Дозировка
Оксалиплатин-Эбеве назначают только взрослым в виде в/в инфузии в течение 2-6 ч. Гипергидратации при применении препарата не требуется. Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила. Адъювантная терапия колоректального рака - по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в течение 12 циклов (6 мес). Лечение метастазирующего колоректального рака - по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом. Лечение рака яичников - по 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Повторные введения Оксалиплатина-Эбеве производят только при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >50000/мкл. Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина При гематологических нарушениях (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <50000/мкл), проведение следующего курса откладывают до восстановления нормальных лабораторных показателей. При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) дозу препарата Оксалиплатин-Эбеве при последующих введениях следует уменьшить с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапии диссеминированного колоректального рака и рака яичников; до 75 мг/м2 при адъювантной терапии колоректального рака в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения. Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия, следующую инфузию Оксалиплатина-Эбеве следует проводить в течение 6 ч. При появлении боли (как признака нейротоксичности) продолжительностью более чем 7 дней или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза Оксалиплатина-Эбеве должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 (при лечении метастатического рака) или до 75 мг/м2 (при адъювантной терапии). При парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, препарат Оксалиплатин-Эбеве должен быть отменен; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения. При развитии стоматита и/или мукозитов 2-й и более степени токсичности, лечение препаратом Оксалиплатин-Эбеве должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени. Пациенты с нарушением функции почек Не следует применять препарат у пациентов с выраженным нарушением функции почек. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением препарата следует взвесить отношение польза/риск для пациента. Терапия у данной категории пациентов может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Изменение режима дозирования у пациентов со слабым или умеренным нарушением функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет. Пожилые пациенты Не требуется коррекции режима дозирования при применении оксалиплатина у пациентов в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с 5-фторурацилом). Правила приготовления и введения раствора При приготовлении и при введении оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащее алюминий. Препарат перед применением растворяют в воде для инъекций или в 5% растворе декстрозы, получая раствор с концентрацией 5 мг/мл оксалиплатина (во флакон 50 мг вводят 10 мл растворителя, во флакон 100 мг 20 мл растворителя). Восстановленный таким образом препарат тут же разбавляют 250-500 мл 5% раствора декстрозы. Концентрация полученного раствора оксалиплатина должна составлять от 200 мкг/мл до 700 мкг/мл; при этом 700 мкг/мл - наиболее высокая концентрация, применяемая в клинической практике при дозе 85 мг/м2. Для приготовления раствора препарата следует применять только рекомендованные растворители. Нельзя применять препарат неразбавленным. Нельзя использовать для растворения препарата или разведения раствора препарата (для приготовления инфузионного раствора) 0.9% раствор натрия хлорида и другие солевые растворы. Не следует смешивать в одной емкости и назначать одновременно в одной инфузионной системе с другими препаратами (в особенности с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в своем составе). Оксалиплатин можно назначать совместно с инфузиями кальция фолината. В этом случае препараты не следует смешивать в одной емкости для инфузии. Кальция фолинат для проведения инфузии следует разводить с использованием 5% раствора декстрозы, но ни в коем случае не следует использовать растворы, содержащие натрия хлорид, или щелочные растворы. Раствор препарата для инфузий рекомендуется применять сразу же после приготовления. Восстановленный раствор для инфузии остается стабильным 24 ч при комнатной температуре (не выше 25°С). Приготовленный раствор препарата должен быть прозрачным и не должен содержать нерастворенных частиц. Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. В случае экстравазации введение препарата следует немедленно прекратить.
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (порошок или компактная масса) белого цвета.
Состав
1 фл.
оксалиплатин 50 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 450 мг.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, относящийся к новому классу соединений на основе платины, в котором атом платины образует комплексную связь с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой.
Оксалиплатин обладает противоопухолевой активностью при различных видах опухолей, включая колоректальный рак. Эффективен также при лечении опухолей, устойчивых к цисплатину. Действие проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. При применении с 5-фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия. Механизм противоопухолевого эффекта оксалиплатина основан на цитотоксическом действии и до конца не изучен. Предположительно, оксалиплатин образует меж- и внутритяжевые связи с ДНК, ингибируя тем самым фазы ее репликации и транскрипции.
