Дозировка
Оксалиплатин-Эбеве назначают только взрослым в виде в/в инфузии в течение 2-6 ч. Гипергидратации при применении препарата не требуется. Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила. Адъювантная терапия колоректального рака - по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 мес). Лечение метастазирующего колоректального рака - по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом. Лечение рака яичников - по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Повторные введения Оксалиплатина-Эбеве производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >50000/мкл. Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина При гематологических нарушениях (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <50000/мкл), проведение следующего курса откладывают до восстановления нормальных лабораторных показателей. При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) дозу препарата Оксалиплатин-Эбеве при последующих введениях следует уменьшить с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения. Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию Оксалиплатина-Эбеве следует проводить в течение 6 ч. При появлении боли (как признака нейротоксичности) продолжительностью более чем 7 дней или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза Оксалиплатина-Эбеве должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 (при лечении метастатического рака) или до 75 мг/м2 (при адъювантной терапии). При парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, препарат Оксалиплатин-Эбеве должен быть отменен; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения. При развитии стоматита и/или мукозитов 2-й и более степени токсичности, лечение препаратом Оксалиплатин-Эбеве должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени. Пациенты с нарушением функции почек Не следует применять препарат у пациентов с выраженным нарушением функции почек. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением препарата следует взвесить отношение польза/риск для пациента. Терапия у данной категории пациентов может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Изменение режима дозирования у пациентов со слабым или умеренным нарушением функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет. Пожилые пациенты Не требуется коррекции режима дозирования при применении оксалиплатина у пациентов в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с 5-фторурацилом). Правила приготовления и введения раствора При приготовлении и при введении оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий. Препарат перед применением растворяют в воде для инъекций или в 5% растворе декстрозы, получая раствор с концентрацией 5 мг/мл оксалиплатина (во флакон 50 мг вводят 10 мл растворителя, во флакон 100 мг 20 мл растворителя). Восстановленный таким образом препарат тут же разбавляют 250-500 мл 5% раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 200 мкг/мл до 700 мкг/мл; при этом 700 мкг/мл - наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м2. Для приготовления раствора препарата следует применять только рекомендованные растворители. Нельзя применять препарат неразбавленным. Нельзя использовать для растворения препарата или разведения раствора препарата (для приготовления инфузионного раствора) 0.9% раствор натрия хлорида и другие солевые растворы. Не следует смешивать в одной емкости и назначать одновременно в одной инфузионной системе с другими препаратами (в особенности с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в своем составе). Оксалиплатин можно назначать совместно с инфузиями кальция фолината. В этом случае препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузии. Кальция фолинат для проведения инфузии следует разводить с использованием 5% раствора декстрозы, но ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид, или щелочные растворы. Раствор препарата для инфузий рекомендуется применять сразу же после приготовления. Восстановленный раствор для инфузии остается стабильным 24 ч при комнатной температуре (не выше 25°С). Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенных частиц. Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. В случае экстравазации введение препарата следует немедленно прекратить.
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (порошок или компактная масса) белого цвета.
Состав
1 фл.
оксалиплатин 100 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 900 мг.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, относящийся к новому классу соединений на основе платины, в котором атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.
Оксалиплатин обладает противоопухолевой активностью при различных видах опухолей, включая колоректальный рак. Эффективен также при лечении опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. При применении с 5-фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия. Механизм противоопухолевого эффекта оксалиплатина основан на цитотоксическом действии и до конца не изучен. Предположительно, оксалиплатин образует меж- и внутритяжевые связи с ДНК, ингибируя тем самым фазы ее репликации и транскрипции.
Фармакокинетика
In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме к концу 2 ч после введения в дозе 130 мг/м2, при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся почками.
Биотрансформация in vitro является результатом неферментативного распада, и нет никаких доказательств, что оксалиплатин метаболизируется посредством цитохрома Р450. Оксалиплатин подвергается экстенсивному метаболизму, при этом препарат не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы после 2-х часовой инфузии. Некоторые цитотоксические продукты распада оксалиплатина, в т.ч. монохлор-, дихлор- и квадро-диаминоциклогексан платины обнаруживаются в плазме крови вместе с неактивными конъюгатами в более поздние сроки исследования.
Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч. К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Влияние нарушения функции почек на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения почечной функции. Оксалиплатин вводилив дозе 85 мг/м2 в контрольной группе с нормальной функцией почек (КК более 80 мл/мин), у пациентов с незначительным (КК от 50 до 80 мл/мин) и умеренным нарушением функции почек (ККот 30 до 49 мл/мин); и в дозе 65 мг/м2 у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин). Было выявлено, что выведение оксалиплатина значительно коррелирует с КК. Почечный клиренс платины был снижен у пациентов на 30%, 65% и 84% при легком, умеренном и выраженном нарушении функции почек, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Побочные действия
По данным ВОЗ нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (? 1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гранулоцитопения, гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения, нарушение вкуса; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; нечасто - повышенная нервозность; редко - дизартрия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии.
Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной невропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг/м2 (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м2 (12 циклов). В большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается или они полностью купируются. У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности (2.3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%).
На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) - острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение продолжительности инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома.
Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; нечасто - ототоксичность; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва, неврит глазного нерва, глухота.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, боль в области грудной клетки; редко - фиброз легких, интестинальные заболевания легких, иногда с развитием летального исхода.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области живота, запор, потеря аппетита, повышение уровня ЩФ, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, ЛДГ; часто - диспепсия, икота, гастро-эзофагеальный рефлюкс, кровотечение из ЖКТ (в т.ч. из прямой кишки); нечасто - кишечная непроходимость, паралетический илеус; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита, панкреатит; очень редко - облитерирующий эндофлебит печеночных вен, в т.ч. печеночная пурпура, узловая регенеративная гиперплазия, перисинусоидальный фиброз, что клинически может проявляться в виде признаков портальной гипертензии и/или увеличением активности "печеночных" трансаминаз.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия, изменение частоты мочеиспускания, повышение концентрации креатинина в плазме крови; очень редко - гемолитико-уремический синдром, острый тубулярный (канальцевый) некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.
Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия; часто - обезвоживание; нечасто - метаболический ацидоз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение, повышение АД, "приливы" крови к лицу.
Аллергические реакции: редко (при применении в виде монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом +/- кальция фолинатом) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как кожная сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.
Местные реакции: при экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения.
Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, астения.
Особенности продажи
рецептурные
Особые условия
Оксалиплатин-Эбеве следует применять только под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением препарата следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.
Перед началом каждого цикла терапии препаратом Оксалиплатина-Эбеве следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности. Пациентов следует проинформировать о возможности сохранения симптомов периферической сенсорной невропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут сохраняться до 3 лет после окончания применения препарата по схеме адъювантной терапии.
Синдром реверсивной задней лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ) был зарегистрирован у пациентов, получающих оксалиплатин в комбинации с другими препаратами химиотерапии. СЗОЛ является редким, обратимым, быстро развивающимся неврологическим осложнением. Основными клиническими проявлениями СЗОЛ являются головная боль, головокружение, тошнота, рвота, эпилептические припадки, поведенческие расстройства, расстройства сознания (от сонливости до комы) и зрительные нарушения в виде гемианопсии, скотомы, корковой слепоты. Поскольку СЗОЛ является потенциально опасным для жизни неврологическим синдромом и при отсутствии своевременного лечения может осложниться развитием массивного инфаркта головного мозга, особенно важна его ранняя диагностика, определяющая правильность лечения пациентов. Диагностика СЗОЛ основана на визуализации головного мозга при помощи компьютерной или магнитно-резонансной томографии.
При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение Оксалиплатином-Эбеве следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.
Для профилактики и лечения таких симптомов со стороны ЖКТ, как тошнота и рвота, показано применение противорвотных препаратов. Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении препарата Оксалиплатин-Эбеве в комбинации с 5-фторурацилом.
Пациенты должны быть надлежащим образом проинформированы о риске развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении при применении оксалиплатина и 5-фторурацила, а также о необходимости обратиться к своему лечащему врачу при возникновении указанных нежелательных эффектов для соответствующей коррекции терапии.
При выявлении нарушения функции печени или возникновении портальной гипертензии, которая не связана с наличием метастазов в печени, в очень редких случаях возможно возникновение лекарственно-индуцированного нарушения сосудистого русла печени, а именно развитие облитерирующего эндофлебита печеночных вен.
