Дозировка
Препарат Перговерис® предназначен для подкожного введения. Лечение препаратом Перговерис® следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия. Лиофилизат растворяют прилагаемым растворителем непосредственно перед введением, полученный раствор для п/к введения используют однократно. Остаток неиспользованного раствора, а также использованные шприцы и пустые флаконы следует утилизировать непосредственно после проведения инъекции. Стимуляция роста и созревания фолликулов у женщин с выраженным дефицитом ЛГ и ФСГ Рекомендуемая начальная доза препарата Перговерис® составляет 1 флакон (150 ME р-ФСГч + 75 ME р-ЛГч) в сутки. Так как для данной группы пациенток характерна аменорея и низкий эндогенный уровень секреции эстрогенов, курс терапии может быть начат в любой день. Длительность курса подбирается индивидуально, в соответствии с ростом/размером фолликула, определяемым в ходе УЗИ-мониторинга, и исходя из значений концентрации эстрогена в сыворотке крови. Если принимается решение об увеличении дозы р-ФСГч, рекомендуется увеличивать ее через 7-14 дней, предпочтительно на 37.5-75 ME фоллитропина альфа. Раствор препарата Перговерис® можно смешивать с фоллитропином альфа и вводить данные препараты в одной инъекции. Возможно увеличение длительности стимуляции в рамках одного из циклов до 5 недель. По достижении оптимального ответа однократно вводится от 5000 до 10000 ME ХГч или 250 мкг р-ХГч в интервале 24-48 ч после последней инъекции препарата Перговерис®. Половой контакт рекомендуется в тот же день и на следующий день после введения ХГч, в качестве альтернативы может быть использован метод внутриматочной инсеминации (ВМИ). Может потребоваться поддержка лютеиновой фазы, поскольку дефицит лютеотропной активности (ЛГ/ХГч) после овуляции может привести к преждевременной недостаточности желтого тела. При чрезмерном ответе яичников на стимуляцию, терапию следует приостановить, а введение ХГч - отложить. Курс терапии можно возобновить в следующем цикле с использованием более низкой, чем в предыдущем цикле, дозы р-ФСГч Субоптимальный ответ у пациенток при ранее проведенной КОС в программах ВРТ Рекомендуемый режим лечения начинается с назначения 300 ME р-ФСГч 1 раз/сут в течение 5-7 дней. Начиная с 6-8 дня контролируемой овариальной стимуляции (КОС) р-ФСГч заменяют на 2 флакона препарата Перговерис® (300 ME р-ФСГч и 150 ME р-ЛГч). Альтернативной схемой лечения может быть назначение 2-х флаконов препарата Перговерис® (300 ME р-ФСГч и 150 ME р-ЛГч)/сут, начиная с первого дня КОС, следующей за десенситизацией гипофиза. Лечение продолжается до адекватного уровня развития фолликула, определяемого по концентрации эстрогенов в сыворотке крови и результатам ультразвукового исследования, с подбором дозы р-ФСГч в зависимости от выраженности эффекта. При увеличении дозы р-ФСГч следует иметь в виду, что суточная доза р-ФСГч, не должна превышать 450 ME. При достижении адекватного уровня развития фолликула следует ввести ХГч для индукции окончательного созревания фолликулов и подготовки к пункции для извлечения ооцита. Следует воздержаться от введения ХГч в случае значительного увеличения яичников в последний день лечения с целью уменьшения вероятности развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). При получении чрезмерного ответа лечение следует приостановить, а введение ХГч - отменить. Лечение может быть возобновлено, начиная со следующего цикла с применения более низкой, чем в предшествующем цикле, дозы препарата. Подробнее см. инструкцию
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения белого или почти белого цвета в виде порошка или пористой массы; восстановленный раствор - прозрачный или слегка опалесцирующий бесцветный или светло-желтого цвета.
Состав
1 фл.
фоллитропин альфа 150 МЕ (11 мкг)
лутропин альфа 75 МЕ (3 мкг)
Вспомогательные вещества: сахароза - 30 мг, натрия гидрофосфата дигидрат - 1.11 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат - 0.45 мг, метионин - 0.1 мг, полисорбат 20 - 0.05 мг, фосфорная кислота концентрированная - до pH 6.5-7.5, натрия гидроксид - до pH 6.5-7.5.
Растворитель: вода д/и - 1 мл.
Фармакологическое действие
Комбинированный препарат, содержащий рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) человека (фоллитропин альфа, р-ФСГч) и рекомбинантный лютеинизирующий гормон (ЛГ) человека (лутропин альфа, р-ЛГч). Препарат получают генно-инженерным методом на культуре клеток яичников китайского хомячка.
Основная роль ФСГ состоит в инициировании фолликулогенеза посредством воздействия на клетки гранулезы развивающегося фолликула, тогда как ЛГ играет важную роль в усилении выработки эстрадиола зрелым фолликулом, индуцирует созревание фолликула и овуляцию на пике своей активности. ЛГ поддерживает функционирование желтого тела и, тем самым, обеспечивает наступление и развитие беременности на ранних сроках.
