Дозировка
Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза в день независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу. Особые указания при изъятии капсул из блистера'. выньте капсулу из блистера, отслаивая фольгу; не выдавливайте капсулы через фольгу; удаляйте фольгу настолько, чтобы удобно вынуть капсулы. Подробнее см инструкцию
Лекарственная форма
Капсулы продолговатые, непрозрачные, корпус кремового цвета с надпечаткой "R 110" и крышечкой светло-синего цвета с напечатанным символом компании Берингер Ингельхайм, цвет надпечатки - черный; содержимое капсул - желтоватые пеллеты
Состав
капс.
дабигатрана этексилата мезилат 126.83 мг,
?что соответствует содержанию дабигатрана этексилата 110 мг
Вспомогательные вещества: акации камедь - 6.5 мг, винная кислота, крупнозернистая - 32.48 мг, винная кислота, порошок - 43.3 мг, винная кислота, кристаллическая - 54.12 мг, гипромеллоза - 3.27 мг, диметикон - 0.06 мг, тальк - 25.16 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 25.37 мг.
Состав капсульной оболочки: капсула из гипромеллозы (HPMC) с надпечаткой черными чернилами - 70* мг.
Состав HPMC капсулы: каррагинан (E407) - 0.22 мг, калия хлорид - 0.31 мг, титана диоксид (E171) - 4.2 мг, индигокармин (Е132) - 0.042 мг, краситель солнечный закат желтый (E110) - 0.003 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 61.71 мг, вода очищенная - 3.5 мг.
Состав чернил черных (%, масс.): шеллак - 24-27%, бутанол - 1-3%, изопропанол - 1-3%, краситель железа оксид черный (E172) - 24-28%, вода очищенная - 15-18%, пропиленгликоль - 3-7%, этанол - 23-26%, аммиак водный - 1-2%, калия гидроксид - 0.5-0.1%.
Фармакологическое действие
Прямой ингибитор тромбина. Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается из ЖКТ и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.
Т.к. тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в введения и дабигатрана этексилата - после приема внутрь.
Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов
Результаты клинических исследований у больных, перенесших ортопедические операции - эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов - подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения дабигатрана этексилата в дозах 75 мг или 110 мг через 1-4 ч после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг или 220 мг 1 раз/сут в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (на тазобедренном суставе) по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз/сут, который применяли накануне и после операции.
Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении в дозах 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг/сут при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин.
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у больных с фибрилляцией предсердий
При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системной тромбоэмболии было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, применяемый 2 раза/сут, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий; так же в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение препарата в более высокой дозе (150 мг 2 раза/сут) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смерти, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений, по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.
Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системной тромбоэмболии, тромбоэмболии легочной артерии, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.
Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.
Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.
Профилактика тромбоэмболии у пациентов с протезированными клапанами сердца
В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3 месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболии и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапанов сердца.
Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, применяемый 2 раза/сут, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.
Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза/сут не уступало лечебному эффекту варфарина (р=0.0135). У пациентов, получавших
дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.
В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (р<0.0001).
Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.
Показатели функции печени
В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь дабигатрана этексилата отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови и AUC. Cmax дабигатрана этексилата достигается в течение 0.5-2 ч.
После достижения Сmax плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема внутрь препарата в капсулах, покрытых оболочкой из гипромеллозы, составляет около 6.5%.
Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения Сmax возрастает на 2 ч.
При применении дабигатрана этексилата без специальной капсульной оболочки, изготовленной из гипромеллозы, биодоступность при приеме внутрь может увеличиваться примерно в 1.8 раза (на 75%) по сравнению с лекарственной формой в капсулах. Поэтому следует сохранять целостность капсул, изготовленных из гипромеллозы, учитывая риск повышения биодоступности дабигатрана этексилата, не рекомендуется вскрывать капсулы и применять их содержимое в чистом виде (например, добавляя в пищу или напитки).
При применении дабигатрана этексилата через 1-3 ч у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости всасывания препарата по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме. Сmax в плазме крови отмечается через 6 ч после применения дабигатрана этексилата или через 7-9 ч после операции.
Следует отметить, что такие факторы как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. Снижение скорости всасывания препарата отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Сmax через 2 ч после его приема внутрь.
Распределение
Vd дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Дабигатран обладает низкой способностью связывания с белками плазмы крови (34-35%), не зависящей от концентрации препарата.
Метаболизм
После приема внутрь в процессе гидролиза под влиянием эстеразы дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является основным активным метаболитом в плазме крови. При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов.
Выведение
Дабигатран выводится в неизмененном виде, преимущественно почками (85%), и только 6% - через ЖКТ. Установлено, что через 168 ч после введения меченного радиоактивного препарата 88-94% его дозы выводится из организма.
Конечный Т1/2 после многократного применения препарата составлял около 12-14 ч. Т1/2 не зависит от дозы.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
У лиц пожилого возраста значение AUC выше, чем у молодых лиц, в 1.4-1.6 раза (на 40-60%), а Cmax - более чем в 1.25 раза (на 25%).
Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением КК.
У женщин пожилого возраста (старше 65 лет) величины AUCt,ss и Cmax,ss были примерно в 1.9 раза и в 1.6 раза выше, чем у женщин молодого возраста (18-40 лет), а у мужчин пожилого возраста - в 2.2 и 2.0 раза выше, чем у мужчин молодого возраста. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий подтверждено влияние возраста на экспозицию дабигатрана: исходные концентрации дабигатрана у пациентов в возрасте ?75 лет были примерно в 1.3 раза (на 31%) выше, а у пациентов в возрасте <65 лет - примерно на 22% ниже, чем у пациентов возрасте 65-75 лет.
У пациентов пожилого возраста конечный Т1/2 в среднем составляет около 11 ч.
Нарушение функции почек
В случае нарушений функции почек Т1/2 удлиняется.
У добровольцев с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было приблизительно в 3 раза больше, чем у лиц с неизмененной функцией почек.
У больных с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 10-30 мл/мин) значения AUC дабигатрана этексилата и T1/2 возрастали соответственно в 6 и 2 раза, по сравнению с аналогичными показателями у лиц без нарушений функции почек.
У пациентов с фибрилляцией предсердий и почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) концентрация дабигатрана до и после применения препарата была в среднем в 2.29 и в 1.81 раза выше, чем у пациентов без нарушения функции почек. При лечении острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактике смертельных исходов, вызываемых этими
заболеваниями у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин), базальная концентрация дабигатрана в равновесном состоянии фармакокинетики была в среднем в 1.8 и в 3.6 раза выше, чем у пациентов с КК >80 мл/мин.