Пациентов с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на препарат Оксалиплатин-Эбеве, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение Оксалиплатина-Эбеве в случае развития аллергических реакций противопоказано.
В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.
Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Оксалиплатин-Эбеве следует применять надежные способы контрацепции. Поскольку оксалиплатин обладает генотоксическим эффектом, который может быть необратимым, мужчинам желающим иметь детей, рекомендуется рассмотреть вопрос по сохранению спермы до начала лечения.
При использовании препарата Оксалиплатин-Эбеве должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза – оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 минут.
Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления раствора для в/в инфузии препарата Оксалиплатин-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.
Влияние на способность к вождению автомобиля и работе с механизмами
Не проводилось исследований влияния препарата Оксалиплатин-Эбеве на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Проявления побочных эффектов, таких как головокружение, тошнота, рвота, транзиторная потеря зрения, другие неврологические симптомы, могут в различной степени влиять на способность занятием потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Передозировка
Симптомы: миелосупрессия, нейротоксичность, диарея, тошнота, рвота.
Лечение: гематологический контроль и симптоматическая терапия. Антидот к оксалиплатину не известен.
Показания
— адъювантная терапия колоректального рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с 5-фторурацилом и кальция фолинатом;
— диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с 5-фторурацилом/кальция фолинатом);
— рак яичников (в качестве второй линии терапии).
Противопоказания
— миелосупрессия до начала первого курса терапии при уровне нейтрофилов менее 2000/мкл и/или тромбоцитов менее 100 000/мкл;
— периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;
— выраженное нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
— беременность;
— период лактации (грудное вскармливание);
— детский возраст;
— повышенная чувствительность к оксалиплатину, другим производным платины или другим компонентампрепарата.
С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции почек, редких наследственных формах непереносимости лактозы, дефиците лактазы или нарушении всасывания глюкозы/галактозы (т.к. в составе содержится лактоза).
Применение при беременности и кормлении грудью
Не следует применять препарат Оксалиплатин-Эбеве при беременности.
Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты оксалиплатина. Поэтому не следует назначать оксалиплатин беременным женщинам.
Неизвестно проникает ли оксалиплатин в грудное молоко, поэтому во избежание потенциального токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции печени
Изменения режима дозирования у больных со слабой или умеренной степенью нарушения функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет
Применение при нарушениях функции почек
Не следует применять препарат у пациентов с выраженным нарушением функции почек. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением препарата следует взвесить отношение польза/риск для пациента. Терапия у данной категории пациентов может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.
Применение у детей
Противопоказан в детском возрасте.
Применение у пожилых пациентов
Не требуется коррекции режима дозирования при назначении оксалиплатина пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с 5-фторурацилом).
Лекарственное взаимодействие
Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроевой кислотой не отмечалось.
При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.
При однократном в/в введении оксалиплатина в дозе 85 мг/м2, непосредственно перед введением 5-фторурацила, никаких изменений сывороточных концентраций 5-фторурацила не наблюдалось.
Фармацевтическое взаимодействие
Препарат фармацевтически несовместим со щелочными растворами и растворами, содержащими хлориды.
Не следует смешивать с щелочными лекарственными препаратами или растворами, в особенности с фторурацилом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, и с другими активными веществами в виде солей трометамола.