Фармакокинетика
In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме к концу 2 ч после введения в дозе 130 мг/м2, при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся почками.
Биотрансформация in vitro является результатом неферментативного распада, и нет никаких доказательств, что оксалиплатин метаболизируется посредством цитохрома Р450. Оксалиплатин подвергается экстенсивному метаболизму, при этом препарат не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы после 2-х часовой инфузии. Некоторые цитотоксические продукты распада оксалиплатина, в т.ч. монохлор-, дихлор- и квадро-диаминоциклогексан платины обнаруживаются в плазме крови вместе с неактивными конъюгатами в более поздние сроки исследования.
Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч. К 5 дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Влияние нарушения функции почек на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения почечной функции. Оксалиплатин вводилив дозе 85 мг/м2 в контрольной группе с нормальной функцией почек (КК более 80 мл/мин), у пациентов с незначительным (КК от 50 до 80 мл/мин) и умеренным нарушением функции почек (ККот 30 до 49 мл/мин); и в дозе 65 мг/м2 у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин). Было выявлено, что выведение оксалиплатина значительно коррелирует с КК. Почечный клиренс платины был снижен у пациентов на 30%, 65% и 84% при легком, умеренном и выраженном нарушении функции почек, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Побочные действия
По данным ВОЗ нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (? 1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), редко (?1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто - фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко - гранулоцитопения, гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения, нарушение вкуса; часто - головокружение, менингизм, депрессия, бессонница; нечасто - повышенная нервозность; редко - дизартрия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии.
Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Часто симптомы сенсорной невропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения в виде затруднения выполнения точных движений являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений при суммарной дозе около 850 мг/м2 (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м2 (12 циклов). В большинстве случаев степень тяжести неврологических симптомов уменьшается или они полностью купируются. У 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локальные парестезии умеренной интенсивности (2.3%), или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%).
На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались воздействием холода. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) - острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм мышц челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхолитических средств. Увеличение продолжительности инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяет уменьшить частоту этого синдрома.
Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, нарушения зрения; нечасто - ототоксичность; редко - транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва, неврит глазного нерва, глухота.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - ринит, инфекции верхних дыхательных путей, боль в области грудной клетки; редко - фиброз легких, интестинальные заболевания легких, иногда с развитием летального исхода.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области живота, запор, потеря аппетита, повышение уровня ЩФ, активности печеночных ферментов, содержания билирубина, ЛДГ; часто - диспепсия, икота, гастро-эзофагеальный рефлюкс, кровотечение из ЖКТ (в т.ч. из прямой кишки); нечасто - кишечная непроходимость, паралетический илеус; редко - колит, включая случаи псевдомембранозного колита, панкреатит; очень редко - облитерирующий эндофлебит печеночных вен, в т.ч. печеночная пурпура, узловая регенеративная гиперплазия, перисинусоидальный фиброз, что клинически может проявляться в виде признаков портальной гипертензии и/или увеличением активности "печеночных" трансаминаз.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия, дизурия, изменение частоты мочеиспускания, повышение концентрации креатинина в плазме крови; очень редко - гемолитико-уремический синдром, острый тубулярный (канальцевый) некроз, острый интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожные высыпания; часто - шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, изменения со стороны ногтей.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине; часто - артралгия, боли в костях.
Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия; часто - обезвоживание; нечасто - метаболический ацидоз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение, повышение АД, "приливы" крови к лицу.
Аллергические реакции: редко (при применении в виде монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом +/- кальция фолинатом) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок. Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как кожная сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.
Местные реакции: при экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения.
Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, астения.
Особенности продажи
рецептурные
Показания
— адъювантная терапия колоректального рака III стадии (С по Дьюку) после радикальной резекции первичной опухоли в комбинации с 5-фторурацилом и кальция фолинатом;
— диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в комбинации с 5-фторурацилом/кальция фолинатом);
— рак яичников (в качестве второй линии терапии).
Противопоказания
— миелосупрессия до начала первого курса терапии при уровне нейтрофилов менее 2000/мкл и/или тромбоцитов менее 100 000/мкл;
— периферическая сенсорная невропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии;
— выраженное нарушение функции почек (КК менее 30 мл/мин);
— беременность;
— период лактации (грудное вскармливание);
— детский возраст;
— повышенная чувствительность к оксалиплатину, другим производным платины или другим компонентампрепарата.
