение в течение короткого времени НПВС для снижения боли после операции не повышало риска возникновения кровотечения.
Имеется ограниченный опыт применения Прадаксы в сочетании с длительным систематическим приемом НПВС, в связи с чем требуется тщательный контроль за состоянием пациентов.
(2334)
Дозування
Капсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази в день, незалежно від часу прийому їжі, запиваючи водою. Не слід відкрити капсулу. Застосування у дорослих: Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: Рекомендована доза становить 220 мг 1 раз на добу (2 капсули по 110 мг). У хворих з помірним порушенням функції нирок в зв'язку з ризиком кровотеч, рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу (2 капсули по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 год після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не розпочалося у день операції, терапію слід починати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування кульшового суглоба: застосування препарату ПРАДАКСА слід починати через 1-4 год після завершення операції з прийому 1 капсули (110 мг) з подальшим збільшенням дози до 2 капсул (220 мг) одноразово на добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не розпочалося у день операції, терапію слід починати з прийому 2 капсул (220 мг) одноразово на добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій і зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: Рекомендується застосування препарату ПРАДАКСА в добовій дозі 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 рази на день). Терапія повинна тривати довічно. Застосування в особливих групах пацієнтів Застосування у дітей У пацієнтів до 18 років ефективність і безпека препарату ПРАДАКСА не вивчали, тому застосування у дітей не рекомендується (див. розділ «Протипоказання»). Порушення функції нирок Перед терапією, щоб уникнути призначення препарату пацієнтам з тяжкими порушеннями фунції нирок (КК менше 30 мл/хв), необхідно попередньо оцінити кліренс креатиніну. У зв'язку з відсутністю даних щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 30 мл/мі�� застосування препарату ПРАДАКСА не рекомендується (див. розділ «Протипоказання»). Функція нирок повинна оцінюватися в процесі лікування, коли виникає підозра про можливе зниження або погіршенні функції нирок (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, одночасному застосуванні певних лікарських препаратів тощо). При застосуванні препарату ПРАДАКСА з метою профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій при помірних порушеннях функції нирок (КК 30-50 мл/хв) добова доза препарату повинна бут�� знижена до 150 мг (2 капсули по 75 мг 1 раз на день).
Лікарська форма
КапсулиСклад
дабігатрану етексилату \0009150 мг
Допоміжні речовини: камедь акації, винна кислота грубозерниста, винна кислота, порошок, кристалічна винна кислота, гіпромелоза, диметикон, тальк, гипролоза (гідроксипропілцелюлоза).
Склад оболонки капсули: карагенан (E407), калію хлорид, титану діоксид (E171), індигокармін (E132), барвник сонячний захід жовтий (E110), гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), вода очищена.Фармаколог��тичне дія
Дабігатрану этексилат є низькомолекулярним, що не володіють фармакологічною активністю попередником активної форми дабігатрану. Після прийому всередину дабігатрану этексилат швидко всмоктується в шлунково-кишковому тракті (ШКТ) і, шляхом гідролізу, катализируемого эстеразами, печінці та плазмі крові перетворюється в дабигатран. Дабигатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну і основною активною речовиною в плазмі крові.
Так як тромбін (сериновая протеаза) у процес��е коагуляції перетворює фібриноген у фібрин, пригнічення активності тромбіну перешкоджає утворенню тромбу. Дабигатран чинить інгібуючий вплив на вільний тромбін, тромбін, пов'язаний з фибриновым згустком, викликану тромбином агрегацію тромбоцитів.
В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботична дія та антикоагулянтна активність дабігатрану після внутрішньовенного введення і дабігатрану етексилату - після прийому всередину.
Уста��овлена пряма кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові і вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабигатран подовжує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), экариновое час згортання (ЕВС), і тромбиновое час (ТБ).
Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів
Результати клінічних досліджень у хворих, які перенесли ортопедичні операції ендопротезування колінного та кульшового суглобів - підтвердили збереження параметров гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 години після операції і подальшої підтримуючої дози 150 або 220 мг один раз на добу протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) і 28-35 днів (на тазостегновому суглобі) порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу, який застосовували напередодні і після операції.
Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг на добу при оцінке основної кінцевої точки, яка включає всі випадки венозних тромбоемболій і смертність від будь-яких причин.
Профілактика інсульту та системних тромбоемболій у хворих з фібриляцією передсердь
При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системних тромбоемболій було показано, що дабігатрану этексилат в дозі 110 мг, призначений 2 рази в день, не поступався варфарину по ефективності запобігання інсульту і системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; так само в групі дабігатрану було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч і загальної частоти кровотеч. Застосування більш високої дози препарату (150 мг 2 рази на день) достовірно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смерті, внутрішньочерепних кровотеч і загальної частоти кровотеч, у порівнянні з варфарином. Менша доза дабігатрану характеризувалася істотно більш низьким ризиком великих кровотеч порівняно з варфарином.
/>
Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, легеневих тромбоемболій, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч.
Щорічна частота перелічених подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану этексилат, була нижче, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин.