(5353)
Дозування
Оксаліплатин-Эбеве призначають тільки дорослим у вигляді в/в інфузії протягом 2-6 год. Гіпергідратації при застосуванні препарату не потрібно. Якщо оксаліплатин застосовується в комбінації з 5-фторурацилом, інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурацилу. Ад'ювантна терапія колоректального раку - по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні протягом 12 циклів (6 міс). Лікування метастатичного колоректального раку - по 85 мг/м2 1 раз у 2 тижні у якості монотерапії або в комбінації з 5-фторурацилом. Лікування раку яєчників - по 85 мг/м2 1 раз у 2 тижні у якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Повторні введення Оксаліплатину-Эбеве виробляють лише при кількості нейтрофілів >1500/мкл і тромбоцитів >50000/мкл. Рекомендації з корекції дози і режиму введення оксаліплатину При гематологічних порушень (кількість нейтрофілів <1500/мкл та/або тромбоцитів <50000/мкл), проведення наступного курсу відкладають до відновлення нормальних лабораторних показників. При розвитку діареї 4 ступеня токсичності (за шкалою ВООЗ), нейтропени�� 3-4 ступеня (кількість нейтрофілів <1000/мкл), тромбоцитопенії 3-4 ступеня (кількість тромбоцитів <50000/мкл) дозу препарату Оксаліплатин-Эбеве при наступних введеннях слід зменшити з 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапії дисемінованого колоректального раку і раку яєчників; до 75 мг/м2 при ад'ювантної терапії колоректального раку у додаток до звичайного зниження дози 5-фторурацилу у випадку їх комбінованого застосування. Пацієнтам, у яких у ході інфузії або протягом декількох годин після 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-рлоткова дизестезия, наступну інфузію Оксаліплатину-Эбеве слід проводити протягом 6 год При появі болю (як ознаки нейротоксичності) тривалістю більше ніж 7 днів або при парестезії без функціональних порушень зберігається до наступного циклу, наступна доза Оксаліплатину-Эбеве повинна бути знижена з 85 мг/м2 до 65 мг/м2 (при лікуванні метастатичного раку) або до 75 мг/м2 (при ад'ювантній терапії). При парестезії з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, препарат Оксаліплатин-Эбеве повинен бути відмінєп; при зменшенні виразності симптомів нейротоксичності після відміни оксаліплатину, можна розглянути питання про поновлення лікування. При розвитку стоматиту і/або мукозитов 2-й і більш ступеня токсичності, лікування препаратом Оксаліплатин-Эбеве повинно бути припинене до їх усунення або зниження проявів токсичності до 1 ступеня. Пацієнти з порушенням функції нирок Не слід застосовувати препарат у пацієнтів з вираженим порушенням функції нирок. У зв'язку з обмеженістю даних щодо безпеки і переносимості препрепарату у пацієнтів з помірним ступенем порушення функції нирок, перед застосуванням препарату слід зважити відношення користь/ризик для пацієнта. Терапія у даної категорії пацієнтів може бути розпочато з рекомендованої дози під ретельним контролем функції нирок. При легкому ступені порушення функції нирок корекція дози оксаліплатину не потрібна. Пацієнти з порушенням функції печінки Зміни режиму дозування у пацієнтів зі слабким або помірним порушенням функції печінки не потрібна. Даних щодо застосування оксаліплатину у пацієнтів й індустріаль��тов з тяжкими порушеннями функції печінки немає. Пацієнти літнього віку Не потребують корекції режиму дозування при застосуванні оксаліплатину у пацієнтів у віці старше 65 років (у т. ч. при застосуванні у комбінації з 5-фторурацилом). Правила приготування і введення розчину При приготуванні і при введенні оксаліплатину не можна використовувати голки та інше обладнання, що містить алюміній. Препарат перед застосуванням розчиняють у воді для ін'єкцій або в 5% розчині декстрози, отримуючи розчин з концентрацією 5 мг/мл оксаліплатину (у флакон 50 м�� вводять 10 мл розчинника у флакон 100 мг 20 мл розчинника). Відновлений таким чином препарат одразу ж розбавляють 250-500 мл 5% розчину декстрози. Концентрація отриманого розчину оксаліплатину повинна становити від 200 мкг/мл до 700 мкг/мл; при цьому 700 мкг/мл - найбільш висока концентрація, що застосовується у клінічній практиці при дозі 85 мг/м2. Для приготування розчину препарату слід застосовувати тільки рекомендовані розчинники. Не можна застосовувати препарат нерозбавленим. Не можна використовувати для розчинення або розведення препарату розчину препарату (для приготування інфузійного розчину) 0.9% розчин натрію хлориду і інші сольові розчини. Не слід змішувати в одній ємності і призначати одночасно в одній інфузійній системі з іншими препаратами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом і препаратами кальцію фолінату, що містять трометамол у своєму складі). Оксаліплатин можна призначати сумісно з інфузіями кальцію фолінату. У цьому разі препарати не слід змішувати в одній ємності для інфузії. Кальцію фолінат для проведено��я інфузії слід розводити з використанням 5% розчину декстрози, але ні в якому разі не слід використовувати розчини, що містять натрію хлорид, або лужні розчини. Розчин препарату для інфузій рекомендується застосовувати відразу ж після приготування. Відновлений розчин для інфузій залишається стабільним 24 год при кімнатній температурі (не вище 25°С). Приготований розчин препарату повинен бути прозорим і не повинен містити нерозчинених частинок. Розчин з ознаками випадіння осаду підлягає знищенню. У разі экстравазаціі введення препарату слід негайно припинити.