В процессе развития фолликула ФСГ вместе с эстрадиолом индуцирует рецепторы ЛГ на мембране клеток гранулезы. Воздействие ЛГ на клетки теки обеспечивает выработку андрогенов для клеток гранулезы, где происходит трансформация андрогенов в эстрогены через систему ароматаз. Таким образом, при отсутствии ЛГ ФСГ может индуцировать рост фолликула, но при этом синтез эстрадиола снижен. Без достаточного количества эстрадиола нарушаются условия для наступления беременности, а также секреция цервикальной слизи, рост эндометрия и созревание полноценного желтого тела в ответ на введение хорионического гонадотропина человека (ХГч).
В клинических исследованиях эффективность комбинации фоллитропина альфа и лутропина альфа была показана при гипогонадотропном гипогонадизме у женщин.
При стимуляции развития фолликулов у женщин с ановуляцией с дефицитом ЛГ и ФСГ, основным эффектом лутропина альфа является увеличение секреции эстрадиола фолликулами, рост которых, в свою очередь, стимулируется ФСГ.
Показано, что у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом и концентрацией ЛГ в сыворотке крови ниже 1.2 МЕ/л ежедневное применение комбинации лутропина альфа в дозе 75 ME и фоллитропина альфа в дозе 150 ME приводит к адекватному развитию фолликулов и увеличению синтеза эстрадиола, в то время как комбинация лутропина альфа 25 ME и фоллитропина альфа 150 ME не обеспечивает такого эффекта. Таким образом, при назначении менее одного флакона препарата Перговерис®в сутки, активность ЛГ может оказаться недостаточной для полноценного развития фолликулов.
Хотя эффективность монотерапии р-ФСГч при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) доказана, опубликованные результаты клинических исследований свидетельствуют о преимуществах дополнительного назначения р-ЛГч у пациенток с недостаточной (субоптимальной) эффективностью монотерапии р-ФСГч. Добавление р-ЛГч предназначено для повышения чувствительности яичников к р-ФСГч, для стимуляции секреции эстрадиола преовуляторным фолликулом, вызывающей рост эндометрия, а также для обеспечения более поздней лютеинизации фолликулов, приводящей к нормализации уровня прогестерона в лютеиновой фазе.
Фармакокинетика
Фоллитропин альфа и лутропин альфа, вводимые в комбинации, сохраняют те же фармакокинетические характеристики, что и по отдельности.
Фоллитропин альфа
После в/в введения фоллитропин альфа распределяется во внеклеточных жидкостях, причем его начальный T1/2 составляет около 2 ч, тогда как конечный T1/2 - около 24 ч. Величина равновесного Vd составляет 10 л, общий клиренс - 0.6 л/ч. Одна восьмая введенной дозы фоллитропина альфа выводится почками.
При п/к введении абсолютная биодоступность составляет около 70%. После повторных инъекций наблюдается трехкратная кумуляция препарата в крови но сравнению с однократной инъекцией. Стационарная Css в крови достигается в течение 3-4 дней. Было показано также, что у женщин с подавленной секрецией эндогенных гонадотропинов, фоллитропин альфа эффективно стимулирует развитие фолликулов и стероидогенез, несмотря на недоступно малый для количественного измерения уровень ЛГ.
Лутропин альфа
После в/в введения лутропин альфа быстро распределяется с начальным T1/2 около 1 ч, и выводится из организма с конечным T1/2 около 10-12 ч. В равновесном состоянии Vd составляет от 10 до 14 л. Лутропин альфа демонстрирует линейный фармакокинетический профиль, что подтверждается прямой пронорциональной зависимостью AUC от вводимой дозы. Общий клиренс составляет около 2 л/ч, менее 5% дозы выводится почками.
Среднее время удержания препарата в организме - 5 ч.
После п/к введения лутропин альфа быстро распределяется в органах и тканях, абсолютная биодоступность составляет около 60%; конечный T1/2 несколько удлиняется. Фармакокинетика лутропина альфа при однократном введении сравнима с таковой при многократном, степень кумуляции минимальна. При одновременном введении лутропина альфа с фоллитропином альфа фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.
Побочные действия
При применении препарата Перговерис® возможно развитие побочных эффектов, которые в зависимости от частоты возникновения подразделяются на очень редкие (<1/10000 случаев применения), редкие (?1/10000 и <1/1000), нечастые (?1/1000 и <1/100), частые (?1/100 и <1/10) и очень частые (?1/10).
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость.
Со стороны половых органов: очень часто - кисты яичников; часто - СГЯ легкой степени тяжести (сопровождается болями внизу живота, тошнотой, рвотой, увеличением массы тела, увеличением яичников, в т.ч. за счет образования кист), СГЯ средней степени тяжести (кроме болей внизу живота, тошноты, рвоты, увеличения массы тела и яичников, могут отмечаться одышка, олигурия, асцит, плевральный выпот, накопление жидкости в перикардиальной полости), боль в области молочных желез, тазовая боль; нечасто - тяжелая форма СГЯ (может сопровождаться выраженными формами асцита, плевральным выпотом, накоплением жидкости в перикардиальной полости, олигоурией, острым респираторным дистресс-синдромом и тромбоэмболией легочной артерии (очень редко)); редко - перекрут кисты яичника (как осложнение СГЯ).
Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная колика, метеоризм.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тромбоэмболия, как правило, связанная с тяжелой формой СГЯ.
Со стороны дыхательной системы: очень редко - ухудшение течения или обострение астмы у пациентов с бронхиальной астмой.
Со стороны иммунной системы: очень редко - системные аллергические реакции различной степени выраженности (покраснение кожи, крапивница, сыпь, отек лица, затруднение дыхания, генерализованный отек, анафилаксия, лихорадка, артралгия).
Местные реакции: очень часто — реакции различной степени выраженности в месте инъекции (боль, покраснение, кровоподтек, припухлость).
При применении фоллитропина альфа (р-ФСГч) возможны следующие нежелательные явления: редко - апоплексия яичника, внематочная беременность (у женщин, имеющих в анамнезе заболевания фаллопиевых труб), многоплодная беременность.
Пациентка должна быть предупреждена, что обо всех нежелательных явлениях, возникающих при применении препарата Перговерис®, следует немедленно сообщить лечащему врачу.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Препарат Перговерис® содержит активные субстанции гонадотропинов, которые могут вызывать побочные реакции различной степени тяжести, поэтому препарат должен назначаться только врачом, имеющим соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.
Началу терапии должно предшествовать обследование бесплодной пары, в частности, должны быть проведены исследования для исключения гипотиреоза, недостаточности коры надпочечников, гиперпролактинемии, гипоталамо-гипофизарных новообразований.
Для проведения терапии гонадотропинами лечащий врач должен располагать необходимым оборудованием и достаточным временем для наблюдения за пациенткой.
Безопасная и эффективная терапия препаратом Перговерис® требует регулярного мониторинга развития фолликулов с помощью УЗИ, и, по-возможности, контроля концентрации эстрадиола в сыворотке крови.
У больных порфирией, а также при наличии порфирии у родственников, во время терапии препаратом Перговерис требуется проводить тщательный мониторинг. При ухудшении состояния или появлении первых признаков этого заболевания может потребоваться прекращение терапии.
Препарат Перговерис® содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 дозе, то есть не является значимым источником натрия.
Препарат Перговерис® содержит 30 мг сахарозы в 1 дозе, что должно учитываться при назначении препарата пациенткам с сопутствующим сахарным диабетом.
При овариальной стимуляции повышается риск гиперстимуляции яичников ввиду возможности чрезмерного эстрогенного ответа и множественного развития фолликулов.
Следует использовать минимальные эффективные дозы.
Известно о существовании индивидуальной вариабельности ответа при лечении р-ФСГч/р-ЛГч, в т.ч. недостаточного ответа у некоторых пациенток.
В клинических исследованиях применение комбинации лутропина альфа и фоллитропина альфа приводило к увеличению чувствительности яичников к гонадотропинам. В случае необходимости увеличения дозы р-ФСГч, ее рекомендуется повышать на 37.5-75 ME фоллитропина альфа каждые 7-14 дней.
Синдром гиперстимуляции яичников
СГЯ необходимо дифференцировать от неосложненного увеличения яичников.
Клинические симптомы СГЯ могут проявляться с нарастающей выраженностью. Характерно значительное увеличение размеров яичников, высокий уровень половых гормонов, увеличение сосудистой проницаемости, приводящей к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полостях.
Для тяжелого СГЯ наиболее характерны следующие симптомы: боль и чувство распирания в животе, выраженное увеличение размера яичников, повышение массы тела, одышка, олигурия, желудочно-кишечная симптоматика (тошнота, рвота, диарея); имеют место гиповолемия, гемоконцентрация, нарушение электролитного баланса, асцит, гемоперитонеум, плевральный выпот, острый респираторный дистресс-синдром, тромбоэмболические нарушения.
В очень редких случаях тяжелый СГЯ может осложниться перекрутом яичника, тромбоэмболией легочной артерии, ишемическим инсультом или инфарктом миокарда.
Если для индуцирования овуляции не назначался ХГч, то избыточный ответ яичников вызывает развитие существенной гиперстимуляции в редких случаях. Поэтому, при чрезмерном ответе яичников на стимуляцию, ХГч не назначают, а пациенткам рекомендуют воздержаться от коитуса или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4-х дней.
СГЯ может быстро прогрессировать (от суток до нескольких дней) до тяжелого состояния, поэтому после введения ХГч необходимо наблюдение в течение как минимум двух недель.
Для минимизации риска СГЯ и многоплодной беременности, регулярно используют УЗИ и оценку концентрации эстрадиола в сыворотке крови. При ановуляции риск развития СГЯ увеличивается при концентрации эстрадиола > 900 пг/мл (3300 пмоль/мл) и наличии более 3 фолликулов диаметром не менее 14 мм.
Строгое соблюдение рекомендованной дозировки препарата Перговерис® и фоллитропина альфа, а также тщательный мониторинг терапии, минимизирует риск развития СГЯ и многоплодной беременности.
При наступлении беременности степень тяжести СГЯ может усугубиться, а его длительность - увеличиться. Наиболее часто СГЯ возникает после прекращения гормональной терапии и достигает своего максимума через 7-10 дней после этого. Как правило, СГЯ самопроизвольно исчезает с наступлением менструации.
