Прадакса 0,15 n180 капс (Прадакса 0,15 n180 капс)

Дозування

Капсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази/добу, незалежно від часу прийому їжі, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкрити капсулу. Для вилучення капсул з блістера: -вийміть капсулу з блістера, відшаровуючись фольгу; -не видавлюйте капсули через фольгу; -видаліть фольгу настільки, щоб зручно вийняти капсули. Препарат призначають дорослим. Профілактика венозних тромбоемболій (ВТЕ) у пацієнтів після ортопедичних операцій: рекомендована доза становить 220 мг 1 раз/добу (2 капс.с. по 110 мг). У пацієнтів з помірним порушенням функції нирок в зв'язку з ризиком кровотеч, рекомендована доза становить 150 мг 1 раз/добу (2 капс. по 75 мг). Профілактика ВТЕ після ендопротезування колінного суглоба: застосування препарату Прадакса® слід починати через 1-4 год після завершення операції з приймання 110 мг (1 капс.) з подальшим збільшенням дози до 220 мг (2 капс.)/добу 1 раз/добу протягом наступних 10 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не розпочалося у день операції, терапію слід починати з прийому 220 мг (2 капс.)/добу 1 раз/добу. Профілактика ВТЕ після ендопротезування кульшового суглоба застосування препарату Прадакса® слід починати через 1-4 год після завершення операції з приймання в дозі 110 мг (1 капс.) з подальшим збільшенням дози до 220 мг (2 капс.)/добу 1 раз/добу протягом наступних 28-35 днів. Якщо гемостаз не досягнутий, лікування слід відкласти. Якщо лікування не розпочалося у день операції, терапію слід починати з прийому 220 мг (2 капс.)/добу 1 раз/добу. Профілактика інсульту, системних тромбоемболій і зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь: рекомендується застосування препарату Прадакса® в добовій дозі 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 рази/добу). Терапія повинна тривати довічно. Лікування гострого ТГВ та/або ТЕЛА і профілактика смертельних випадків, спричинених цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату Прадакса® в добовій дозі 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 рази/добу) після парентерального лікування антикоагулянтом, проводиться протягом, як мінімум, 5 днів. Терапія повинна тривати до 6 місяців. Профілактика рецидивуючого ТГВ та/або ПЕЛА і смертельних випадків, спричинених цими захворюваннями: рекомендується застосування препарату Прадакса® в добовій дозі 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 рази/добу). Терапія може тривати довічно, в залежності від індивідуальних факторів ризику. Детальніше див. інструкцію

Лікарська форма

Капсули довгасті, непрозорі; розмір №0; з корпусом кремового кольору з написом "R 150" і кришечкою світло-синього кольору з надрукованим символом компанії Берінгер Інгельхайм, колір надпечатки - чорний; вміст капсул - жовтуваті пелети.

Склад

1 капс.

дабігатрану етексилату мезилат 172.95 мг,

?що відповідає змісту дабігатрану етексилату 150 мг

Допоміжні речовини: камедь акації - 8.86 мг, винна кислота, грубозерниста - 44.28 мг, винна кислота, порошок - 59.05 мг, винна кислота, кристалічна - 73.81 мг, гіпромелоза - 4.46 мг, диметикон - 0.08 мг, тальк - 34.31 мг, гипролоза (гідроксипропілцелюлоза) - 34.59 мг.

Склад капсульної оболонки: капсула з гипромеллозы (HPMC) з написом чорним чорнилом (Colorcon S-1-27797) - 90* мг.

Склад HPMC капсули: карраги��ан (E407) - 0.285 мг, калію хлорид - 0.4 мг, титану діоксид (E171) - 5.4 мг, індигокармін (Е132) - 0.054 мг, барвник сонячний захід жовтий (E110) - 0.004 мг, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) - 79.35 мг, вода очищена - 4.5 мг.

Фармакологічна дія

Прямий інгібітор тромбіну. Дабігатрану этексилат є низькомолекулярним, що не володіють фармакологічною активністю попередником активної форми дабігатрану. Після прийому всередину дабігатрану этексилат швидко всмоктується в ШКТ і, шляхом гідролізу, катализируемого эстеразами, печінці та плазмі крові перетворюється в дабигатран. Дабигатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну і основною активною речовиною в плазмі крові.