Лікарська форма
Ліофілізат для приготування розчину для інфузій (порошок або пресована маса білого кольору.Склад
1 фл.
оксаліплатин 100 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 900 мг.Фармакологічна дія
Протипухлинний препарат, що відноситься до нового класу сполук на основі платини, в якому атом платини утворює комплексну зв'язок з 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) і оксалатной групою.
Оксаліплатин має пр��тивоопухолевой активністю при різних видах пухлин, включаючи колоректальний рак. Ефективний також при лікуванні пухлин, стійких до цисплатину. Дія проявляється незалежно від фази клітинного циклу. При застосуванні з 5-фторурацилом спостерігається синергізм цитотоксичної дії. Механізм протипухлинного ефекту оксаліплатину заснований на цитотоксическом дії і до кінця не вивчений. Імовірно, оксаліплатин утворює між - і внутритяжевые зв'язку з ДНК, інгібуючи тим самим фази її реплікації та транскрипції.Фармакокинетика
In vivo оксаліплатин піддається активній біотрансформації та не виявляється у плазмі до кінця 2 год після введення у дозі 130 мг/м2, при цьому 15% введеної платини знаходиться в крові, а інші 85% швидко розподіляються в тканинах або виводяться нирками.
Біотрансформація in vitro є результатом неферментативного розпаду, і немає ніяких доказів, що оксаліплатин метаболізується за допомогою цитохрому Р450. Оксаліплатин зазнає екстенсивного метаболізму, при цьому препарат не виявляється в ультрафильтрате плазми пос��е 2-х годинної інфузії. Деякі цитотоксичні продукти розпаду оксаліплатину, в т. ч. монохлор-, дихлор - і квадро-диаминоциклогексан платини виявляються в плазмі крові разом з неактивними кон'югатами в більш пізні терміни дослідження.
Платина зв'язується з альбуміном плазми і виводиться з сечею протягом перших 48 год До 5 дня близько 54% всієї дози виявляється в сечі і менше 3% - у калі.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Вплив порушення функції нирок на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів з ��азличной ступеня порушення ниркової функції. Оксаліплатин вводилив дозі 85 мг/м2 в контрольній групі з нормальною функцією нирок (КК більше 80 мл/хв), у пацієнтів з незначним (КК від 50 до 80 мл/хв) і помірним порушенням функції нирок (ККот 30 до 49 мл/хв); і в дозі 65 мг/м2 у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв). Було виявлено, що виведення оксаліплатину значно корелює з КК. Нирковий кліренс платини був знижений у пацієнтів на 30%, 65% та 84% при легкому, помірному та вираженому порушенні функції нирок, соответственно, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.Побічні дії
За даними ВООЗ небажані реакції класифіковані згідно з їх частотою розвитку наступним чином: дуже часто (? 1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), рідко (?1/10000, <1/1000) та дуже рідко (<1/10000); частота невідома – за наявними даними встановити частоту виникнення не представлялося можливим.
З боку системи кровотворення: дуже часто - анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія; часто - фебрильна нейтропенія (включночаю 3-4 ступінь), сепсис на фоні нейтропенії; рідко - гранулоцитопенія, гемолітична анемія, імунна тромбоцитопенія.
З боку нервової системи: дуже часто - периферична сенсорна нейропатія, порушення чутливості, головний біль, астенія, порушення смаку; часто - запаморочення, менінгізм, депресія, безсоння; нечасто - підвищена нервозність; рідко - дизартрія, синдром задній оборотної лейкоэнцефалопатии.