При развитии тяжелой формы СГЯ терапия гонадотропинами, если она еще продолжается, должна быть прекращена. Пациентку следует госпитализировать и назначить специфическую для СГЯ терапию.
У пациенток с синдромом поликистозных яичников риск развития СГЯ выше.
Многоплодная беременность
Частота многоплодной беременности и родов при индукции овуляции выше, по сравнению с естественным зачатием, наиболее частым вариантом при многоплодии является двойня.
Для минимизации риска многоплодной беременности, необходим тщательный мониторинг овариального ответа.
При ВРТ риск многоплодной беременности связан, главным образом, с количеством перенесенных эмбрионов, их жизнеспособностью и возрастом пациентки.
Невынашивание беременности
Частота невынашивания беременности после индукции овуляции и программ ВРТ выше, чем в популяции.
Эктопическая беременность
У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе повышен риск внематочной беременности. Вероятность внематочной беременности после применения вспомогательных репродуктивных технологий составляет от 2 до 5%, по сравнению с 1-1.5% в общей популяции.
Новообразования органов репродуктивной системы
Имеются сообщения о доброкачественных и злокачественных новообразованиях яичника и других репродуктивных органов у женщин после проведения многочисленных и разнообразных курсов лечения бесплодия. На сегодня связи между терапией гонадотропинами и повышенным риском новообразований при бесплодии установлено не было.
Врожденные аномалии развития
Частота врожденных аномалий после применения программ вспомогательных репродуктивных технологий может быть слегка выше, чем при естественной беременности и родах. Тем не менее, неизвестно, связано ли это с факторами, обуславливающими бесплодие пары или же непосредственно с процедурами ВРТ. Основываясь на данных клинических исследований и пострегистрационного мониторинга, не обнаружено признаков того, что применение гоиадотропинов при лечении бесплодия повышает риск развития врожденных аномалий у потомства пациентов.
Тромбоэмболические осложнения
У пациенток с недавно перенесенными или текущими тромбоэмболическими заболеваниями, а также при вероятном риске их возникновения, применение гонадотропинов может увеличить этот риск или осложнить течение данных заболеваний. Для пациенток данной группы польза от терапии должна быть соотнесена с возможным риском. Следует отметить, что беременность сама по себе несет повышенный риск тромбоэмболических нарушений.
Пациентки должны быть осведомлены о вышеперечисленных рисках перед началом терапии. При непосредственном возникновении СГЯ или многоплодной беременности следует рассмотреть решение о прекращении терапии.
Необходимо информировать врача обо всех типах аллергических реакций, которые имеются у пациентки, а также обо всех препаратах, используемых до начала лечения препаратом Перговерис®.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось.
Передозировка
Случаи передозировки препарата неизвестны.
Возможно развитие СГЯ и других побочных реакций, описанных в разделах "Побочное действие" и "Особые указания".
Показания
— стимуляция роста и созревания фолликулов у женщин с выраженным дефицитом ЛГ и ФСГ;
— субоптимальный ответ у пациенток при ранее проведенной контролируемой овариальной стимуляции (КОС), который характеризовался или небольшим количеством полученных преовуляторных фолликулов/ооцитов (менее 7), или использованием высоких доз ФСГ (3000 ME и более/на 1 цикл), или возрастом пациентки (35 лет и старше) как по отдельности, так и в сочетании, при проведении программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО), интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), трансплантации гамет/зигот в маточные трубы (ГИФТ/ЗИФТ).
Противопоказания
— опухоли гипоталамуса и/или гипофиза;
— объемные новообразования или кисты яичников, не обусловленные синдромом поликистозных яичников;
— маточные и/ или другие гинекологические кровотечения неясной этиологии;
— рак яичника, рак матки, рак молочной железы;
— первичная овариальная недостаточность;
— аномалии развития женских половых органов, несовместимые с беременностью;
— фиброидные опухоли матки, несовместимые с беременностью;
— беременность;
— период лактации;
— повышенная чувствительность к любому из активных или вспомогательных веществ или их сочетанию.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат Перговерис® противопоказан к применению во время беременности и грудного вскармливания
Лекарственное взаимодействие
О несовместимости препарата Перговерис® с другими лекарственными препаратами не сообщалось.
Не допускается смешивание препарата Перговерис® с каким-либо другим препаратом в одном шприце, за исключением фоллитропина альфа.