Оскільки тромбін (сериновая протеаза) перетворює в процесі каскаду коагуляції фібриноген у фібрин, то пригнічення його активності перешкоджає утворенню тромбу. Дабигатран інгібує вільний тромбін, фибринсвязывающий тромбін і викликану тромбином агрегацію тромбоцитів.

В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботическое дію та антикоагулянтна активність дабігатрану після в/в введення і дабігатрану етексилату - після прийому всередину.

Встановлена пряма кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові і вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабигатран подовжує АЧТЧ, экариновое час згортання (ЕВС) і тромбиновое час (ТБ).

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів

Результати клінічних досліджень у хворих, які перенесли ортопедичні операції - эндопротезивання колінного та кульшового суглобів - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування 75 мг або 110 мг дабігатрану етексилату через 1-4 год після операції і подальшої підтримуючої дози 150 мг або 220 мг 1 раз/добу протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) і 28-35 днів (на тазостегновому суглобі) порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз/добу, який застосовували напередодні і після операції.

Показано еквівалентність антитромботичного ефекту дабігатрану етексилату при застосуванні 150 мг або 220 мг з��авнению з еноксапарином у дозі 40 мг/добу при оцінці основної кінцевої точки, яка включає всі випадки венозних тромбоемболій і смертність від будь-яких причин.

Профілактика інсульту та системних тромбоемболії у хворих з фібриляцією передсердь

При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системної тромбоемболії було показано, що дабігатрану этексилат в дозі 110 мг, призначений 2 рази/добу, не поступався варфарину по ефективності запобігання��ащения інсульту і системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь; так само в групі дабігатрану було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч і загальної частоти кровотеч. Застосування більш високої дози препарату (150 мг 2 рази/добу) вірогідно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смерті, внутрішньочерепних кровотеч і загальної частоти кровотеч, у порівнянні з варфарином. Менша доза дабігатрану характеризувалася істотно більш низьким ризиком великих кровотеч по сра��порівняно з варфарином.

Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системних тромбоемболій, тромбоемболії легеневих, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч.

Щорічна частота перелічених подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану этексилат, була нижче, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин.

Зміни у лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували дабігатрану этексилат, отмечалис�� з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин.

Профілактика тромбоемболії у пацієнтів з протезированными клапанами серця

У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану і варфарину у пацієнтів, що перенесли операцію по заміні клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3 місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболії та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, получавших дабігатрану этексилат. В ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі в основному характеризувалися геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатрану этексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця.

Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) і/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних випадків, спричинених цими захворюваннями

Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ��ЕЛА, які спочатку отримували

парентеральную терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану этексилат в дозі 150 мг, призначений 2 рази/добу, не поступався варфарину за ефективністю щодо зниження частоти рецидивир-го

симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА і випадків смерті, обумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного

періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану этексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у

пацієнтів, які отримували варфарин.

Годинутота розвитку інфаркту міокарда у всіх проведених дослідженнях при ВТЕ, у всіх лікувальних групах була низькою.

Профілактика рецидивуючого ТГВ та/або ТЕЛА і смертельних випадків, спричинених цими захворюваннями

Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ і ТЕЛА, що вже отримували протягом від 3 до

12 місяців антикоагулянтну терапію і потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану этексилатом у дозі 150 мг 2 рази/добу не поступалося лікувальному ефекту варфарину (р=0.0135). У пацієнтів, отримували

дабігатрану этексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин.

У дослідженні порівняння дабігатрану етексилату з плацебо у пацієнтів, які вже отримували протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабигатран перевершував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА, включаючи випадки смерті від невстановленої причини; зниження ризику за період лікування склало 92% (р<0.0001).

Частота розвитку інфаркту міокарда у ��сех проведених дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою.



Показники функції печінки

У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показників функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану этексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, можливо мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабигатрана этексилат і плацебо не відзначалося.

Фармакокінетика

Всмоктування

Після перорального прийому дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та AUC. Cmax дабігатрану етексилату досягається протягом 0.5-2 ч.

Після досягнення Смах плазмові концентрації дабігатрану знижуються биэкспоненциально, кінцевий Т1/2 складає в середньому близько 11 год (у людей похилого віку). Кінцевий T1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 ч. Т1/2 не залежить від дози. Однак у случае порушень функції нирок Т1/2 подовжується.

Абсолютна біодоступність дабігатрану після прийому дабігатрану етексилату всередину в капсулах, вкритих оболонкою з гипромеллозы, становить близько 6.5%.

Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, однак час досягнення Смах зростає на 2 год.

При використанні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гипромеллозы, біодоступність при прийомі внутрішньо може збільшуватися приблизно в 1.8 рази (на 75%) у порівнянні з лікарсько�� формою в капсулах. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гипромеллозы, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, і не рекомендується розкривати капсули і застосовувати їх вміст в чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої).

При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 год у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUC характеризується поступовим підвищенням амплітуди без появи високого статусу і матеріа�� піку концентрації в плазмі. Смах в плазмі крові відзначається через 6 год після застосування дабігатрану етексилату чи через 7-9 год після операції.

Слід зазначити, що такі фактори як анестезія, парез ШКТ та хірургічна операція можуть мати значення для уповільнення всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай тільки в день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягненням Смах через 2 год після його прийому внутрішньо.

Розподіл

Vd дабігатрану становить 60-70 л і перевершує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірне розподіл дабігатрану в тканинах.

Метаболізм

Після прийому всередину в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрану этексилат швидко і повністю перетворюється в дабигатран, який є основним активним метаболітом у плазмі крові. При кон'югації дабігатрану утворюється 4 ізомеру фармакологічно активних ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3 -, 4-Про, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабигатрана в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються тільки при використанні високочутливих аналітичних методів.

Виведення

Дабигатран виводиться в незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% - через ШКТ. Встановлено, що через 168 год після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% дози виводиться з організму.

Дабигатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми крові (34-35%), вона не залежить від концентрації препарату.

Фармакокінетика у особливих груп п��циентов

Літні пацієнти

У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, 1.4-1.6 рази (на 40-60%), а Cmax - більш ніж у 1.25 рази (на 25%).

Спостережувані зміни корелювали з віковим зниженням КК.

У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно 1/9 рази і в 1/6 рази вище, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків літнього віку - в 2.2 2.0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на экспозицію дабігатрану: початкові концентрації дабігатрану у пацієнтів віком ?75 років були приблизно в 1.3 рази (на 31%) вище, а у пацієнтів віком <65 років - приблизно на 22% нижче, ніж у пацієнтів віком 65-75 років.

Порушення функції нирок

У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому всередину було приблизно в 3 рази більше, ніж в осіб з незміненою функцією нирок.

У хворих з тяжкими порушеннями функції нирок (КК 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату і T1/2 вікучи відповідно у 6 і 2 рази, порівняно з аналогічними показниками в осіб без порушень функції нирок.

У пацієнтів з фібриляцією передсердь та помірною нирковою недостатністю (КК 30-50 мл/хв) концентрації дабігатрану до і після застосування препарату були в середньому в 2.29 і в 1.81 рази вище, ніж у пацієнтів без порушень функції нирок.

У пацієнтів з фібриляцією передсердь і з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (КК 30-50 мл/хв) концентрація дабігатрану до і після застосування препарату була в середньому в 2.29 і в 1.81 рази вище, ніж у пацієнтів без порушення функції нирок. При лікуванні гострого ТГВ та/або ТЕЛА і профілактики смертельних випадків, спричинених цими

захворювання у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація дабігатрану в рівноважному стані фармакокінетики була в середньому в 1.8 і в 3.6 рази вище, ніж у пацієнтів з КК > 80 мл/хв.

При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість яка виводиться препарату пропорциональ��про швидкості току крові. Тривалість діалізу, зі швидкістю струму диализата 700 мл/хв, становила 4 год, а швидкість течії крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видаленню відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрану. Антикоагулянтна активність дабігатрану знижувалася у міру зменшення концентрацій в плазмі, взаємозв'язок фармакокінетики і фармакологічної дії не змінювалася.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю) не було виявлено іредагування концентрації дабігатрану в плазмі крові порівняно з пацієнтами без порушень функції печінки.

Маса тіла

У дослідженнях базальні концентрації дабігатрану у пацієнтів з масою тіла >100 кг були приблизно на 20% нижче, ніж у пацієнтів з масою тіла 50-100 кг Маса тіла у більшості (80.8%) пацієнтів складала ?50-<100 кг, в межах цього діапазону явних відмінностей концентрацій дабігатрану не встановлено. Дані щодо пацієнтів з масою тіла ?50 кг обмежені.