Нейротоксичність є дозолімітуючим фактором. Часто симптоми сенсорної невропатії провокуються холодом. Тривалість цих симптомів, які зазвичай купіруються у проміжку між курсами, збільшується залежно від сумарної дози оксаліплатину. Функціональні порушення у вигляді ускладнення виконання точних рухів є можливими наслідками сенсорного пошкодження. Ризик функціональних порушень при сумарній дозі близько 850 мг/м2 (10 циклів) становить близько 10%, досягаючи 20% у випадку сумарної дози 1020 мг/м2 (12 циклів). У більшості випадків ступінь тяжкості неврологічних симптомів зменшується або вони повністю купіруються. У 3% хворих через 3 роки після закінчення лікування спостерігалися або стійкі локальні парестезії помірної інтенсивності (2.3%) або парестезії, що впливають на функціональну активність (0.5%).
На фоні лікування оксаліплатином відзначені гострі нейросенсорні прояви, які зазвичай виникали протягом декількох годин після введення препарату і найчастіше провокувалися впливом холоду. Вони характеризувалися минущою парестезією, дизестезией або гіпестезією, рідко (1-2%) - гострим синдромом гортанно-глоткової дизестезии. Останній проявлявся суб'єктивним відчуттям дисфагії і задишки без об'єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (ціанозу або гіпоксії), або спазмом гортані, або бронхоспазмом (без стридора або свистячого дихання). Також спостерігалися такі явища, як спазм м'язів щелепи, дизестезия мови, дизартрія і відчуття тиску в грудній клітці. Зазвичай ці симптоми швидко купировались як без застосування медикаментозної терапії, так і при введенні антигістамінних і бронхолітичних засобів. Збільшення тривалості інфузії при наступних ц��клах терапії оксаліплатином дозволяє зменшити частоту цього синдрому.
З боку органів чуття: часто - кон'юнктивіт, порушення зору; нечасто - ототоксичність; рідко - транзиторне зниження гостроти зору, випадання полів зору, зниження слуху, неврит слухового нерва, неврит очного нерва, глухота.
З боку дихальної системи: дуже часто - кашель, задишка; часто - риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, біль в області грудної клітини; рідко - фіброз легень, интестинальные захворювання легень, іноді з розвинений��єм летального результату.
З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, діарея, стоматит, мукозит, біль у ділянці живота, запор, втрата апетиту, підвищення рівня ЛФ, активності печінкових ферментів, вмісту білірубіну, ЛДГ; часто - диспепсія, гикавка, гастро-эзофагеальный рефлюкс, кровотеча з ШКТ (у т. ч. з прямої кишки); нечасто - кишкова непрохідність, паралетический ілеус; рідко - коліт, включаючи випадки псевдомембранозного коліту, панкреатит; дуже рідко - облітеруючий ендофлебіт печінкових вен, у т. ч. печеночн��я пурпура, вузлова регенеративна гіперплазія, перисинусоидальный фіброз, що клінічно може проявлятися у вигляді ознак портальної гіпертензії та/або збільшенням активності "печінкових" трансаміназ.
З боку сечовидільної системи: часто - гематурія, дизурія, зміна частоти сечовипускання, підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові; дуже рідко - гемолітико-уремічний синдром, гострий тубулярний (канальцевий) некроз, гострий інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність.
З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто - алопеція, шкірні висипання; часто - лущення шкіри долонь і стоп, еритематозні висипання, підвищена пітливість, зміни з боку нігтів.
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - біль у спині; часто - артралгія, біль у кістках.
З боку обміну речовин: дуже часто - анорексія, гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія; часто - зневоднення; нечасто - метаболічний ацидоз.
З боку серцево-судинної системи: часто - болі за грудниною, тромбофлебіт глибоких вен, тромбоэм��олія легеневої артерії, кровотеча, підвищення АТ, "припливи" крові до обличчя.
Алергічні реакції: рідко (при застосуванні у вигляді монотерапії) або часто (у комбінації з 5-фторурацилом +/- кальцію фолинатом) можуть спостерігатися бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, гіпотензія і анафілактичний шок. Часто відзначалися випадки таких алергічних проявів, як висип на шкірі (особливо кропив'янка), кон'юнктивіт або риніт.
Місцеві реакції: при екстравазації препарату - біль і запальні реакції в місці введення.
Прочие: дуже часто - підвищення температури тіла, підвищена втома, збільшення маси тіла, астенія.Особливості продажу
рецептурніОсобливі умови
Оксаліплатин-Эбеве слід застосовувати тільки під наглядом лікаря-онколога, що має досвід роботи з протипухлинними препаратами.