(909)
Дозування
Препарат Перговерис® призначений для підшкірного введення. Лікування препаратом Перговерис® слід розпочинати та проводити тільки під контролем лікаря, який має відповідну спеціалізацію і досвід лікування безпліддя. Ліофілізат розчиняють додаються розчинником безпосередньо перед введенням отриманий розчин для п/к введення використовують одноразово. Залишок невикористаного розчину, а також використані шприци і порожні флакони слід утилізувати безпосередньо після проведення ін'єкції. Стимуляція зростанняа і дозрівання фолікулів у жінок з вираженим дефіцитом ЛГ і ФСГ Рекомендована початкова доза препарату Перговерис® становить 1 флакон (150 ME р-ФСГч + 75 ME р-ЛГч) на добу. Так як для даної групи пацієнток характерна аменорея і низький ендогенний рівень секреції естрогенів, курс терапії може бути розпочато в будь-який день. Тривалість курсу підбирається індивідуально, у відповідності із зростанням/розміром фолікула, що визначаються в ході УЗД-моніторингу, та виходячи з значень концентрації естрогену в сироватці крові. Якщо приймається рішення про уве��ичении дози р-ФСГч, рекомендується збільшувати її через 7-14 днів, переважно на 37.5-75 ME фоллитропина альфа. Розчин препарату Перговерис® можна змішувати з фоллитропином альфа і вводити дані препарати в одній ін'єкції. Можливе збільшення тривалості стимуляції в рамках одного з циклів до 5 тижнів. По досягненні оптимального відповіді одноразово вводиться від 5000 до 10000 МО Хгл або 250 мкг р-Хгл в інтервалі 24-48 год після останньої ін'єкції препарату Перговерис®. Статевий контакт рекомендується в той же день і на наступний день після введення Хгл, в якості альтернативи може бути використаний метод внутрішньоматкової інсемінації (ВМІ). Може знадобитися підтримка лютеальної фази, оскільки дефіцит лютеотропной активністю (ЛГ/Хгл) після овуляції може спричинити передчасну недостатність жовтого тіла. При надмірному відповіді яєчників на стимуляцію, терапію слід припинити, а введення Хгл - відкласти. Курс терапії можна відновити в наступному циклі з використанням більш низькою, ніж у попередньому циклі, дози р-ФСГч Субоптимальний відповідь у пацієнток при раніше проведеної КОС в програмах ДРТ Рекомендований режим лікування починається з призначення 300 ME р-ФСГч 1 раз/добу протягом 5-7 днів. Починаючи з 6-8 дня контрольованої оваріальної стимуляції (КОС) р-ФСГч замінюють на 2 флакона препарату Перговерис® (300 ME р-ФСГч і 150 ME р-ЛГч). Альтернативною схемою лікування може бути призначення 2-х флаконів препарату Перговерис® (300 ME р-ФСГч і 150 ME р-ЛГч)/добу, починаючи з першого дня КОС, наступного за десенситизацией гіпофіза. Лікування триває до адекватного рівня розвитку фолікула, що визначається за концентрації естрогенів у сыворот��е крові та результатами ультразвукового дослідження, з підбором дози р-ФСГч залежно від вираженості ефекту. При збільшенні дози р-ФСГч слід мати на увазі, що добова доза р-ФСГч, не повинна перевищувати 450 МО. При досягненні адекватного рівня розвитку фолікула слід ввести Хгл для індукції остаточного дозрівання фолікулів та підготовки до пункції для вилучення ооцитів. Слід утриматися від введення Хгл у разі значного збільшення яєчників в останній день лікування з метою зменшення ймовірності розвитку синдрому гіперстимуляции яєчників (СГЯ). При отриманні надмірного відповіді лікування слід призупинити, а введення Хгл - скасувати. Лікування може бути поновлено, починаючи з наступного циклу з застосування більш низькою, ніж у попередньому циклі, дози препарату. Детальніше див. інструкцію
Лікарська форма
Ліофілізат для приготування розчину для п/к введення білого або майже білого кольору у вигляді порошку або пористої маси; відновлений розчин - прозорий або злегка опалесцентний безбарвний або світло-жовтого кольору.Склад
1 фл. >
фоллитропин альфа 150 МО (11 мкг)
лутропин альфа 75 МО (3 мкг)
Допоміжні речовини: сахароза - 30 мг, натрію гідрофосфату дигідрат - 1.11 мг, натрію дигідрофосфату моногідрат - 0.45 мг, метіонін - 0.1 мг, полісорбат 20 - 0.05 мг, фосфорна кислота концентрована - до pH 6.5-7.5, натрію гідроксид - до pH 6.5-7.5.
Розчинник: вода д/і - 1 мл.Фармакологічна дія
Комбінований препарат, що містить рекомбінантний фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) людини (фоллитропин альфа, р-ФСГч) і рекомбінантний лютеїнізуючий гормон (ЛГ) людини (лутропин альфа, р-ЛГч). Препарат отримують генно-інженерним методом культури клітин яєчників китайського хом'яка.
Основна роль ФСГ полягає в ініціюванні фолликулогенеза допомогою впливу на клітини гранулезы розвивається фолікула, тоді як ЛГ відіграє важливу роль у посиленні вироблення естрадіолу зрілим фолікулом, індукує дозрівання фолікулів і овуляцію на піку своєї активності. ЛГ підтримує функціонування жовтого тіла і, тим самим, забезпечує настання та розвиток вагітності на ранніх сро��ах.
У процесі розвитку фолікула ФСГ разом з естрадіол індукує рецептори ЛГ на мембрані клітин гранулезы. Вплив ЛГ на клітини течи забезпечує вироблення андрогенів для клітин гранулезы, де відбувається трансформація андрогенів в естрогени через систему ароматаз. Таким чином, при відсутності ЛГ, ФСГ може індукувати ріст фолікула, але при цьому синтез естрадіолу знижений. Без достатньої кількості естрадіолу порушуються умови для настання вагітності, а також секреція цервікального слизу, ріст ендометрію і соз��евание повноцінного жовтого тіла у відповідь на введення хоріонічного гонадотропіну людини (Хгл).