Підлога

В основних дослідженнях з профілактики�� розвитку ВТЕ встановлено, що вплив препарату у пацієнток-жінок було приблизно в 1.4-1.5 рази (на 40-50%) вище. У пацієнток з фібриляцією передсердь базальні концентрації і концентрації після застосування препарату були в середньому в 1.3 (на 30%) вище. Встановлені відмінності не мали клінічного значення.

Етнічні групи

У порівняльному дослідженні фармакокінетики дабігатрану у європейців і японців після одноразового і повторного прийому препарату в досліджуваних етнічних групах не було виявлено клінічно значущих различий. Фармакокінетичні дослідження у пацієнтів негроїдної раси обмежені, однак наявні дані вказують на відсутність значущих відмінностей.

Побічні дії

Побічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій та для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь.

Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи:

анемія, тромбоцитопенія.

Порушення з боку імунної системи:

реакції гіперчутливості, включаючи кропив'янку, висип і свербіж, бронхоспазм.

Порушення з боку нервової системи:

внутрішньочерепна кровотеча.

Порушення з боку судин:

гематома, кровотеча.

Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння:

носова кровотеча, кровохаркання.

Порушення з боку ШКТ:

шлунково-кишкові кровотечі, ректальні кровотечі, гемороїдальні кровотечі, біль у животі, діарея, диспепсія, нудота, виразки слизової оболонки ШКТ, гастроэзофагит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, дисфагія.

Порушення з боку гепатобіліарної системи:

підвищення активності «печінкових» трансаміназ, порушення функції печінки, гіпербілірубінемія.

Зміни з боку шкіри і підшкірних тканин:

шкірний геморагічний синдром.

Скелетно-м'язові порушення, порушення сполучної тканини та кісток:

гемартроз.

Зміни з боку нирок та сечовивідних шляхів:

урогенітальні кровотечі, гематурія.
r /> Порушення загального характеру та зміни на місці проведення ін'єкцій:

кровотечі з місця ін'єкції, кровотечі з місця введення катетера.

Пошкодження, токсичність і ускладнення від процедур:

посттравматична гематоми, кровотечі з місця операційного доступу.

Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені при профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції:

Порушення з боку судин:

кровотеча з операційної рани.
/> Загальні розлади та порушення у місці введення:

кров'янисті виділення.

Пошкодження, токсичність і ускладнення послеперационной обробки:

гематома після проведення обробки рани, кровотеча після проведення обробки рани, анемія у післяопераційному періоді, виділення з рани після проведення процедур, секреція з рани.

Хірургічні і терапевтичні процедури:

дренаж рани, дренаж після обробки рани.

Особливості продажу

рецептурні

Особливі умови

Ризик розвитку кровотеч
> Застосування препарату Прадакса®, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом Прадакса® можливий розвиток кровотечі різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну і/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням артеріального тиску, що є підставою для пошуку джерела кровотечі.

Лікування препаратом Прадакса® не вимагає контролю антикоагулянтної активності. Тест для визначення MHO застосовуватися не повинен, оскільки є дані про безпідставне завищення рівня MHO.

Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрану слід використовувати тести для визначення тромбінового або экаринового часу згортання. У разі, коли ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТЧ.

У дослідженні RELY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТЧ в 2-3 рази вище межі норми перед прийомом чергової дози препарату був асоційований з підвищеним ризиком кровотечі.

У фармакокинетических дослідженнях препарату Прадакса® показано, що у пацієнтів зі зниженою функцією нирок (у т. ч. у літніх), спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату Прадакса® протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК <30 мл/хв).

У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат Прадакса® слід відмінити.

До підвищення концентрації дагибатрана в плазмі можуть призводити наступні фактори: зниження функції нирок (КК 30 - 50 мл/хв), вік ?75 років, одночасне застосування інгібітора Р-роз��копротеина. Наявність одного або декількох таких чинників може підвищувати ризик кровотечі.

Не вивчалася, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату Прадакса® з такими препаратами: нефракціонований гепарин (за винятком доз, потрібних для підтримання прохідності венозного або артеріального катетера) і похідні гепарину, низькомолекулярні гепарини, фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори глікопротеїнові GP IIb/IIIa рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, рів��роксабан, антагоністи вітаміну К та інгібітори Р-глікопротеїну (ітраконазол, такролімус, циклоспорин, ритонавір, нелфінавір і саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічного взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватися при одночасному застосуванні антиагрегантів і інших антикоагулянтів.

Спільне застосування дронедарона і дабігатрану п��отивопоказано.

