Дозировка
Капсулы следует принимать сразу после еды, глотать целиком. Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме по 2 капс. Орунгала 2 (по 200 мг 2) в течение 1 недели Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей рекомендуется 2 курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп рекомендуется 3 курса. Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 недели. Клинические результаты станут очевидны после окончания лечения, по мере отрастания ногтя Кроме пульс-терапии возможно проведение непрерывного курса. Препарат назначают по 2 капс./ (200 мг 1 раз/) в течение 3 мес. Выведение Орунгала из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций.
Лекарственная форма
Капсулы
Состав
итраконазол (в форме гранул 100 мг
Вспомогательные вещества: сахароза, гипромеллоза, макрогол.
Состав оболочки капсулы: титана диоксид, индиготин, азорубин, желатин.
Фармакологическое действие
Итраконазол, производное триазола, активен в отношении инфекций вызываемых дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжеподобными грибами и дрожжами (Candida spp., включая C.albicans, C.glabrata и C.krusei, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei, а также другими дрожжевыми и плесневыми грибками.
Итраконазол нарушает синтез эргостерола, являющегося важным компонентом клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата.
Фармакокинетика
При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу же после еды. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 3-4 часов после приема внутрь. Выведение из плазмы является двухфазным с конечным периодом полувыведения 24-36 часов. При длительном приеме равновесная концентрация достигается в течение 1-2 недель. Равновесная концентрация итраконазола в плазме через 3-4 часа после приема препарата составляет 0,4 мкг/мл (100 мг при приеме один раз в сутки), 1,1 мкг/мл (200 мг при приеме один раз в сутки) и 2,0 мкг/мл (200 мг при приеме два раза в сутки). Итраконазол на 99,8% связывается белками плазмы. Концентрация итраконазола в крови составляет 60% от концентрации в плазме.
Накопление препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает накопление в плазме, а скорость его выведения зависит от регенерации эпидермиса.
В отличие от концентраций в плазме, которые не поддаются обнаружению уже через 7 дней после прекращения терапии, терапевтические концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 недель после прекращения 4-х недельного курса лечения. Итраконазол обнаруживается в кератине ногтей уже через одну неделю после начала лечения и сохраняется по крайней мере в течение 6 месяцев после завершения 3-х месячного курса терапии. Итраконазол определяется также в кожном сале и в меньшей степени в поту.
Итраконазол хорошо распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям. Концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два-три раза превышали соответствующие концентрации в плазме. Терапевтические концентрации в тканях влагалища сохраняются еще в течение 2 дней после окончания 3-х дневного курса лечения в дозе 200 мг в сутки, и 3-х дней после окончания однодневного курса лечения в дозе 200 мг дважды в сутки.
Итраконазол метаболизируется печенью с образованием большого количества метаболитов. Одним из таких метаболитов является гидрокси-итраконазол, который обладает сравнимым с итраконазолом противогрибковым действием in vitro. Противогрибковые концентрации препарата, определяемые микробиологическим методом, примерно в 3 раза превышали концентрации, измеренные с помощью ВЭЖХ. Выведение с калом составляет от 3 до 18% дозы. Выведение почками составляет менее 0,03% дозы. Примерно 35% дозы выделяется в виде метаболитов с мочой в течение 1 недели. Поскольку полный период полувыведения итраконазола и его концентрация в плазме у пациентов с почечной недостаточностью несколько увеличен, возможно, потребуется коррекция дозы (см. раздел «Особые указания»).
Поскольку полный период полувыведения итраконазола и его концентрация в плазме у больных с циррозом несколько увеличены, возможно, потребуется коррекция дозы (см. раздел «Особые указания»).
Побочные действия
Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, запор, диарея, снижение аппетита), боли в животе, транзиторное повышение уровня печеночных ферментов в плазме крови, гепатит. В очень редких случаях развивалось тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, периферическая невропатия.
Аллергические реакции: в отдельных случаях - кожный зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические и анафилактоидные реакции.
Дерматологические реакции: в отдельных случаях - алопеция, фотосенсибилизация.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, застойная сердечная недостаточность и отек легких.
Прочие: нарушения менструального цикла, гипокалиемия.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Женщинам детородного возраста, принимающим Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
При исследовании лекарственной формы препарата Орунгал® для внутривенного введения, проводимом на здоровых добровольцах, отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.