У клінічних дослідженнях ефективність комбінації фоллитропина альфа і лутропина альфа була показана при гипогонадотропном гіпогонадизмі у жінок.
При стимуляції розвитку фолікулів у жінок з ановуляцією з дефіцитом ЛГ і ФСГ, основним ефектом лутропина альфа є збільшення секреції естрадіолу фолікулами, зростання яких, у свою чергу, стимулюється ФСГ.
Показано, що у жінок з гипогонадотропным гипогонадизмом і концентрацією ЛГ в сироватці крові нижче 1.2 МО/л щоденне застосування комбінації лутропина альфа у дозі 75 ME і фоллитропина альфа у дозі 150 ME призводить до адекватного розвитку фолікулів і збільшення синтезу естрадіолу, в той час як комбінація лутропина альфа 25 ME і фоллитропина альфа 150 ME не забезпечує такого ефекту. Таким чином, при призначенні менше одного флакона препарату Перговерис®на добу, активність ЛГ може виявитися недостатньою для повноцінного розвитку фолікулів.
Хоча ефективність монотерапії р-ФСГч при і��користуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) доведено, опубліковані результати клінічних досліджень свідчать про переваги додаткового призначення р-ЛГч у пацієнток з недостатньою (субоптимальної) ефективністю монотерапії р-ФСГч. Додавання р-ЛГч призначений для підвищення чутливості яєчників до р-ФСГч, для стимуляції секреції естрадіолу преовуляторным фолікулом, що викликає зростання ендометрію, а також для забезпечення більш пізньої лютеинизации фолікулів, що приводить до нормалізації рівня ��рогестерона в лютеїнової фази.Фармакокінетика
Фоллитропин альфа і лутропин альфа, що вводяться в комбінації, зберігають ті ж фармакокінетичні характеристики, що і окремо.
Фоллитропин альфа
Після в/в введення фоллитропин альфа розподіляється у позаклітинних рідинах, причому його початковий T1/2 становить близько 2 год, тоді як кінцевий T1/2 - близько 24 год. Величина рівноважного Vd складає 10 л, загальний кліренс - 0,6 л/ч. Одна восьма введеної дози фоллитропина альфа виводиться нирками.
При п/к введенні абсолютва біодоступність становить близько 70%. Після повторних ін'єкцій спостерігається триразова кумуляція препарату в крові але порівняно з одноразовою ін'єкцією. Стаціонарна Css в крові досягається протягом 3-4 днів. Було показано також, що у жінок з пригніченою секрецією ендогенних гонадотропінів, фоллитропин альфа ефективно стимулює розвиток фолікулів і стероїдогенез, незважаючи на недоступно малий для кількісного виміру рівень ЛГ.
Лутропин альфа
Після в/в введення лутропин альфа швидко розподіляється з начальн��м T1/2 близько 1 год, виводиться з організму з кінцевим T1/2 близько 10-12 год. В рівноважному стані Vd складає від 10 до 14 л. Лутропин альфа демонструє лінійний фармакокінетичний профіль, що підтверджується прямий пронорциональной залежність AUC від введеної дози. Загальний кліренс становить близько 2 л/год, менше 5% дози виводиться нирками.
Середній час утримання препарату в організмі - 5 ч.
Після п/к введення лутропин альфа швидко розподіляється в органах і тканинах, абсолютна біодоступність становить близько 60%; кінцевий T1/2 удли��яется. Фармакокінетика лутропина альфа при одноразовому введенні порівнянна з такою при багаторазовому, ступінь кумуляції мінімальна. При одночасному введенні лутропина альфа з фоллитропином альфа фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося.Побічні дії
При застосуванні препарату Перговерис® можливий розвиток побічних ефектів, які залежно від частоти виникнення поділяються на дуже рідкісні (<1/10000 випадків застосування), рідкі (?1/10000 і <1/1000), нечасті (?1/1000 і <1/100), часті (?1/100 і <1/10) і дуже часті (?1/10).
З боку нервової системи: дуже часто - головний біль; часто - сонливість.
З боку статевих органів: дуже часто - кісти яєчників; часто - СГЯ легкого ступеня тяжкості (супроводжується болями внизу живота, нудотою, блювотою, збільшенням маси тіла, збільшенням яєчників, у т. ч. за рахунок утворення кіст), СГЯ середнього ступеня тяжкості (крім болів внизу живота, нудоти, блювання, збільшення маси тіла і яєчників, можуть відзначатися задишка, олігурія, асцит, плевральний випіт, накопичення рідини в перикардіальній порожнині), біль у ділянці молочних�� залоз, тазовий біль; нечасто - важка форма СГЯ (може супроводжуватися вираженими формами асциту, плевральним випотом, накопиченням рідини в перикардіальній порожнині, зменшенням кількості виділеної сечі, гострим респіраторним дистрес-синдромом та тромбоемболією легеневої артерії (дуже рідко)); рідко - перекрут кісти яєчника (як ускладнення СГЯ).
З боку травної системи: часто - біль у животі, нудота, блювання, діарея, абдомінальний коліка, метеоризм.
З боку серцево-судинної системи: дуже рідко - тромбоемболія, як правило, пов'язана з важкою формою СГЯ.