Одночасне застосування тікагрелора може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічних взаємодії, результатом якого може стати підвищення ризику кровотеч.

Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій

Встановлено, що застосування НПЗЗ для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом Прадакса® не супроводжується підвищеним ризиком кровотеч. Є обмежені дані про ре��улярном застосуванні НПЗЗ (мають T1/2 менше 12 год) на тлі лікування препаратом Прадакса®, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано.

Профілактика інсульту, системних тромбоемболій і зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь

Одночасне застосування препарату Прадакса®, антиагрегантів (включаючи ацетилсаліцилову кислоту та клопідогрел) і НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантів або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує р��ск великих кровотеч, у т. ч. шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів у віці ?75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотеча, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження).

Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатися тільки у випадку, якщо показники ТБ, ЕОЗ або АЧТЧ у пацієнта не перевищують ВМН місцевого референсного діапазону.

При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, пр�� нещодавно проведеної біопсії або перенесеної обширній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі.

Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну

Застосування внутрішньо сумісно з препаратом Прадакса® індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрану в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі як звіробій продірявлений або карбамазепін, можуть знижувати концентрацію дабігатрану в плазме крові; при даних комбінаціях потрібна обережність.

Хірургічні операції та втручання

У пацієнтів, які отримують препарат Прадакса®, при проведенні хірургічних операцій або інвазивних процедур підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса®.

Передопераційний період

Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат Прадакса® скасовують, принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищенім ризиком кровотеч або перед проведенням обширних операцій. потребують повного гемостазу, слід припинити застосування препарату Прадакса® за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може збільшуватися.

При відміні препарату слід враховувати наступну інформацію:

КК (мл/хв) T1/2 Припинення прийому препарату перед плановою хірургічною операцією

Високий ризик кровотечі або проведення великої операції Стандартний ризик

? 80 ~13 за 2 дні за 24 год

?50-<80 ~15 за 2-3 д��я за 1-2 дня

?30-<50 ~18 за 4 дня за 2-3 дня (>48 год)

Це слід враховувати перед проведенням будь-яких процедур.

Препарат Прадакса® протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (КК <30 мл/хв), але якщо препарат усе ж застосовують, скасовувати його слід не менш ніж за 5 днів до операції.

У разі необхідності проведення екстреного хірургічного втручання прийом препарату Прадакса® слід тимчасово припинити. Хірургічне втручання, при наявності такої можливості, доцільно в��полнять не раніше, ніж через 12 год після останнього прийому Прадакса®. Якщо операція не може бути відкладена, ризик кровотечі може підвищуватися (в разі кардиоверсии див. "Спосіб застосування та дози"). В такому випадку слід оцінити співвідношення ризику кровотечі і необхідності термінового проведення втручання.

Спінальна анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція

Такі процедури, як спинномозкова анестезія, можуть зажадати повного відновлення гемостазу. У разі травматичною або повторної спинномозговой пункції та тривалого використання епідурального катетера може підвищуватися ризик розвитку спинномозкового кровотечі або епідуральної гематоми. Першу дозу препарату Прадакса® слід приймати не раніше, ніж через 2 год після видалення катетера. Необхідний контроль стану хворих для виключення неврологічних симптомів, які можуть бути обумовлені спинномозковим кровотечею або епідуральної гематомою.

Період після проведення процедури

Застосування препарату Прадакса® можна продовжити по досягненні по��ного гемостазу.

Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами

Вплив препарату Прадакса® на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій не вивчався, але, враховуючи, що застосування препарату Прадакса® може супроводжуватися підвищеним ризиком кровотеч, слід дотримуватися обережності при виконанні таких видів діяльності.

Свідчення

— проф��лактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій;

— профілактика інсульту, системних тромбоемболій і зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь;

— лікування гострого тромбозу глибоких вен та/або тромбоемболії

легеневої артерії і профілактика смертельних випадків, спричинених цими захворюваннями;

— профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен та/або

тромбоемболії легеневої артерії та смертельних випадків,

викликаються цими захворювання��в.