Обнаружено, что итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. При одновременном приеме итраконазола и блокаторов кальциевых каналов, которые могут оказывать тот же эффект, необходимо соблюдать осторожность. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанных с приемом Орунгала. Орунгал® не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Факторы риска включают в себя наличие заболеваний сердца, таких как ишемическая болезнь сердца или поражения клапанов; серьезные заболевания легких, такие как обструктивные поражения легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, при этом необходимо мониторировать больного на предмет возникновения симптомов застойной сердечной недостаточности. При их появлении прием Орунгала необходимо прекратить.
При пониженной кислотности желудка: при этом состоянии абсорбция итраконазола из капсул Орунгала нарушается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, гидроксид алюминия), рекомендуется их использовать не ранее, чем через 2 часа после приема капсул Орунгала. Пациентам с ахлоргидрией или применяющим Н2-блокаторы или ингибиторы протоновой помпы, рекомендуется принимать капсулы Орунгала с колой.
В очень редких случаях при применении Орунгала развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это отмечалось у пациентов, уже имевших заболевания печени, у пациентов, с другими тяжелыми заболеваниями, получавших терапию итраконазолом по системным показаниям, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию пе
Показания
Лечение микозов, вызванных чувствительными к препарату возбудителями, в т.ч.:
— дерматомикозы;
— грибковый кератит;
— онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми и плесневыми грибами;
— системные микозы: системный аспергиллез и кандидоз, криптококкоз (включая криптококковый менингит; у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптоккозом ЦНС Орунгал следует назначать только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или неэффективны), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз и другие системные и тропические микозы;
— кандидомикозы с поражением кожи и слизистых оболочек (в т.ч. вульвовагинальный кандидоз);
— глубокие висцеральные кандидозы;
— отрубевидный лишай.
Противопоказания
— одновременный прием препаратов, метаболизируемых с участием фермента CYP3A4 и способных увеличить QT-интервал, в т.ч. терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дофетилида, хинидина, пимозида, сертиндола, левометадона;
— одновременный прием мидазолама для приема внутрь и триазолама;
— одновременный прием метаболизируемых с участием фермента CYP3A4 ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как симвастатин и ловастатин;
— одновременный прием алкалоидов спорыньи таких как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
— повышенная чувствительность к итраконазолу и другим компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при циррозе печени, хронической почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, повышенной чувствительности к другим препаратам группы азолов, а также детям и пожилым пациентам.
Лекарственное взаимодействие
1. Лекарственные средства, оказывающие влияние на абсорбцию итраконазола.
Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудка, снижают абсорбцию итраконазола, что связано с растворимостью оболочек капсул.
2. Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола.
Итраконазол в основном расщепляется ферментом CYP3A4. Было изучено взаимодействие итраконазола с рифампицином, рифабутином и фенитоином, являющимися мощными индукторами фермента CYP3A4. Исследованием было установлено, что в этих случаях биодоступность итраконазола и гидрокси-итраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с данными препаратами, являющимися потенциальными индукторами печеночных ферментов, не рекомендуется. Исследования взаимодействия с другими индукторами печеночных ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, однако, аналогичные результаты можно предположить.
(5217)
Дозування
Капсули слід приймати відразу після їжі, ковтати цілою. Один курс пульс-терапії полягає у щоденному прийомі по 2 капс. Орунгала 2 (по 200 мг 2) протягом 1 тижня Для лікування грибкових уражень нігтьових пластинок кистей рекомендується 2 курси. Для лікування грибкових уражень нігтьових пластинок стоп рекомендується 3 курсу. Проміжок між курсами, протягом якого не потрібно приймати препарат, становить 3 тижні. Клінічні результати будуть очевидні після закінчення лікування, у міру відростання нігтя Крім пульс-тер��піі можливе проведення безперервного курсу. Препарат призначають по 2 капс./ (200 мг 1 раз/) протягом 3 міс. Виведення Орунгала зі шкіри та нігтьової тканини здійснюється повільніше, ніж з плазми. Таким чином, оптимальні клінічні та мікологічні ефекти досягаються через 2-4 тижні після закінчення лікування при інфекціях шкіри та через 6-9 місяців після закінчення лікування нігтьових інфекцій.
Лікарська форма
КапсулиСклад
ітраконазол (у формі гранул 100 мг
Допоміжні речовини: сахароза, гіпромелоза, макрогол.
Упорядав оболонки капсули: титану діоксид, індиготин, азорубін, желатин.Фармакологічна дія
Ітраконазол, похідне триазолу, активний щодо інфекцій, спричинених дерматофітами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дріжджоподібними грибами і дріжджами (Candida spp., включаючи C. albicans, C. glabrata та C. krusei, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomices dermatitidis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei, а також іншими дріжджовими та пліснявими грибками.