При использовании гемодиализа у пациентов без фибрилляции предсердий было установлено, что количество выводившегося препарата пропорционально скорости тока крови. Длительность диализа, со скоростью тока диализата 700 мл/мин, составляла 4 ч, а скорость тока крови - 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это приводило к удалению соответственно 50% и 60% концентраций свободного и общего дабигатрана. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере уменьшения концентраций в плазме, взаимосвязь фармакокинетики и фармакологического действия не менялась.
Нарушение функции печени
У пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) не было выявлено изменений концентрации дабигатрана в плазме крови по сравнению с пациентами без нарушения функции печени.
Подробнее см. инструкцию
Побочные действия
Побочные эффекты, выявленные при применении препарата с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций и для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы:
анемия, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
реакции гиперчувствительности, включая крапивницу, сыпь и зуд, бронхоспазм.
Нарушения со стороны нервной системы:
внутричерепное кровотечение.
Нарушения со стороны сосудов:
гематома, кровотечение.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения:
носовое кровотечение, кровохарканье.
Нарушения со стороны ЖКТ:
желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, геморроидальные кровотечения, боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, дисфагия.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:
повышение активности «печеночных» трансаминаз, нарушение функции печени, гипербилирубинемия.
Изменения со стороны кожи и подкожных тканей:
кожный геморрагический синдром.
Скелетно-мышечные нарушения, нарушения со стороны соединительной ткани и костей:
гемартроз.
Изменения со стороны почек и мочевыводящих путей:
урогенитальные кровотечения, гематурия.
Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций:
кровотечения из места инъекции, кровотечения из места введения катетера.
Повреждения, токсичность и осложнения от процедур:
посттравматическая гематома, кровотечения из места операционного доступа.
Дополнительные специфичные побочные эффекты, выявленные при профилактике венозных тромбоэмболий у пациентов, которым проведены ортопедические операции:
Нарушения со стороны сосудов:
кровотечение из операционной раны.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
кровянистые выделения.
Повреждения, токсичность и осложнения послеперационной обработки:
гематома после проведения обработки раны, кровотечение после проведения обработки раны, анемия в послеоперационном периоде, выделения из раны после проведения процедур, секреция из раны.
Хирургические и терапевтические процедуры:
дренаж раны, дренаж после обработки раны.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Риск развития кровотечений
Применение препарата Прадакса®, также как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений. Во время терапии препаратом Прадакса® возможно развитие кровотечений различной локализации. Снижение концентрации гемоглобина и/или гематокрита в крови, сопровождающееся снижением АД, является основанием для поиска источника кровотечения.
Лечение препаратом Прадакса® не требует контроля антикоагулянтной активности. Тест для определения MHO применять не следует, поскольку есть данные о ложном завышении уровня MHO.
Для выявления чрезмерной антикоагулянтной активности дабигатрана следует использовать тесты для определения тромбинового или экаринового времени свертывания. В случае, когда эти тесты не доступны, следует использовать тест для определения АЧТВ.
В исследовании RE-LY у пациентов с фибрилляцией предсердий превышение уровня АЧТВ в 2-3 раза выше границы нормы перед приемом очередной дозы препарата был ассоциирован с повышенным риском кровотечения.
В фармакокинетических исследованиях препарата Прадакса® показано, что у пациентов со сниженной функцией почек (в т.ч. у пожилых), наблюдается повышение экспозиции препарата. Применение препарата Прадакса® противопоказано в случае выраженных нарушений функции почек (КК <30 мл/мин).
В случае развития острой почечной недостаточности препарат Прадакса® следует отменить.
К повышению концентрации дагибатрана в плазме могут приводить следующие факторы: снижение функции почек (КК 30-50 мл/мин), возраст ?75 лет, одновременное применение ингибитора Р-гликопротеина. Наличие одного или нескольких таких факторов может повышать риск кровотечения.
Не изучалось, но может повышать риск кровотечений одновременное применение препарата Прадакса® со следующими препаратами: нефракционированный гепарин (за исключением доз, требующихся для поддержания проходимости венозного или артериального катетера) и производные гепарина, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс натрия, тромболитические препараты, блокаторы гликопротеиновых GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, тиклопидин, декстран, ривароксабан, антагонисты витамина К и ингибиторы Р-гликопротеина (итраконазол, такролимус, циклоспорин, ритонавир, нелфинавир и саквинавир). Риск кровотечений может повышаться за счет фармакологического взаимодействия у пациентов, одновременно принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина. Также риск кровотечений может повышаться при одновременном применении антиагрегантов и других антикоагулянтов.
Совместное применение дронедарона и дабигатрана противопоказано.
Одновременное применение тикагрелора может увеличивать воздействие дабигатрана и может приводить к фармакодинамическому взаимодействию, результатом которого может стать повышение риска кровотечений.
Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после ортопедических операций
Установлено, что применение НПВС для кратковременной анестезии при хирургических вмешательствах одновременно с препаратом Прадакса® не сопровождается повышенным риском кровотечений. Имеются ограниченные данные о регулярном применении НПВС (имеющих T1/2 менее 12 ч) на фоне лечения препаратом Прадакса®, данных о повышении риска кровотечений не получено.
Профилактика инсульта, системной тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий
Одновременное применение препарата Прадакса®, антиагрегантов (включая ацетилсалициловую кислоту и клопидогрел) и НПВС увеличивает риск кровотечения. В особенности одновременное применение антиагрегантов или сильных ингибиторов Р-гликопротеина увеличивает риск больших кровотечений, в т.ч. желудочно-кишечных кровотечений, у пациентов в возрасте ?75 лет. Если возникают клинические подозрения на кровотечение, рекомендуется проведение соответствующих исследований, таких как анализ кала на скрытую кровь или определения уровня гемоглобина (на предмет его снижения).
Применение фибринолитических препаратов может рассматриваться только в случае, если показатели ТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают ВГН местного референсного диапазона.
При повышении риска кровотечений (например, при недавно проведенной биопсии или перенесенной обширной травме, бактериальном эндокардите) требуется контроль состояния пациента с целью своевременного обнаружения признаков кровотечения.
Взаимодействие с индукторами Р-гликопротеина
Применение внутрь совместно с препаратом Прадакса® индуктора Р-гликопротеина рифампицина снижало концентрацию дабигатрана в плазме. Предполагается, что другие индукторы Р-гликопротеина, такие как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови; при данных комбинациях требуется осторожность.
Хирургические операции и вмешательства
У пациентов, получающих препарат Прадакса®, при проведении хирургических операций или инвазивных процедур повышается риск кровотечений. Поэтому при проведении хирургических вмешательств следует отменить препарат Прадакса®.