Регулярно (1 раз у тиждень), а також перед кожним введенням препарату слід проводити контроль формених елементів периферичної крові і показників функції нирок і печінки.
Перед початком кожного циклу терапії препаратом Оксаліплатину-Эбеве слід проводити неврологічне обстеження на предмет виявлення ознак нейротоксичності. Пацієнтів слід проінформувати про можливість збереження симптомів периферичної сенсорної невропатії після закінчення курсу лікування. Локалізовані помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть зберігатися до 3 років після закінчення застосування препарату за схемою ад'ювантної терапії.
Синдром реверсивної задній лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ) був зареєстрований у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у комбінації з іншим�� препаратами хіміотерапії. СЗОЛ є рідкісним, оборотним, що швидко розвивається неврологічним ускладненням. Основними клінічними проявами СЗОЛ є головний біль, запаморочення, нудота, блювання, епілептичні припадки, поведінкові розлади, розлади свідомості (від сонливості до коми) і зорові порушення у вигляді гемианопсии, скотоми, корковою сліпоти. Оскільки СЗОЛ є потенційно небезпечним для життя неврологічним синдромом і при відсутності своєчасного лікування може ускладнитися розвитком масивного інфаркту головного мозку, особливо важливою є його рання діагностика, яка визначає правильність лікування пацієнтів. Діагностика СЗОЛ заснована на візуалізації головного мозку за допомогою комп'ютерної або магнітно-резонансної томографії.
При появою респіраторних симптомів (сухий кашель, диспное, хрипи або виявлення легеневих інфільтратів при рентгенологічному дослідженні), лікування Оксаліплатином-Эбеве слід призупинити до виключення наявності інтерстиціального пневмоніту.
Для профілактики і лікування таких симптомів з боку ШЛУНКОВО-кишкового тракту, як нудота і блювання, показано застосування протиблювотних препаратів. Такі симптоми, як дегідратація, паралітичний ілеус, непрохідність кишечнику, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз і ниркова недостатність можуть бути обумовлені вираженою діареєю або блюванням, особливо при застосуванні препарату Оксаліплатин-Эбеве в комбінації з 5-фторурацилом.
Пацієнти повинні бути належним чином поінформовані про ризик розвитку діареї/блювання, мукозита/стоматиту та нейтропенії при застосуванні оксаліплатину і 5-фторурацилу, �� також про необхідність звернутися до свого лікаря при виникненні вказаних небажаних ефектів для відповідної корекції терапії.
При виявленні порушення функції печінки або виникнення портальної гіпертензії, яка не пов'язана з наявністю метастазів у печінці, в дуже рідкісних випадках можливо виникнення лікарсько-індукованого порушення судинного русла печінки, а саме розвиток облітеруючого ендофлебіту печінкових вен.
Пацієнтів з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі потрібно контролювати на наявність алергічних симптомів. У разі реакції на препарат Оксаліплатин-Эбеве, подібної анафілактичній, інфузію слід негайно перервати і призначити відповідне симптоматичне лікування. Подальше застосування Оксаліплатину-Эбеве у випадку розвитку алергійних реакцій протипоказано.
У разі екстравазації інфузію слід негайно припинити і почати місцеве симптоматичне лікування. Решту дозу препарату слід ввести в іншу вену.
Жінкам і чоловік��нам під час лікування та протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом Оксаліплатин-Эбеве слід застосовувати надійні способи контрацепції. Оскільки оксаліплатин має генотоксичною ефектом, який може бути необоротним, чоловікам, які бажають мати дітей, рекомендується розглянути питання щодо збереження сперми до початку лікування.
При використанні препарату Оксаліплатин-Эбеве повинні дотримуватися всі звичайні інструкції, прийняті для застосування цитотоксичних препаратів. При потраплянні препарату на шкіру - негайно произвести рясне промивання шкіри водою з милом або розчином натрію гідрокарбонату; при попаданні в очі – відтягнути повіки і проводити промивання ока (очей) великою кількістю води протягом 15 хвилин.
Залишки препарату та всі інструменти, і матеріали, які використовувалися для приготування розчину для в/в інфузії препарату Оксаліплатин-Эбеве, повинні знищуватися згідно зі стандартною лікарняному процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин, з урахуванням чинних нормативних актів знищення небезпечних��их відходів.