Зміни у лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували дабігатрану этексилат, відзначалися ��про порівнянної або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин.Фармакокінетика
Всмоктування
Після прийому препарату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі крові здорових добровольців характеризується швидким збільшенням концентрації в плазмі з досягненням Смах в межах 0.5-2 ч.
Після досягнення Смах плазмові концентрації дабігатрану знижуються биэкспоненциально, кінцевий Т1/2 складає в середньому близько 14-17 год у молодих людей і 12-14 год у літніх. Т1/2 не залежить від дози. Смах і AUC змінюються пропорцион��льно дозі. Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, однак Тмах сповільнюється на 2 год.
Абсолютна біодоступність дабігатрану становить близько 6.5%.
У дослідженні з вивчення всмоктування дабігатрану етексилату через 1-3 год після оперативного лікування продемонстровано уповільнення всмоктування порівняно зі здоровими добровольцями. Виявлено плавне наростання AUC без появи Смах в плазмі. Смах спостерігали до 6 год після прийому або до 7-9 год після операції. Слід зазначити, що такі фактори, як анестезія, парез ШКТ і хирургиче��кая операція, можуть мати значення для уповільнення всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. В іншому дослідженні було показано, що повільне всмоктування або затримка абсорбції спостерігається звичайно тільки в день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко з досягненням Смах через 2 год після прийому.
Розподіл
Встановлена низька здатність (34-35%) зв'язування дабігатрану з білками плазми людини незалежно від концентрації препарату. Vd дабігатрану становить 60-70 л і перевершує об'��му загального вмісту води в організмі, що вказує на помірне розподіл дабігатрану в тканинах.
Метаболізм і виведення
Після прийому всередину дабігатрану этексилат швидко і повністю перетворюється в дабигатран, який є активною формою в плазмі. Основним шляхом метаболізму дабігатрану етексилату є гідроліз, каталізуються эстеразами, при цьому відбувається його перетворення в активний метаболіт дабигатран.
При кон'югації дабігатрану утворюється 4 ізомеру фармакологічно активних ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-Про, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі. Сліди інших метаболітів виявлено тільки при використанні високочутливих аналітичних методів.
Метаболізм і виведення дабігатрану були вивчені у здорових добровольців (чоловіки) після однократного в/в введення радіоактивно-міченого дабігатрану. Виведення препарату відбувалося в основному через нирки (85%) в незміненому вигляді. Екскреція з калом становила близько 6% від введеної дози. Протягом 168 годин після введення препарату виведення загальною радиоактивности становило 88-94% від величини застосованої дози.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
У добровольців з помірними порушеннями функції нирок (КК 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому всередину в 2.7 рази більше у порівнянні з досліджуваними з нормальною функцією нирок. При нирковій недостатності тяжкого ступеня (КК 10-30 мл/хв) значення AUC дабигатраПобічні дії
побічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій та профілактикатики інсульту і системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь.
Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи:
анемія, тромбоцитопенія.
Порушення з боку імунної системи:
реакції гіперчутливості, включаючи кропив'янку, висип і свербіж, бронхоспазм.
Порушення з боку нервової системи:
внутрішньочерепна кровотеча.
Порушення з боку судин:
гематома, кровотеча.
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння:
/> носова кровотеча, кровохаркання.
Порушення з боку ШКТ:
шлунково-кишкові кровотечі, ректальні кровотечі, гемороїдальні кровотечі, біль у животі, діарея, диспепсія, нудота, виразки слизової оболонки ШКТ, гастроэзофагит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, дисфагія.
Порушення з боку гепатобіліарної системи:
підвищення активності «печінкових» трансаміназ, порушення функції печінки, гіпербілірубінемія.
Зміни з боку шкіри і підшкірних тканин:
шкірний геморагічний синдром.
Скелетно-м'язові порушення, порушення сполучної тканини та кісток:
гемартроз.
Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів:
урогенітальні кровотечі, гематурія.
Порушення загального характеру та зміни на місці проведення ін'єкцій:
кровотечі з місця ін'єкції, кровотечі з місця введення катетера.
Пошкодження, токсичність і ускладнення від процедур:
посттравматична гематоми, кровотечі з місця операційного доступу./>
Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені при профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції:
Порушення з боку судин:
кровотеча з операційної рани.
Загальні розлади та порушення у місці введення:
кров'янисті виділення.
Пошкодження, токсичність і ускладнення послеперационной обробки:
гематома після проведення обробки рани, кровотеча після проведення обробки рани, анемія у післяопераційному періоді, виділ��ня з рани після проведення процедур, секреція з рани.
Хірургічні і терапевтичні процедури:
дренаж рани, дренаж після обробки рани.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Нефракціонований гепарин може бути застосований з метою збереження функціонування центрального венозного або артеріального катетера.
Не слід одночасно застосовувати з препаратом Прадакса® нефракционированные гепарини або його похідні, низкокомолекулярные гепарини, фондапаринукс натрію, дезирудин, тромболитиетичні засоби, антагоністи рецепторів GPIIb/ІІІа, клопідогрел, тиклопідин, декстран, сульфінпіразон та антагоністи вітаміну К.