Предоперационный период
Перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций препарат Прадакса® отменяют, по крайней мере, за 24 ч до их проведения. У пациентов с повышенным риском кровотечений или перед проведением обширных операций, требующих полного гемостаза, следует прекратить применение препарата Прадакса® за 2-4 дня до операции. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс дабигатрана может увеличиваться.
Подробнее см. инструкцию
Показания
Профилактика венозных тромбоэмболий у больных после ортопедических операций;
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий;
Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;
Профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.
Противопоказания
Известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ;
Тяжелая степень почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин);
Активное клинически значимое
кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза;
Поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии;
Существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикознорасширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения;
Одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в том числе, нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат ПРАДАКСА или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера;
Одновременное\0009назначение кетоконазола для системного применения,\0009циклоспорина,
итраконазола, такролимуса и дронедарона;
Нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
Наличие протезированного клапана сердца;
Возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).
С осторожностью
При состояниях, повышающих риск кровотечения:
Возраст 75 лет и старше;
Умеренное снижение функции почек (КК 30 - 50 мл/мин);
Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (за исключением указанных в разделе «Противопоказания»);
Масса тела меньше 50 кг;
Одновременный прием ацетилсалициловой кислоты, НПВП, клопидогрела, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, а также других препаратов, применение которых может нарушать гемостаз;
Врожденные или\0009приобретенные заболевания свертывающей системы крови;
Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов;
Недавно проведенная биопсия или перенесенная обширная травма;
Бактериальный эндокардит;
Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Лекарственное взаимодействие
Совместное применение препарата Прадакса® с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или процессы коагуляции, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, НПВС, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечения.
Фармакокинетическое взаимодействие. Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются микросомальными ферментами печени и не являются ни индукторами, ни ингибиторами активности изоферментов цитохрома Р450. Поэтому предполагается, что у дабигатрана отсутствует клинически значимое фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами цитохрома Р450. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлено какое-либо взаимодействие дабигатрана с аторвастатином (субстрат CYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).
Взаимодействие с ингибиторами/индукторами Р-гликопротеина. Субстратом для транспортной молекулы Р-гликопротеина является дабигатрана этексилат. Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (амиодарона, верапамила, хинидина, кетоконазола для системного применения, дронедарона, тикагрелора и кларитромицина) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.
Одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение с такими ингибиторами Р-гликопротеина, как кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, такролимус и дронедарон противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ингибиторами Р-гликопротеина (например, амиодарон, хинидин, верапамил и тикагрелор).
Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с амиодароном внутрь в однократной дозе 600 мг степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и Сmax дабигатрана увеличивались примерно в 1.6 и 1.5 раза (на 60% и 50%) соответственно.
В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Рекомендуется наблюдение за пациентами, применяющими одновременно амиодарон и дабигатрана этексилат в отношении риска кровотечения, особенно при наличии почечной недостаточности (от легкой до средней степени тяжести).
Дронедарон. После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно, AUC0-? и Сmax дабигатрана увеличиваются в 2.1 и 1.9 раза (на 114% и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг/сут - в 2.4 и 2.3 раза (на 136% и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 ч после приема дабигатрана этексилата AUC0-? возрастала в 1.3 и 1.6 раз соответственно. Дронедарон не влиял на конечный T1/2 и почечный клиренс дабигатрана. Одновременное применение препарата Прадакса® и дронедарона противопоказано.
Тикагрелор. После одновременного применения однократной дозы (75 мг) дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC0-? и Сmax дабигатрана увеличиваются в 1.73 и 1.95 раз (на 73% и 95%) соответственно. После многократного приема тикагрелора (90 мг 2 раза/сут) повышение биодоступности дабигатрана (AUC0-? и Сmax) уменьшалось соответственно до 1.56 раза (до 56%) и до 1.46 раза (до 46%).
Концентрация дабигатрана у здоровых добровольцев повышалась в 1.26 раз (до 26%) при одновременном применении с тикагрелором в равновесном состоянии или в 1.49 раз (до 49%) при применении нагрузочной дозы тикагрелора с одновременным применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза/сут. Повышение концентрации было менее выраженным, если нагрузочная доза тикагрелора (180 мг) принималась через 2 ч после приема дабигатрана (до 27%). Одновременное применение нагрузочной дозы тикагрелора (180 мг) и дабигатрана этексилата в дозе 110 мг (в равновесном состоянии) увеличивало показатели AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1.49 раз и 1.65 раз (49% и 65%) соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Если нагрузочная доза тикагрелора (180 мг) давалась через 2 ч после приема дабигатрана этексилата в дозе 110 мг (в равновесном состоянии), степень повышения AUCt,ss и Cmax,ss дабигатрана уменьшалась в 1.27 и 1.24 раза (27% и 24%) соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Совместное применение тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза/сут (поддерживающая доза) с дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг повышало корректированные показатели AUCt,ss и Cmax,ss в 1.26 и в 1.29 раз соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата.
Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Сmax и AUC и дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила.
Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при применении первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая была принята за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Сmax увеличилась на 180%, a AUC - на 150%). При применении лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Сmax увеличилась на 90%, a AUC - на 70%), также как при применении верапамила в многократных дозах (Сmax увеличилась на 60%, a AUC - на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила.
При применении верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (Сmax увеличилась на 10%, a AUC - на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается.
В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.
Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимого взаимодействия не ожидается.
Кетоконазол. Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC0-? и Сmax дабигатрана примерно в 2.4 раза (на 138% и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг/сут - примерно в 2.5 раза (на 153% и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Тmax и конечный T1/2. Комбинация препарата Прадакса® и кетоконазола для системного применения противопоказана.
Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут с дабигатрана этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (Сmax увеличивалась на 15%, а AUC на 19%).
Хинидин. Значения AUCt,ss и Css,max дабигатрана при применении 2 раза/сут в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем соответственно на 53% и на 56%.
Взаимодействие с итраконазолом, такролимусом и циклоспорином не изучалось, однако из данных in vitro можно ожидать сходного эффекта, как и при взаимодействии с кетоконазолом. Одновременное применение этих ингибиторов Р-гликопротеина противопоказано.
Одновременное применение с субстратами Р-гликопротеина
Дигоксин. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом Р-гликопротеина, фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами Р-гликопротеина.
Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина
Следует избегать одновременного назначения препарата Прадакса® и индукторов Р-гликопротеина, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана.