Ітраконазол порушує синтез эргостер��ла, що є важливим компонентом клітинної мембрани грибів, що обумовлює протигрибковий ефект препарату.
Фармакокінетика
При пероральному застосуванні максимальна біодоступність ітраконазолу відзначається при прийомі капсул відразу ж після їжі. Максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 3-4 годин після приймання всередину. Виведення з плазми є двофазним, з кінцевим періодом напіввиведення 24-36 годин. При тривалому прийомі рівноважна концентрація досягається протягом 1-2 тижнів. Рівноважна концентрація ітраконазолу в плазмі через 3-4 години після прийому препарату становить 0,4 мкг/мл (100 мг при прийомі один раз на добу), 1,1 мкг/мл (200 мг при прийомі один раз на добу) та 2,0 мкг/мл (200 мг при прийомі двічі на добу). Ітраконазол на 99,8% зв'язується білками плазми. Концентрація ітраконазолу в крові становить 60% від концентрації в плазмі.
Накопичення препарату в кератиновых тканинах, особливо в шкірі, в 4 рази перевищує накопичення в плазмі, а швидкість його виведення залежить від регенерації епідермісу.
На відміну від концентрацій у плазмі, які не піддаються виявленню вже через 7 днів після припинення терапії, терапевтичні концентрації у шкірі зберігаються протягом 2-4 тижнів після припинення 4-х тижневого курсу лікування. Ітраконазол виявляється в кератині нігтів вже через тиждень після початку лікування і зберігається принаймні протягом 6 місяців після завершення 3-місячного курсу терапії. Ітраконазол визначається також у шкірному салі і в меншій мірі в поту.
Ітраконазол добре розподіляється в тканинах, які схильні до грибкових уражень. Доонцентрации в легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці і м'язах у два-три рази перевищували відповідні концентрації у плазмі. Терапевтичні концентрації в тканинах піхви зберігаються ще протягом 2 днів після закінчення 3-х денного курсу лікування в дозі 200 мг на добу, та 3-х днів після завершення одноденного курсу лікування в дозі 200 мг двічі на добу.
Ітраконазол метаболізується печінкою з утворенням великої кількості метаболітів. Одним із таких метаболітів є гідрокси-ітраконазол, який має порівнянним з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. Протигрибкові концентрації препарату, що визначаються мікробіологічним методом, приблизно в 3 рази перевищували концентрації, виміряні з допомогою ВЕРХ. Виведення з калом становить від 3 до 18% дози. Виведення нирками становить менш ніж 0,03% дози. Приблизно 35% дози виділяється у вигляді метаболітів із сечею протягом 1 тижня. Оскільки повний період напіввиведення ітраконазолу та його концентрація в плазмі у пацієнтів з нирковою недостатністю дещо збільшений, можливо, буде потрібна корекція дози (див.. розділ «Особливі вказівки»).
Оскільки повний період напіввиведення ітраконазолу та його концентрація в плазмі у хворих з цирозом дещо збільшені, можливо, буде потрібна корекція дози (див. розділ «Особливі вказівки»).Побічні дії
З боку травної системи: диспепсія (нудота, блювання, запор, діарея, зниження апетиту), біль у животі, транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів у плазмі крові, гепатит. У дуже рідкісних випадках розвивалося тяжке токсичне ураження печінки (у т. ч. випадки гострої печінкової тижнівостаточности з летальним результатом).
З боку ЦНС і периферичної нервової системи: головний біль, запаморочення, периферична невропатія.
Алергічні реакції: в окремих випадках - шкірний свербіж, висип, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, анафілактичні та анафілактоїдні реакції.
Дерматологічні реакції: в окремих випадках - алопеція, фотосенсибілізація.
З боку серцево-судинної системи: набряки, застійна серцева недостатність та набряк легень.
Інші: порушенняня менструального циклу, гіпокаліємія.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Жінкам дітородного віку, які приймають Орунгал®, необхідно використовувати адекватні методи контрацепції протягом усього курсу лікування аж до настання першої менструації після його завершення.
При дослідженні лікарської форми препарату Орунгал® для внутрішньовенного введення, проведеному на здорових добровольцях, зазначалося минуще безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка, нормализовавшееся до следующей інфузії препарату. Клінічна значущість отриманих даних для пероральних лікарських форм невідома.