Вплив на здатність до керування автомобілем і роботі з механізмами
Не проводилося досліджень впливу препарату Оксаліплатин-Эбеве на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.
Прояви побічних ефектів, таких як запаморочення, нудота, блювання, транзиторна втрата зору, інші неврологічні симптоми, можуть в різній мірі впливати на здатність заняттям потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.
Передозування
Симптоми: мієлосупресія, нейротоксичність, діарея, нудота, блювання.
Лікування: гематологічний контроль і симптоматична терапія. Антидот до оксалиплатину не відомий.Свідчення
— ад'ювантна терапія колоректального раку III стадії (С за Дьюка) після радикальної резекції первинної пухлини в комбінації з 5-фторурацилом і кальцію фолинатом;
— дисемінований колоректальний рак (у якості монотерапії або комбінованої терапії у комбінації з 5-фторурацилом/кальцію фолинато��);
— рак яєчників (у якості другої лінії терапії).Протипоказання
— мієлосупресія до початку першого курсу терапії при рівні нейтрофілів менше 2000/мкл та/або тромбоцитів менше 100 000/мкл;
— периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу терапії;
— виражене порушення функції нирок (КК менше 30 мл/хв);
— вагітність;
— період лактації (грудне вигодовування);
— дитячий вік;
— підвищена чутливість до оксалиплатину, іншим виробводним платини або іншим компонентампрепарата.
З обережністю слід призначати препарат при порушеннях функції нирок, рідкісних спадкових формах непереносимості лактози, дефіциту лактази або порушення всмоктування глюкози/галактози (т. к. в складі міститься лактоза).
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Не слід застосовувати препарат Оксаліплатин-Эбеве при вагітності.
Контрольованих досліджень застосування доксорубіцину у вагітних жінок не проводилося. Дослідження на тваринах показалі эмбриотоксический, тератогенний та мутагенний ефекти оксаліплатину. Тому не слід призначати оксаліплатин вагітним жінкам.
Невідомо чи проникає оксаліплатин у грудне молоко, тому під запобігання потенційного токсичної дії препарату на немовля, у період лікування слід припинити грудне вигодовування.
Застосування при порушеннях функції печінки
Зміни режиму дозування у хворих зі слабким або помірним ступенем порушення функції печінки не потрібна. Даних щодо застосування оксалипла��їна у хворих з тяжкими порушеннями функції печінки немає
Застосування при порушеннях функції нирок
Не слід застосовувати препарат у пацієнтів з вираженим порушенням функції нирок. У зв'язку з обмеженістю даних щодо безпеки і переносимості препарату у пацієнтів з помірним ступенем порушення функції нирок, перед застосуванням препарату слід зважити відношення користь/ризик для пацієнта. Терапія у даної категорії пацієнтів може бути розпочато з рекомендованої дози під ретельним контролем функції нирок. При ��егко ступеня порушення функції нирок корекція дози оксаліплатину не потрібна.
Застосування у дітей
Протипоказаний у дитячому віці.
Застосування у літніх пацієнтів
Не потрібно корекції режиму дозування оксаліплатину при призначенні пацієнтам віком старше 65 років (у т. ч. при застосуванні у комбінації з 5-фторурацилом).Лікарська взаємодія
Істотної зміни зв'язування оксаліплатину з білками плазми крові при одночасному застосуванні з еритроміцином, саліцилатами, гранисетроном, п��клитакселом і вальпроєвою кислотою не відзначалося.
При взаємодії з алюмінієм можливе утворення осаду і зниження активності оксаліплатину.
При одноразовому в/в введенні оксаліплатину в дозі 85 мг/м2 безпосередньо перед введенням 5-фторурацилу, ніяких змін сироваткових концентрацій 5-фторурацилу, не спостерігалося.
Фармацевтична взаємодія
Препарат фармацевтично несумісний з лужними розчинами та розчинами, що містять хлориди.
Не слід змішувати з лужними лекарственними препаратами або розчинами, особливо з фторурацилом і препаратами кальцію фолінату, що містять трометамол як допоміжну речовину, і з іншими активними речовинами у вигляді солей трометамола.