Подробнее см. инструкцию
(2330)
Дозування
Капсули слід приймати внутрішньо, 1 або 2 рази на день незалежно від часу прийому їжі, запиваючи склянкою води для полегшення проходження препарату в шлунок. Не слід відкрити капсулу. Особливі вказівки при вилученні капсул з блістера'. вийміть капсулу з блістера, відшаровуючись фольгу; не видавлюйте капсули через фольгу; видаліть фольгу настільки, щоб зручно вийняти капсули. Докладніше див інструкцію
Лікарська форма
Капсули довгасті, непрозорі, корпус кремового кольору з написом "R 110" і кришечкою зветло-синього кольору з надрукованим символом компанії Берінгер Інгельхайм, колір надпечатки - чорний; вміст капсул - жовтуваті пелетиСклад
капс.
дабігатрану етексилату мезилат 126.83 мг,
?що відповідає змісту дабігатрану етексилату 110 мг
Допоміжні речовини: камедь акації - 6.5 мг, винна кислота, грубозерниста - 32.48 мг, винна кислота, порошок - 43.3 мг, винна кислота, кристалічна - 54.12 мг, гіпромелоза - 3.27 мг, диметикон - 0.06 мг, тальк - 25.16 мг, гипролоза (гідроксипропілцелюлоза) - 25.37 мг.
Состав капсульної оболонки: капсула з гипромеллозы (HPMC) з написом чорним чорнилом - 70* мг.
Склад HPMC капсули: карагенан (E407) - 0.22 мг, калію хлорид - 0.31 мг, титану діоксид (E171) - 4.2 мг, індигокармін (Е132) - 0.042 мг, барвник сонячний захід жовтий (E110) - 0,003 мг, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) - 61.71 мг, вода очищена - 3.5 мг.
Склад чорних чорнил (%, мас.): шелак - 24-27%, бутанол - 1-3%, ізопропанол - 1-3%, барвник заліза оксид чорний (E172) - 24-28%, вода очищена - 15-18%, пропіленгліколь - 3-7%, етанол - 23-26%, аміак водний - 1-2%, калію гідроксид - 0.5-0.1%.Фармакологічна дія
Прямий інгібітор тромбіну. Дабігатрану этексилат є низькомолекулярним, що не володіють фармакологічною активністю попередником активної форми дабігатрану. Після прийому всередину дабігатрану этексилат швидко всмоктується з ШКТ і, шляхом гідролізу, катализируемого эстеразами, печінці та плазмі крові перетворюється в дабигатран. Дабигатран є потужним конкурентним оборотним прямим інгібітором тромбіну і основною активною речовиною в плазмі крові.
Оскільки тромбін (сериновая протеаза) пре��ращает в процесі каскаду коагуляції фібриноген у фібрин, то пригнічення його активності перешкоджає утворенню тромбу. Дабигатран інгібує вільний тромбін, фибринсвязывающий тромбін і викликану тромбином агрегацію тромбоцитів.
В експериментальних дослідженнях на різних моделях тромбозу in vivo та ex vivo підтверджено антитромботична дія та антикоагулянтна активність дабігатрану після в/в введення і дабігатрану етексилату - після прийому всередину.
Встановлена пряма кореляція між концентрацією дабігатрану �� плазмі крові і вираженістю антикоагулянтного ефекту. Дабигатран подовжує АЧТЧ, экариновое час згортання (ЕВС) і тромбиновое час (ТБ).
Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) після ендопротезування великих суглобів
Результати клінічних досліджень у хворих, які перенесли ортопедичні операції ендопротезування колінного та кульшового суглобів - підтвердили збереження параметрів гемостазу та еквівалентність застосування дабігатрану етексилату в дозах 75 мг або 110 мг через 1-4 год після операції і підуть��щей підтримуючої дози 150 мг або 220 мг 1 раз/добу протягом 6-10 днів (при операції на колінному суглобі) і 28-35 днів (на тазостегновому суглобі) порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз/добу, який застосовували напередодні і після операції.
Показано еквівалентність антитромботичного ефекту при застосуванні дабігатрану етексилату в дозах 150 мг або 220 мг порівняно з еноксапарином у дозі 40 мг/добу при оцінці основної кінцевої точки, яка включає всі випадки венозних тромбоемболій і смертність від будь-яких причин.
Профілактика інсульта та системної тромбоемболії у хворих з фібриляцією передсердь
При тривалому, в середньому близько 20 місяців, застосуванні у пацієнтів з фібриляцією передсердь і з помірним або високим ризиком інсульту або системної тромбоемболії було показано, що дабігатрану этексилат в дозі 110 мг, що застосовується 2 рази/добу, не поступався варфарину по ефективності запобігання інсульту і системної тромбоемболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь; так само в групі дабігатрану було відзначено зниження ризику внутрішньочерепних кровотеч і загальної частоти доровотечений. Застосування препарату в більш високій дозі (150 мг 2 рази/добу) вірогідно знижувало ризик ішемічного та геморагічного інсультів, серцево-судинної смерті, внутрішньочерепних кровотеч і загальної частоти кровотеч, у порівнянні з варфарином. Менша доза дабігатрану характеризувалася істотно більш низьким ризиком великих кровотеч порівняно з варфарином.
Чистий клінічний ефект оцінювався шляхом визначення комбінованої кінцевої точки, що включала частоту інсульту, системної тромбоемболії, тромбоэмболіі легеневої артерії, гострого інфаркту міокарда, серцево-судинної смертності та великих кровотеч.
Щорічна частота перелічених подій у пацієнтів, які отримували дабігатрану этексилат, була нижче, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин.
Зміни у лабораторних показниках функції печінки у пацієнтів, які отримували дабігатрану этексилат, відзначалися з порівнянною або меншою частотою порівняно з пацієнтами, які отримували варфарин.
Профілактика тромбоемболії у пацієнтів з протезированными клапанами серця
У ході клінічних досліджень фази II застосування дабігатрану і варфарину у пацієнтів, що перенесли операцію по заміні клапана серця механічним протезом (нещодавно проведені операції та операції, проведені більше 3 місяців тому), було виявлено підвищення частоти тромбоемболії та загальної кількості кровотеч (переважно за рахунок малих кровотеч) у пацієнтів, які отримували дабігатрану этексилат. В ранньому післяопераційному періоді великі кровотечі в основному характеризувалися геморагічним випотом у перикард, особливо у пацієнтів, яким дабігатрану этексилат був призначений у ранньому періоді (на 3 день) після хірургічної заміни клапанів серця.
Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) і/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних випадків, спричинених цими захворюваннями
Результати клінічних досліджень у пацієнтів з наявністю гострого ТГВ та/або ТЕЛА, які спочатку отримували парентеральную терапію протягом, як мінімум, 5 днів, підтвердили, що дабігатрану этексилат в дозі 150 мг, що застосовується 2 рази/добу, не поступався ��арфарину за ефективністю щодо зниження частоти рецидивуючого симптоматичного ТГВ та/або ТЕЛА і випадків смерті, обумовлених цими захворюваннями, протягом 6-місячного періоду лікування. У пацієнтів, які отримували дабігатрану этексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин.
Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх проведених дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою.
Профілактика рецидивуючого ТГВ та/або ТЕЛА і смертельних випадків, викликаних цимі захворюваннями
Результати клінічного дослідження у пацієнтів з рецидивуючим ТГВ і ТЕЛА, що вже отримували протягом від 3 до 12 місяців антикоагулянтну терапію і потребували її продовження, підтвердили, що лікування дабігатрану этексилатом у дозі 150 мг 2 рази/добу не поступалося лікувальному ефекту варфарину (р=0.0135). У пацієнтів, які отримували
дабігатрану этексилат, кровотечі відзначалися значно рідше, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин.
У дослідженні порівняння дабігатрану етексилату з плацебо у пацієнтів, що вже підлозічавших протягом від 6 до 18 місяців антагоністи вітаміну К, було встановлено, що дабигатран перевершував плацебо щодо профілактики рецидивуючого симптоматичного ТГВ/ТЕЛА, включаючи випадки смерті від невстановленої причини; зниження ризику за період лікування склало 92% (р<0.0001).
Частота розвитку інфаркту міокарда у всіх проведених дослідженнях при ВТЕ у всіх лікувальних групах була низькою.
Показники функції печінки
У дослідженнях із застосуванням активних препаратів порівняння можливі зміни показател��ї функції печінки виникали у пацієнтів, які отримували дабігатрану этексилат, з порівнянною або меншою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували варфарин. У дослідженні з плацебо суттєвої різниці щодо змін показників функції печінки, можливо мають клінічне значення, між групами із застосуванням дабігатрану етексилату і плацебо не відзначалося.Фармакокінетика
Всмоктування
Після прийому всередину дабігатрану етексилату відзначається швидке дозозалежне збільшення його концентрації у плазмі крові та AUC. Cmax дабигатрана етексилату досягається протягом 0.5-2 ч.
Після досягнення Смах плазмові концентрації дабігатрану знижуються биэкспоненциально. Абсолютна біодоступність дабігатрану після прийому препарату всередину в капсулах, вкритих оболонкою з гипромеллозы, становить близько 6.5%.
Прийом їжі не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, однак час досягнення Смах зростає на 2 год.
При застосуванні дабігатрану етексилату без спеціальної капсульної оболонки, виготовленої з гипромеллозы, біодоступність при прийомі всередину моможе збільшуватися приблизно в 1.8 рази (на 75%) у порівнянні з лікарською формою в капсулах. Тому слід зберігати цілісність капсул, виготовлених з гипромеллозы, враховуючи ризик підвищення біодоступності дабігатрану етексилату, не рекомендується розкривати капсули і застосовувати їх вміст в чистому вигляді (наприклад, додаючи в їжу або напої).
При застосуванні дабігатрану етексилату через 1-3 год у пацієнтів після оперативного лікування відзначається зниження швидкості всмоктування препарату порівняно зі здоровими добровольцями. AUC характеризуется поступовим підвищенням амплітуди без появи високого піка концентрації в плазмі. Смах в плазмі крові відзначається через 6 год після застосування дабігатрану етексилату чи через 7-9 год після операції.
Слід зазначити, що такі фактори як анестезія, парез ШКТ та хірургічна операція можуть мати значення для уповільнення всмоктування, незалежно від лікарської форми препарату. Зниження швидкості всмоктування препарату відзначається зазвичай тільки в день операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану відбувається швидко, з досягнением Смах через 2 год після його прийому внутрішньо.
Розподіл
Vd дабігатрану становить 60-70 л і перевершує обсяг загального вмісту води в організмі, що вказує на помірне розподіл дабігатрану в тканинах.
Дабигатран має низьку здатність до зв'язування з білками плазми крові (34-35%), що не залежить від концентрації препарату.
Метаболізм
Після прийому всередину в процесі гідролізу під впливом естерази дабігатрану этексилат швидко і повністю перетворюється в дабигатран, який є основним актив��им метаболітом у плазмі крові. При кон'югації дабігатрану утворюється 4 ізомеру фармакологічно активних ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3 -, 4-Про, кожен з яких становить менше 10% від загального вмісту дабігатрану в плазмі крові. Сліди інших метаболітів виявляються тільки при використанні високочутливих аналітичних методів.
Виведення
Дабигатран виводиться в незміненому вигляді, переважно нирками (85%), і лише 6% - через ШКТ. Встановлено, що через 168 год після введення міченого радіоактивного препарату 88-94% його дози виводиться з організму.
Кінцевий T1/2 після багаторазового застосування препарату становив близько 12-14 ч. Т1/2 не залежить від дози.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Літні пацієнти
У осіб похилого віку значення AUC вище, ніж у молодих осіб, 1.4-1.6 рази (на 40-60%), а Cmax - більш ніж у 1.25 рази (на 25%).
Спостережувані зміни корелювали з віковим зниженням КК.
У жінок похилого віку (старше 65 років) величини AUCt,ss і Cmax,ss були приблизно в 1.9 рази і в 1.6 рази вище, ніж у жінок молодого віку (18-40 років), а у чоловіків літнього віку - в 2.2 2.0 рази вище, ніж у чоловіків молодого віку. У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь підтверджено вплив віку на експозицію дабігатрану: початкові концентрації дабігатрану у пацієнтів віком ?75 років були приблизно в 1.3 рази (на 31%) вище, а у пацієнтів віком <65 років - приблизно на 22% нижче, ніж у пацієнтів віком 65-75 років.
У пацієнтів літнього віку кінцевий Т1/2 складає в середньому близько 11 год.
Порушення функції нирок
У разі порушень функції нирок Т1/2 подовжується.
У добровольців з помірним порушенням функції нирок (КК 30-50 мл/хв) значення AUC дабігатрану після прийому всередину було приблизно в 3 рази більше, ніж в осіб з незміненою функцією нирок.
У хворих з тяжкими порушеннями функції нирок (КК 10-30 мл/хв) значення AUC дабігатрану етексилату і T1/2 збільшувалися відповідно у 6 і 2 рази, порівняно з аналогічними показниками в осіб без порушень функції нирок.
У пацієнтів з фібриляцією передсердь і з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (КК 30-50 мл/хв) концентрація дабігатрану до і після застосування препарату була в середньому в 2.29 і в 1.81 рази вище, ніж у пацієнтів без порушення функції нирок. При лікуванні гострого ТГВ та/або ТЕЛА і профілактики смертельних випадків, спричинених цими
захворювання у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (КК 30-50 мл/хв), базальна концентрація дабігатрану в рівноважному стані фармакокінетики була в середньому в 1.8 і в 3.6 рази вище, ніж у пацієнтів з КК >80 мл/хв.