З боку дихальної системи: дуже рідко - погіршення перебігу або загострення астми у пацієнтів з бронхіальною астмою.
З боку імунної системи: дуже рідко - системні алергічні реакції різного ступеня вираженості (почервоніння шкіри, кропив'янка, висип, набряк обличчя, утруднення дихання, генералізований набряк, анафілаксія, гарячка, артралгія).
Місцеві реакції: дуже часто — реакції різного ступеня вираженості у місці ін'єкції (біль, почервоніння, синець, припухлість).
/> При застосуванні фоллитропина альфа (р-ФСГч) можливі такі небажані явища: рідко - апоплексия яєчника, позаматкова вагітність (у жінок, які мають в анамнезі захворювання фаллопієвих труб), багатоплідна вагітність.
Пацієнтка повинна бути попереджена, що про всі небажані явища, що виникають при застосуванні препарату Перговерис®, слід негайно повідомити лікаря.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Препарат Перговерис® містить активні субстанції гонадотропінів, які можуть викликати побічні реакції різного ступеня тяжкості, тому препарат повинен призначатися лише лікарем, який має відповідну спеціалізацію і досвід лікування безпліддя.
Початок терапії повинен передувати обстеження безплідної пари, зокрема, повинні бути проведені дослідження для виключення гіпотиреозу, недостатності кори надниркових залоз, гіперпролактинемії, гіпоталамо-гіпофізарних новоутворень.
Для проведення терапії гонадотропінами лікуючий лікар повинен розташовувати необхідним обладнанням і достатнім часом для спостереження за пацієнткою.
Безпечна і ефективна терапія препаратом Перговерис® вимагає регулярного моніторингу розвитку фолікулів за допомогою УЗД, і, по-можливості, контролю концентрації естрадіолу в сироватці крові.
У хворих на порфірію, а також при наявності порфірії у родичів, під час терапії препаратом Перговерис потрібно проводити ретельний моніторинг. При погіршенні стану чи появі перших ознак цього захворювання може знадобитися припинення терапії.
Препарат Пергове��іс® містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію в 1 дозі, тобто не є значущим джерелом натрію.
Препарат Перговерис® містить 30 мг сахарози в 1 дозі, що повинно враховуватися при призначенні препарату пацієнткам із супутнім цукровим діабетом.
При оваріальної стимуляції підвищується ризик гіперстимуляції яєчників зважаючи на можливості надмірного естрогенного відповіді і множинного розвитку фолікулів.
Слід використовувати мінімальні ефективні дози.
Відомо про існування індивідуальної варіабельності відповіді при лікуванні р-ФСГч/р-ЛГч, в т. ч. недостатньої відповіді у деяких пацієнток.
У клінічних дослідженнях застосування комбінації лутропина альфа і фоллитропина альфа призводило до збільшення чутливості яєчників до гонадотропинам. У разі необхідності збільшення дози р-ФСГч, її рекомендується підвищувати на 37.5-75 ME фоллитропина альфа кожні 7-14 днів.
Синдром гіперстимуляції яєчників
СГЯ необхідно диференціювати від неускладненого збільшення яєчників.
Клінічні симптоми СГЯ можуть проявлятися з нарастающей виразністю. Характерно значне збільшення розмірів яєчників, високий рівень статевих гормонів, збільшення судинної проникності, що призводить до накопичення рідини в черевній, плевральній та, рідше, перикардіальній порожнинах.
Для важкого СГЯ найбільш характерні наступні симптоми: біль і почуття розпирання в животі, виражене збільшення розміру яєчників, збільшення маси тіла, задишка, олігурія, шлунково-кишкова симптоматика (нудота, блювання, діарея); мають місце гіповолемія, гемоконцентрація, порушення электрол��місцевого балансу, асцит, гемоперитонеум, плевральний випіт, гострий респіраторний дистрес-синдром, тромбоемболічні порушення.
У дуже рідкісних випадках важкий СГЯ може ускладнитися перекрутом яєчника, тромбоемболією легеневої артерії, ішемічним інсультом або інфарктом міокарда.
Якщо для індукування овуляції не призначався Хгл, то надлишковий відповідь яєчників викликає розвиток істотною гіперстимуляції в рідкісних випадках. Тому, при надмірному відповіді яєчників на стимуляцію, Хгл не призначають, а пацієнткам рекомендують утриматися від коїтусу або використовувати бар'єрні методи контрацепції не менше 4-х днів.
СГЯ може швидко прогресувати (від доби до декількох днів) до важкого стану, тому після введення Хгл необхідно спостереження протягом як мінімум двох тижнів.
Для мінімізації ризику СГЯ і багатоплідної вагітності, регулярно використовують УЗД і оцінку концентрації естрадіолу в сироватці крові. При ановуляції ризик розвитку СГЯ збільшується при концентрації естрадіолу > 900 пг/мл (3300 пмоль/мл) і наличии більше 3 фолікулів діаметром 14 мм
Суворе дотримання рекомендованого дозування препарату Перговерис® і фоллитропина альфа, а також ретельний моніторинг терапії, мінімізує ризик розвитку СГЯ і багатоплідної вагітності.