Протипоказання

Відома гіперчутливість до дабигатрану, дабігатрану этексилату або до будь-якої з допоміжних речовин;

Тяжкий ступінь ниркової недостатності (КК менше 30 мл/хв);

Активна клінічно значуща

кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу;

Ураження органів в результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії;

Істотний ризик розвиткуя великої кровотечі з наявного або недавнього виразки ШКТ, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, недавнє ушкодження головного або спинного мозку, недавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, недавнє внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра на варикознорасширенные вени стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрипозвоночные або внутрішньомозкові судинні порушення;

Одночасне призначення лю��их інших антикоагулянтів, в тому числі, нефракционированного гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін), похідні гепарину (фондапаринукс та ін), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апиксабан та ін), за винятком випадків переходу лікування з або на препарат ПРАДАКСА або в разі застосування нефракционированного гепарину в дозах, необхідних для підтримки центрального венозного або артеріального катетера;

Одночасне\0009назначение кетоконазолу для системного застосування,\0009ци��лоспорина,

ітраконазолу, такролімусу та дронедарона;

Порушення функції печінки, захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання;

Наявність протезированного клапана серця;

Вік до 18 років (клінічні дані відсутні).

З обережністю

При станах, що підвищують ризик кровотечі:

Вік 75 років і старше;

Помірне зниження функції нирок (КК 30 - 50 мл/хв);

Одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну (за винятком зазначених у розділі «Протипоказаний��я»);

Маса тіла менше 50 кг;

Одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелю, селективних інгібіторів зворотного захвату серотоніну та селективних інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз;

Вроджені або\0009приобретенные захворювання системи згортання крові;

Тромбоцитопенія або функціональні дефекти тромбоцитів;

Нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма;

Бактеріальний эндок��рдит;

Езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.

Лікарська взаємодія

Спільне застосування з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз чи процеси коагуляції, включаючи антагоністи вітаміну К, може істотно підвищити ризик розвитку кровотечі.

Дабігатрану этексилат і дабигатран не метаболізуються микросомальными ферментами печінки і не є індукторами, ані інгібіторами активності ізоферментів цитохрому Р450. Тому передбачається, що у дабігатрану відсутня кліні��ески значуще фармакокінетична лікарська взаємодія з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено будь-яких взаємодія дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) і диклофенаком (субстрат CYP2C9).

Взаємодія з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну. Субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є дабігатрану этексилат. Одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапаміл��, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарона, тікагрелора і кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові.

Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус і дронедарон протипоказано. Слід дотримуватися обережності при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (наприклад, аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор).

Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з аміодароном в одноразовій дозі 600 мг всередину ступінь і швидкість всмоктування аміодарону та його активного метаболіту, дезэтиламиодарона не змінювалися. Значення AUC і Смах дабігатрану збільшувалися приблизно в 1.6 і 1.5 рази (на 60% і 50%) відповідно.

У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більш ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстровано. Рекомендується спостереження за пацієнтами, застосовуюскладовими одночасно аміодарон і дабігатрану этексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від легкого до середнього ступеня тяжкості).

Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату і дронедарона в дозі 400 мг одноразово, AUC0-? і Смах дабігатрану збільшуються 2.1 і 1.9 рази (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарона в дозі 400 мг/добу - в 2.4 та 2.3 рази (на 136% і 125%) відповідно. Після одноразового і багаторазового застосування дронедарона через 2 год після прийому дабігатрану етексилату AUC0-? зростала 1.3 і 1.6 разів відповідно. Дронедарон не впливав на кінцевий T1/2 і нирковий кліренс дабігатрану. Одночасне застосування препарату Прадакса® і дронедарона протипоказано.

Тикагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою

тікагрелора (180 мг) значення AUC0-? і Смах дабігатрану збільшуються в 1.73 і 1.95 разів (на 73% і 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тікагрелора (90 мг 2 рази/добу) підвищення біодоступності дабігатрану (AUC0-? і Смax) зменшувалася відповідно до 1,56 рази (до 56%) і до 1.46 рази (до 46%).

Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, назначавшимся перорально, значення Смах і AUC і дабігатрану збільшувалися в залежності від часу застосування та лікарської форми верапамілу.

Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при застосуванні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка була прийнята за 1 год до прийому дабігатрану етексилату (Смах збільшилася на 180%, a AUC - на 150%). П��і використанні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Смах збільшилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при застосуванні верапамілу в багаторазових дозах (Смах збільшилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну в ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу.

При застосуванні верапамілу через 2 год після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущої взаємодії не спостерігалося (Смах збільшилася на 10%, a AUC - на 20%), оскільки через 2 год дабигатран повністю всмоктуєся.

У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на

21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстровано.Детальніше див. інструкцію