Спільне застосування Прадаксы в рекомендованих для лікування тромбозу глибоких вен дозах та ацетилсаліцилової кислоти у дозах 75-320 мг підвищує ризик розвитку кровотечі. Дані, що свідчать про зростання ризику кровотечі, пов'язаної з дабигатраном при прийомі Прадаксы в рекомендованій дозі, хворими, які отримують невеликі дози ацетилсаліцилової кислоти з метою попередження серцево-судинних захво��еваний, відсутні. Однак, наявна інформація обмежена, тому при одночасному застосуванні ацетилсаліцилової кислоти у низькій дозі і Прадаксы необхідно контролювати стан пацієнтів з метою своєчасної діагностики кровотечі.
Ретельне спостереження (за симптомами кровотечі або анемії) слід проводити у випадках, при яких можливе підвищення ризику розвитку геморагічних ускладнень:
— нещодавно виконана біопсія або травма;
— застосування препаратів, що підвищують ризик розвитку геморрагическ��х ускладнень;
— комбінація Прадаксы з лікарськими засобами, які впливають на гемостаз чи процеси коагуляції;
— бактеріальний ендокардит.
Призначення протягом короткого часу НПЗЗ при спільному застосуванні з Прадаксой з ланцюгом аналгезії після операції не підвищує ризик розвитку кровотечі. Є обмежені дані щодо систематичного прийому НПЗЗ з Т1/2 менше ніж 12 год в поєднанні з Прадаксой, підтвердження про підвищення ризику кровотечі відсутні.
При проведенні фармакокинетичес��їх досліджень показано, що у пацієнтів з порушенням функції нирок, у т. ч. пов'язаних з віком відзначалося збільшення ефективності препарату. У хворих з помірно зниженою функцією нирок (КК 30-50 мл/хв) рекомендується знижувати добову дозу до 150 мг/ Прадакса протипоказана хворим з важким порушенням функції нирок (КК <30 мл/хв). При розвитку гострої ниркової недостатності прийом препарату слід припинити.
У разі травматичною або повторної спинномозкової пункції та тривалого використання епідурального катетера может підвищуватися ризик розвитку спинномозкового кровотечі або епідуральної гематоми. Першу дозу Прадаксы слід приймати не раніше ніж через 2 год після видалення катетера. Таких хворих необхідно спостерігати з метою можливого виявлення неврологічних симптомів.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Впливу дабігатрану етексилату на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами не вивчався.Свідчення
Профілактика венозних тромбоемболій у хворих після ортопедитехнологічних операцій.
Профілактика інсульту, системних тромбоемболій і зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердьПротипоказання
Відома гіперчутливість до дабигатрану, дабігатрану этексилату або до будь-якої з допоміжних речовин;
Тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв);
Активна клінічно значуща
кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу;
Поразка органів ��езультате клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії;
Істотний ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки ШКТ, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, недавнє ушкодження головного або спинного мозку, недавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, недавнє внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра на варикознорасширенные вени стравоходу, вроджені артериовенозные дефекти, судинні аневризми або великі внутрипозвоночные або внутрішньомозкові судинні порушення;
Одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, в тому числі, нефракционированного гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін), похідні гепарину (фондапаринукс та ін), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апиксабан та ін), за винятком випадків переходу лікування з або на препарат ПРАДАКСА або в разі застосування нефракционированного гепарину в дозах, необхідніх для підтримки центрального венозного або артеріального катетера;
Одночасне\0009назначение кетоконазолу для системного застосування,\0009циклоспорина,
ітраконазолу, такролімусу та дронедарона;
Порушення функції печінки, захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання;
Наявність протезированного клапана серця;
Вік до 18 років (клінічні дані відсутні).
З обережністю
При станах, що підвищують ризик кровотечі:
Вік 75 років і старше;
Помірне сн��ження функції нирок (КК 30 - 50 мл/хв);
Одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну (за винятком зазначених у розділі «Протипоказання»);
Маса тіла менше 50 кг;
Одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелю, селективних інгібіторів зворотного захвату серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз;
Вроджені або\0009приобретенные захворювання системи згортання крові;
Тромб��цитопенія або функціональні дефекти тромбоцитів;
Нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма;
Бактеріальний ендокардит;
Езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Лікарська взаємодія
Спільне застосування з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз чи процеси коагуляції, включаючи антагоністи вітаміну К, може істотно підвищити ризик розвитку кровотечі.
Дабігатрану этексилат і дабигатран не метаболізуються за участю системи цитохрому Р450 і не впливають in vitro на ферменти цитохрому Р450 у людини. Тому при сумісному застосуванні з Прадаксой взаємодії лікарських засобів не очікується.
При спільному застосуванні з аторвастатином взаємодія не спостерігається.
При спільному застосуванні фармакокінетика диклофенаку і дабігатрану етексилату не змінюється, що свідчить про незначному взаємодії. Застосування протягом короткого часу НПЗЗ для зниження болю після операції не підвищував ризик виникнення кровотечі.
Є ограниченный досвід застосування Прадаксы у поєднанні з тривалим систематичним прийомом НПЗЗ, у зв'язку з чим потрібен ретельний контроль за станом пацієнтів.