При настанні вагітності ступінь тяжкості СГЯ може посилитися, а його тривалість - збільшитися. Найбільш часто СГЯ виникає після припинення гормональної терапії і досягає свого максимуму через 7-10 днів після цього. Як правило, СГЯ мимоволі зникає з наступлением менструації.
При розвитку тяжкої форми СГЯ терапія гонадотропінами, якщо вона ще триває, повинна бути припинена. Пацієнтку слід госпіталізувати та призначити специфічну для СГЯ терапію.
У пацієнток з синдромом полікістозних яєчників ризик розвитку СГЯ вище.
Багатоплідна вагітність
Частота багатоплідної вагітності і пологів при індукції овуляції вище, у порівнянні з природним зачаттям, найбільш частим варіантом при багатоплідді є двійня.
Для мінімізації ризику багатоплідної вагітності, необхідний ретельний моніторинг оваріального відповіді.
При ДРТ, ризик багатоплідної вагітності пов'язаний головним чином з кількістю перенесених ембріонів, їх життєздатністю та віком пацієнтки.
Невиношування вагітності
Частота невиношування вагітності після індукції овуляції і програм ДРТ вище, ніж в популяції.
Ектопічна вагітність
У пацієнток із захворюваннями маткових труб в анамнезі підвищено ризик внематочної вагітності. Ймовірність позаматкової вагітності після застосування допоміжних репродуктивних технологій становить від 2 до 5% порівняно з 1-1.5% у загальній популяції.
Новоутворення органів репродуктивної системи
Є повідомлення про доброякісних і злоякісних новоутвореннях яєчника та інших репродуктивних органів у жінок після проведення численних і різноманітних курсів лікування безпліддя. На сьогодні зв'язку між терапією гонадотропінами та підвищеним ризиком новоутворень при бе��плодии встановлено не було.
Вроджені аномалії розвитку
Частота вроджених аномалій після застосування програм допоміжних репродуктивних технологій може бути трохи вище, ніж при природній вагітності та пологах. Тим не менш, невідомо, чи пов'язано це з чинниками, обуславливающими безпліддя пари або ж безпосередньо з процедурами ДРТ. Базуючись на даних клінічних досліджень і пострегистрационного моніторингу, не виявлено ознак того, що застосування гоиадотропинов при лікуванні безпліддя підвищує ризик розвитку вроджених аномалій у потомства пацієнтів.
Тромбоемболічні ускладнення
У пацієнток з нещодавно перенесеними або поточними тромбоэмболическими захворюваннями, а також при ймовірному ризику їх виникнення, застосування гонадотропінів може збільшити цей ризик або ускладнити перебіг цих захворювань. Для пацієнток даної групи користь від терапії повинна бути співвіднесена з можливим ризиком. Слід відзначити, що вагітність сама по собі несе підвищений ризик тромбоемболічних порушень.
Пацієнтки долдружини бути інформовані про перерахованих вище ризики перед початком терапії. При безпосередньому виникнення СГЯ або багатоплідної вагітності слід розглянути рішення про припинення терапії.
Необхідно інформувати лікаря про всіх типах алергічних реакцій, які є у пацієнтки, а також про всі препарати, що використовуються до початку лікування препаратом Перговерис®.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту і керуванню механізмами
Досліджень впливу препарату на здатність керувати а��томобилем та іншими механізмами не проводилося.
Передозування
Випадки передозування препарату невідомі.
Можливо розвиток СГЯ та інших побічних реакцій, які описані в розділі "Побічна дія" і "Особливі вказівки".Свідчення
— стимуляція росту і дозрівання фолікулів у жінок з вираженим дефіцитом ЛГ і ФСГ;
— субоптимальний відповідь у пацієнток при раніше проведеної контрольованої оваріальної стимуляції (КОС), який характеризувався або невеликою кількістю отриманих преовуляторных фолликулов/ооцитів (менше 7), або використанням високих доз ФСГ (3000 МО і більше/на 1 цикл), або віком пацієнтки (35 років і старше) як окремо, так і в поєднанні, при проведенні програми допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ): екстракорпоральному заплідненні (ЕКО), интрацитоплазматической ін'єкції сперматозоїда (ICSI), трансплантації гамет/зигот у маткові труби (ГІФТ/ЗИФТ).Протипоказання
— пухлини гіпоталамуса та/або гіпофіза;
— об'ємні новоутворення або кісти яєчників, не зумовлені синдромом полікістоз��их яєчників;
— маткові і/ або інші гінекологічні кровотечі неясної етіології;
— рак яєчника, рак матки, рак молочної залози;
— первинна оваріальних недостатність;
— аномалії розвитку жіночих статевих органів, несумісних з вагітністю;
— фиброидные пухлини матки, несумісні з вагітністю;
— вагітність;
— період лактації;
— підвищена чутливість до будь-якого з активних чи допоміжних речовин або їх поєднанню.
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Препарат Перговерис® протипоказаний для застосування під час вагітності та грудного вигодовуванняЛікарська взаємодія
Про несумісність препарату Перговерис® з іншими лікарськими препаратами не повідомлялося.
Не допускається змішування препарату Перговерис® з будь-яким іншим препаратом в одному шприці, за винятком фоллитропина альфа.