Виявлено, що ітраконазол має негативним інотропним ефектом. При одночасному прийомі ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів, які можуть надавати той же ефект, необхідно дотримуватися обережності. Повідомлялось про випадки застійної серцевої недостатності, пов'язаних з прийомом Орунгала. Орунгал® не слід приймати пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю або з наявністю цього захво��евания в анамнезі за винятком випадків, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користі і ризику слід брати до уваги такі фактори, як серйозність показань, режим дозування та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Фактори ризику включають у себе наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; серйозні захворювання легенів, такі як обструктивні ураження легенів; ниркова не��остаточность або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності. Лікування повинно проводитися з обережністю, при цьому необхідно моніторувати хворого на предмет виникнення симптомів застійної серцевої недостатності. При їх появі прийом Орунгала необхідно припинити.
При зниженій кислотності шлунка: при цьому стані абсорбція ітраконазолу з капсул Орунгала порушується. Пацієнтам, які приймають антацидны�� препарати (наприклад, гідроксид алюмінію), рекомендується їх використовувати не раніше, ніж через 2 години після прийому капсул Орунгала. Пацієнтам з ахлоргідрією або застосовує Н2-блокатори або інгібітори протоновой помпи, рекомендується приймати капсули Орунгала з колою.
У дуже рідкісних випадках при застосуванні Орунгала розвивалося тяжке токсичне ураження печінки, включаючи випадки гострої печінкової недостатності з летальним результатом. У більшості випадків це відзначалося у пацієнтів, які вже мали захворювання печінки, у пацієнтів, з друіншими тяжкими захворюваннями, які отримували терапію ітраконазолом за системним показаннями, а також у пацієнтів, які отримували інші лікарські засоби, що володіють гепатотоксичною дією. У деяких пацієнтів не виявлялися очевидні фактори ризику стосовно ураження печінки. Кілька таких випадків виникли у перший місяць терапії, а деякі – у перший тиждень лікування. У зв'язку з цим рекомендується регулярно контролювати функцію пеСвідчення
Лікування мікозів, спричинених чутливими до препарату збудниками, у т. ч.:
— дерматомікози;
— грибковий кератит;
— оніхомікози, спричинені дерматофітами та/або дріжджовими і пліснявими грибами;
— системні мікози: системний аспергільоз та кандидоз, криптококоз (включаючи криптококовий менінгіт; у пацієнтів з імунодефіцитом і у всіх пацієнтів з криптоккозом ЦНС Орунгал слід призначати лише у випадках, коли препарати першої лінії лікування не застосовні в даному випадку або неефективні), гістоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомікоз та інші системні і тропічні мікози;/>
— кандидомикозы з ураженням шкіри і слизових оболонок (у т. ч. вульвовагінальний кандидоз);
— глибокі вісцеральні кандидози;
— висівкоподібний лишай.Протипоказання
— одночасний прийом препаратів, метаболизируемых з участю ферменту CYP3A4 і здатних збільшити QT-інтервал, в т. ч. терфенадину, астемізолу, мизоластина, цизаприду, дофетилида, хінідину, пімозиду, сертиндола, левометадона;
— одночасний прийом мідазоламу для прийому всередину і тріазоламу;
— одночасний прийом метаболизируемых з участю ферменту CYP3A4 інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, таких як симвастатин і ловастатин;
— одночасний прийом алкалоїдів ріжків, таких як дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін та метилергометрин;
— підвищена чутливість до итраконазолу та інших компонентів препарату.
З обережністю слід призначати препарат при цирозі печінки, хронічної ниркової недостатності, хронічної серцевої недостатності, підвищеній чутливості до інших препаратів групи азолів, а також дітям і літнім пацієнтів й індустріаль��там.Лікарська взаємодія
1. Лікарські засоби, що чинять вплив на абсорбцію ітраконазолу.
Лікарські засоби, які зменшують кислотність шлунка, знижують абсорбцію ітраконазолу, що пов'язано з розчинністю оболонок капсул.
2. Лікарські засоби, що впливають на метаболізм ітраконазолу.
Ітраконазол в основному розщеплюється ферментом CYP3A4. Було вивчено взаємодія ітраконазолу з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном, які є потужними індукторами ферменту CYP3A4. Досліджено��їм було встановлено, що в цих випадках біодоступність ітраконазолу та гідрокси-ітраконазолу значно знижується, що призводить до значного зменшення ефективності препарату. Одночасне застосування ітраконазолу з цими препаратами, які є потенційними індукторами печінкових ферментів, не рекомендується. Дослідження взаємодії з іншими індукторами печінкових ферментів, такими як карбамазепін, фенобарбітал та ізоніазид, не проводились, однак, аналогічні результати можна припустити.