При використанні гемодіалізу у пацієнтів без фібриляції передсердь було встановлено, що кількість яка виводиться препарату пропорційно швидкості току крові. Тривалість діалізу, зі швидкістю струму диализата 700 мл/хв, становила 4 год, а швидкість течії крові - 200 мл/хв або 350-390 мл/хв. Це призводило до видаленню відповідно 50% та 60% концентрацій вільного та загального дабігатрану. Антикоагулянтна активність дабігатрану знижувалася у міру зменшення концентрацій в плазмі, взаємозв'язок фармакокінетики і фармакологічної дії не змінювалася.
Порушення функції печінки
У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлда-П'ю) не було виявлено змін концентрації дабігатрану в плазмі крові порівняно з пацієнтами без порушень функції печінки.
Детальніше див. інструкціюПобічні дії
Побічні ефекти, виявлені при застосуванні препарату з метою профілактики ВТЕ після ортопедичних операцій та для профілактики інсульту та системних тромбоемболій у пацієнтів з фібриляцією передсердь.
Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи:
анемія, тромбоцитопенія.
Порушення з боку імунної системи:
реакції гіперчутливості, включаючи кропив'янку, висип і свербіж, бронхоспазм.
Порушення з боку нервової системи:
внутрішньочерепна кровотеча.
Порушення з боку судин:
гематома, кровотеча.
Порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння:
носова кровотеча, кровохаркання.
Порушення з боку ШКТ:
шлунково-кишкові кровотечі, ректальні кровотечі, гемороїдальні кровотечі, біль у живіт��, діарея, диспепсія, нудота, виразки слизової оболонки ШКТ, гастроэзофагит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, блювання, дисфагія.
Порушення з боку гепатобіліарної системи:
підвищення активності «печінкових» трансаміназ, порушення функції печінки, гіпербілірубінемія.
Зміни з боку шкіри і підшкірних тканин:
шкірний геморагічний синдром.
Скелетно-м'язові порушення, порушення сполучної тканини та кісток:
гемартроз.
Зміни з боку нирок і мочевыводящих шляхів:
урогенітальні кровотечі, гематурія.
Порушення загального характеру та зміни на місці проведення ін'єкцій:
кровотечі з місця ін'єкції, кровотечі з місця введення катетера.
Пошкодження, токсичність і ускладнення від процедур:
посттравматична гематоми, кровотечі з місця операційного доступу.
Додаткові специфічні побічні ефекти, виявлені при профілактики венозних тромбоемболій у пацієнтів, яким проведено ортопедичні операції:
Порушення з зякщо сторони судин:
кровотеча з операційної рани.
Загальні розлади та порушення у місці введення:
кров'янисті виділення.
Пошкодження, токсичність і ускладнення послеперационной обробки:
гематома після проведення обробки рани, кровотеча після проведення обробки рани, анемія у післяопераційному періоді, виділення з рани після проведення процедур, секреція з рани.
Хірургічні і терапевтичні процедури:
дренаж рани, дренаж після обробки рани.Особливості продажу
р��цептурныеОсобливі умови
Ризик розвитку кровотеч
Застосування препарату Прадакса®, як і інших антикоагулянтів, рекомендується з обережністю при станах, що характеризуються підвищеним ризиком кровотеч. Під час терапії препаратом Прадакса® можливий розвиток кровотечі різної локалізації. Зниження концентрації гемоглобіну і/або гематокриту в крові, що супроводжується зниженням артеріального тиску, що є підставою для пошуку джерела кровотечі.
Лікування препаратом Прадакса® не вимагає контролю антикоагу��янтной активності. Тест для визначення MHO застосовувати не слід, оскільки є дані про безпідставне завищення рівня MHO.
Для виявлення надмірної антикоагулянтної активності дабігатрану слід використовувати тести для визначення тромбінового або экаринового часу згортання. У разі, коли ці тести не доступні, слід використовувати тест для визначення АЧТЧ.
У дослідженні RELY у пацієнтів з фібриляцією передсердь перевищення рівня АЧТЧ в 2-3 рази вище межі норми перед прийомом чергової дози препарату був ассоциирован з підвищеним ризиком кровотечі.
У фармакокінетичних дослідженнях препарату Прадакса® показано, що у пацієнтів зі зниженою функцією нирок (у т. ч. у літніх), спостерігається підвищення експозиції препарату. Застосування препарату Прадакса® протипоказане у разі виражених порушень функції нирок (КК <30 мл/хв).
У разі розвитку гострої ниркової недостатності препарат Прадакса® слід відмінити.
До підвищення концентрації дагибатрана в плазмі можуть призводити наступні фактори: зниження функції нирок (КК 30-50 мл/хв), вік ?75 років, одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну. Наявність одного або декількох таких чинників може підвищувати ризик кровотечі.
Не вивчалася, але може підвищувати ризик кровотеч одночасне застосування препарату Прадакса® з такими препаратами: нефракціонований гепарин (за винятком доз, потрібних для підтримання прохідності венозного або артеріального катетера) і похідні гепарину, низькомолекулярні гепарини, фондапаринукс натрію, тромболітичні препарати, блокатори гликопротеи��ових GP IIb/IIIa рецепторів тромбоцитів, тиклопідин, декстран, ривароксабан, антагоністи вітаміну К та інгібітори Р-глікопротеїну (ітраконазол, такролімус, циклоспорин, ритонавір, нелфінавір і саквінавір). Ризик кровотеч може підвищуватися за рахунок фармакологічного взаємодії у пацієнтів, які одночасно приймають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну або селективні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну. Також ризик кровотеч може підвищуватися при одночасному застосуванні антиагрегантів і інших антикоагулянтів.
Спільне застосування дронедарона і дабігатрану протипоказано.
Одночасне застосування тікагрелора може збільшувати вплив дабігатрану і може призводити до фармакодинамічних взаємодії, результатом якого може стати підвищення ризику кровотеч.
Профілактика венозної тромбоемболії у пацієнтів після ортопедичних операцій
Встановлено, що застосування НПЗЗ для короткочасної анестезії при хірургічних втручаннях одночасно з препаратом Прадакса® не супроводжується пов��шенным ризиком кровотеч. Є обмежені дані про регулярному застосуванні НПЗЗ (мають T1/2 менше 12 год) на тлі лікування препаратом Прадакса®, даних про підвищення ризику кровотеч не отримано.
Профілактика інсульту, системної тромбоемболії і зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів з фібриляцією передсердь
Одночасне застосування препарату Прадакса®, антиагрегантів (включаючи ацетилсаліцилову кислоту та клопідогрел) і НПЗЗ збільшує ризик кровотечі. Особливо одночасне застосування антиагрегантов або сильних інгібіторів Р-глікопротеїну збільшує ризик великих кровотеч, у т. ч. шлунково-кишкових кровотеч, у пацієнтів у віці ?75 років. Якщо виникають клінічні підозри на кровотеча, рекомендується проведення відповідних досліджень, таких як аналіз калу на приховану кров або визначення рівня гемоглобіну (на предмет його зниження).
Застосування фібринолітичних препаратів може розглядатися тільки у випадку, якщо показники ТБ, ЕОЗ або АЧТЧ у пацієнта не перевищують ВМН місцевого референсного діапазона.
При підвищенні ризику кровотеч (наприклад, при нещодавно проведеної біопсії або перенесеної обширній травмі, бактеріальному ендокардиті) потрібен контроль стану пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак кровотечі.
Взаємодія з індукторами Р-глікопротеїну
Застосування внутрішньо сумісно з препаратом Прадакса® індуктора Р-глікопротеїну рифампіцину знижувало концентрацію дабігатрану в плазмі. Передбачається, що інші індуктори Р-глікопротеїну, такі як звіробій продірявлений, або доарбамазепин, можуть знижувати концентрацію дабігатрану в плазмі крові; при даних комбінаціях потрібна обережність.
Хірургічні операції та втручання
У пацієнтів, які отримують препарат Прадакса®, при проведенні хірургічних операцій або інвазивних процедур підвищується ризик кровотеч. Тому при проведенні хірургічних втручань слід відмінити препарат Прадакса®.
Передопераційний період
Перед проведенням інвазивних процедур або хірургічних операцій препарат Прадакса® скасовують, ппро принаймні за 24 години до їх проведення. У пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч або перед проведенням великих операцій, що вимагають повного гемостазу, слід припинити застосування препарату Прадакса® за 2-4 дні до операції. У пацієнтів з нирковою недостатністю кліренс дабігатрану може збільшуватися.
Детальніше див. інструкціюСвідчення
Профілактика венозних тромбоемболій у пацієнтів після ортопедичних операцій;
Профілактика інсульту, системних тромбоемболій і зниження серцево-судинної смертності у пацієнтів й індустріальнтов з фібриляцією передсердь;
Лікування гострого тромбозу глибоких вен (ТГВ) і/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) та профілактика смертельних випадків, спричинених цими захворюваннями;
Профілактика рецидивуючого тромбозу глибоких вен (ТГВ) і/або тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) і смертельних випадків, спричинених цими захворюваннями.Протипоказання
Відома гіперчутливість до дабигатрану, дабігатрану этексилату або до будь-якої з допоміжних речовин;
Важка ступінь ниркову недостатність�� (КК менше 30 мл/хв);
Активна клінічно значуща
кровотеча, геморагічний діатез, спонтанне або фармакологічно індуковане порушення гемостазу;
Ураження органів в результаті клінічно значущої кровотечі, включаючи геморагічний інсульт протягом 6 місяців до початку терапії;
Істотний ризик розвитку великої кровотечі з наявного або недавнього виразки ШКТ, наявність злоякісних утворень з високим ризиком кровотечі, недавнє ушкодження головного або спинного мозга, недавня операція на головному або спинному мозку або офтальмологічна операція, недавнє внутрішньочерепний крововилив, наявність або підозра на варикознорасширенные вени стравоходу, вроджені артеріовенозні дефекти, судинні аневризми або великі внутрипозвоночные або внутрішньомозкові судинні порушення;
Одночасне призначення будь-яких інших антикоагулянтів, в тому числі, нефракционированного гепарину, низькомолекулярних гепаринів (НМГ) (еноксапарин, дальтепарин та ін), похідні гепарину (фондапаринукс та ін), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апиксабан та ін), за винятком випадків переходу лікування з або на препарат ПРАДАКСА або в разі застосування нефракционированного гепарину в дозах, необхідних для підтримки центрального венозного або артеріального катетера;
Одночасне\0009назначение кетоконазолу для системного застосування,\0009циклоспорина,
ітраконазолу, такролімусу та дронедарона;
Порушення функції печінки, захворювання печінки, які можуть вплинути на виживання;
Наявність протезированн��го клапана серця;
Вік до 18 років (клінічні дані відсутні).
З обережністю
При станах, що підвищують ризик кровотечі:
Вік 75 років і старше;
Помірне зниження функції нирок (КК 30 - 50 мл/хв);
Одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну (за винятком зазначених у розділі «Протипоказання»);
Маса тіла менше 50 кг;
Одночасний прийом ацетилсаліцилової кислоти, нестероїдних протизапальних засобів, клопідогрелю, селективних інгібіторів зворотного захвату серотоніну та селективних ингиби��орів зворотного захоплення норадреналіну, а також інших препаратів, застосування яких може порушувати гемостаз;
Вроджені або\0009приобретенные захворювання системи згортання крові;
Тромбоцитопенія або функціональні дефекти тромбоцитів;
Нещодавно проведена біопсія або перенесена велика травма;
Бактеріальний ендокардит;
Езофагіт, гастрит або гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.Лікарська взаємодія
Сумісне застосування препарату Прадакса® з лікарськими засобами, вл��яющими на гемостаз або процеси коагуляції, включаючи нефракціонований гепарин, низькомолекулярний гепарин, НПЗЗ, антагоністи вітаміну К, може істотно підвищити ризик розвитку кровотечі.
Фармакокінетична взаємодія. Дабігатрану этексилат і дабигатран не метаболізуються микросомальными ферментами печінки і не є індукторами, ані інгібіторами активності ізоферментів цитохрому Р450. Тому передбачається, що у дабігатрану відсутня клінічно значуща фармакокінетична лікарський взаимодействи�� з препаратами, метаболізм яких здійснюється ізоферментами цитохрому Р450. У клінічних дослідженнях у здорових добровольців не виявлено будь-яких взаємодія дабігатрану з аторвастатином (субстрат CYP3A4) і диклофенаком (субстрат CYP2C9).
Взаємодія з інгібіторами/індукторами Р-глікопротеїну. Субстратом для транспортної молекули Р-глікопротеїну є дабігатрану этексилат. Одночасне застосування інгібіторів Р-глікопротеїну (аміодарону, верапамілу, хінідину, кетоконазолу для системного застосування, дронедарона, тікагрелора і кларитроміцину) призводить до збільшення концентрації дабігатрану в плазмі крові.
Одночасне застосування з інгібіторами Р-глікопротеїну. Одночасне застосування з такими інгібіторами Р-глікопротеїну, як кетоконазол для системного застосування, циклоспорин, ітраконазол, такролімус і дронедарон протипоказано. Слід дотримуватися обережності при одночасному призначенні з інгібіторами Р-глікопротеїну (наприклад, аміодарон, хінідин, верапаміл і тикагрелор).
Аміодарон. При одночасному застосуванні дабигатрана етексилату з аміодароном внутрішньо, в одноразовій дозі 600 мг ступінь і швидкість всмоктування аміодарону та його активного метаболіту, дезэтиламиодарона, не змінювалися. Значення AUC і Смах дабігатрану збільшувалися приблизно в 1.6 і 1.5 рази (на 60% і 50%) відповідно.
У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більш ніж на 14%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстровано. Рекомендується спостереження за пацієнтами, які застосовують аміодарон одночасно і дабігатрану этексилат щодо ризику кровотечі, особливо при наявності ниркової недостатності (від легкого до середнього ступеня тяжкості).
Дронедарон. Після одночасного застосування дабігатрану етексилату і дронедарона в дозі 400 мг одноразово, AUC0-? і Смах дабігатрану збільшуються 2.1 і 1.9 рази (на 114% та 87%) відповідно, а після багаторазового застосування дронедарона в дозі 400 мг/добу - в 2.4 та 2.3 рази (на 136% і 125%) відповідно. Після одноразового і багаторазового застосування дронедарона через 2 год після прийому дабігатрану етексилату AUC0-? зростала 1.3 і 1.6 раз відповід��о. Дронедарон не впливав на кінцевий T1/2 і нирковий кліренс дабігатрану. Одночасне застосування препарату Прадакса® і дронедарона протипоказано.
Тикагрелор. Після одночасного застосування одноразової дози (75 мг) дабігатрану етексилату з навантажувальною дозою тікагрелора (180 мг) значення AUC0-? і Смах дабігатрану збільшуються в 1.73 і 1.95 разів (на 73% і 95%) відповідно. Після багаторазового прийому тікагрелора (90 мг 2 рази/добу) підвищення біодоступності дабігатрану (AUC0-? і Смах) зменшувалася відповідно до 1.56 рази (до 56%) і до 1.46 рази (до 46%).
Концентрація дабігатрану у здорових добровольців підвищувалася в 1.26 разів (до 26%) при одночасному застосуванні з тикагрелором в рівноважному стані або в 1.49 разів (до 49%) при застосуванні навантажувальної дози тікагрелора з одночасним застосуванням дабігатрану етексилату в дозі 110 мг 2 рази/добу. Підвищення концентрації було менш вираженим, якщо навантажувальна доза тікагрелора (180 мг) приймалася через 2 год після прийому дабігатрану (до 27%). Одночасне застосування навантажувальної дози тікагрелора (180 мг) і дабігатрану етексилату в дозі 110 мг (в рівноважному стані: - комбайнянии) збільшувало показники AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану в 1.49 раз і 1.65 раз (49% і 65%) відповідно, порівняно з прийомом тільки дабігатрану етексилату. Якщо навантажувальна доза тікагрелора (180 мг) давалася через 2 год після прийому дабігатрану етексилату в дозі 110 мг (в рівноважному стані), ступінь підвищення AUCt,ss і Cmax,ss дабігатрану зменшувалася в 1.27 і 1.24 рази (27% і 24%) відповідно, порівняно з прийомом тільки дабігатрану етексилату. Спільне застосування тікагрелора у дозі 90 мг 2 рази/добу (підтримуюча доза) з дабігатрану этексилатом в дозі 110 мг повышало правлені показники AUCt,ss і Cmax,ss у 1.26 і в 1.29 разів відповідно, порівняно з прийомом тільки дабігатрану етексилату.
Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з верапамілом, назначавшимся перорально, значення Смах і AUC і дабігатрану збільшувалися в залежності від часу застосування та лікарської форми верапамілу.
Найбільше підвищення ефекту дабігатрану спостерігалося при застосуванні першої дози верапамілу в лікарській формі з негайним вивільненням, яка була прийнята за 1 год до ��риема дабігатрану етексилату (Смах збільшилася на 180%, a AUC - на 150%). При застосуванні лікарської форми верапамілу з уповільненим вивільненням цей ефект прогресивно знижувався (Смах збільшилася на 90%, a AUC - на 70%), також як при застосуванні верапамілу в багаторазових дозах (Смах збільшилася на 60%, a AUC - на 50%), що може пояснюватися індукцією Р-глікопротеїну в ШКТ при тривалому застосуванні верапамілу.
При застосуванні верапамілу через 2 год після прийому дабігатрану етексилату клінічно значущої взаємодії не спостерігалося (Смах збільшилася на 10%, a AUC - на 20%), оскільки через 2 год дабигатран повністю всмоктується.
У дослідженні у пацієнтів з фібриляцією передсердь концентрація дабігатрану збільшувалася не більше ніж на 21%, підвищення ризику кровотеч не було зареєстровано.
Дані про взаємодію дабігатрану етексилату з верапамілом, введених парентерально, відсутні; клінічно значущої взаємодії не очікується.
Кетоконазол. Кетоконазол для системного застосування після одноразового призначення в дозі 400 мг збільшує AUC0-? і Смах дабігатрану примі��але в 2.4 рази (на 138% і 135%) відповідно, а після багаторазового призначення кетоконазолу в дозі 400 мг/добу - приблизно в 2.5 рази (на 153% і 149%) відповідно. Кетоконазол не впливав на Тмах і кінцевий T1/2. Комбінація препарату Прадакса® та кетоконазолу для системного застосування протипоказана.
Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази/добу з дабігатрану этексилатом клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося (Смах збільшувалася на 15%, а AUC-на 19%).
Хінідин. Значення AUCt,ss і Css,max дабигатрана при застосуванні 2 рази/добу у разі одночасного призначення з хінідином у дозі 200 мг кожні 2 год до досягнення сумарної дози 1000 мг підвищувалися в середньому відповідно на 53% і на 56%.
Взаємодія з ітраконазолом, такролімусом і циклоспорином не вивчалося, однак з даних in vitro можна очікувати подібного ефекту, як і при взаємодії з кетоконазолом. Одночасне застосування цих інгібіторів Р-глікопротеїну протипоказано.
Одночасне застосування з субстратами Р-глікопротеїну
Дигоксин. При одночасно�� застосування дабігатрану етексилату з дигоксином, що є субстратом Р-глікопротеїну, фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Ні дабигатран, ні проліки дабігатрану этексилат не є клінічно значущими інгібіторами Р-глікопротеїну.
Одночасне застосування з індукторами Р-глікопротеїну
Слід уникати одночасного призначення препарату Прадакса® та індукторів Р-глікопротеїну, оскільки спільне застосування призводить до зниження впливу дабігатрану.
Детальніше див. інструкцію