С осторожностью следует назначать препарат при нарушениях функции почек, редких наследственных формах непереносимости лактозы, дефиците лактазы или нарушении всасывания глюкозы/галактозы (т.к. в составе содержится лактоза).
Применение при беременности и кормлении грудью
Не следует применять препарат Оксалиплатин-Эбеве при беременности.
Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты оксалиплатина. Поэтому не следует назначать оксалиплатин беременным женщинам.
Неизвестно проникает ли оксалиплатин в грудное молоко, поэтому во избежание потенциального токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции печени
Изменения режима дозирования у больных со слабой или умеренной степенью нарушения функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет
Применение при нарушениях функции почек
Не следует применять препарат у пациентов с выраженным нарушением функции почек. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением препарата следует взвесить отношение польза/риск для пациента. Терапия у данной категории пациентов может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.
Применение у детей
Противопоказан в детском возрасте.
Применение у пожилых пациентов
Не требуется коррекции режима дозирования при назначении оксалиплатина пациентам в возрасте старше 65 лет (в т.ч. при применении в комбинации с 5-фторурацилом).
Лекарственное взаимодействие
Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроевой кислотой не отмечалось.
При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.
При однократном в/в введении оксалиплатина в дозе 85 мг/м2, непосредственно перед введением 5-фторурацила, никаких изменений сывороточных концентраций 5-фторурацила не наблюдалось.
Фармацевтическое взаимодействие
Препарат фармацевтически несовместим со щелочными растворами и растворами, содержащими хлориды.
Не следует смешивать с щелочными лекарственными препаратами или растворами, в особенности с фторурацилом и препаратами кальция фолината, содержащими трометамол в качестве вспомогательного вещества, и с другими активными веществами в виде солей трометамола.
(5352)
Дозування
Оксаліплатин-Эбеве призначають тільки дорослим у вигляді в/в інфузії протягом 2-6 год. Гіпергідратації при застосуванні препарату не потрібно. Якщо оксаліплатин застосовується в комбінації з 5-фторурацилом, інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурацилу. Ад'ювантна терапія колоректального раку - по 85 мг/м2 1 раз на 2 тижні протягом 12 циклів (6 міс). Лікування метастатичного колоректального раку - по 85 мг/м2 1 раз у 2 тижні у якості монотерапії або в комбінації з 5-фторурацилом. Лікування раку яєчників - по 85 мг/м2 1 раз у 2 тижні у якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. Повторні введення Оксаліплатину-Эбеве виробляють лише при кількості нейтрофілів >1500/мкл і тромбоцитів >50000/мкл. Рекомендації з корекції дози і режиму введення оксаліплатину При гематологічних порушень (кількість нейтрофілів <1500/мкл та/або тромбоцитів <50000/мкл), проведення наступного курсу відкладають до відновлення нормальних лабораторних показників. При розвитку діареї 4 ступеня токсичності (за шкалою ВООЗ), нейтропени�� 3-4 ступеня (кількість нейтрофілів <1000/мкл), тромбоцитопенії 3-4 ступеня (кількість тромбоцитів <50000/мкл) дозу препарату Оксаліплатин-Эбеве при наступних введеннях слід зменшити з 85 мг/м2 до 65 мг/м2 при терапії дисемінованого колоректального раку і раку яєчників; до 75 мг/м2 при ад'ювантної терапії колоректального раку у додаток до звичайного зниження дози 5-фторурацилу у випадку їх комбінованого застосування. Пацієнтам, у яких у ході інфузії або протягом декількох годин після 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-рлоткова дизестезия, наступну інфузію Оксаліплатину-Эбеве слід проводити протягом 6 год При появі болю (як ознаки нейротоксичності) тривалістю більше ніж 7 днів або при парестезії без функціональних порушень зберігається до наступного циклу, наступна доза Оксаліплатину-Эбеве повинна бути знижена з 85 мг/м2 до 65 мг/м2 (при лікуванні метастатичного раку) або до 75 мг/м2 (при ад'ювантній терапії). При парестезії з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, препарат Оксаліплатин-Эбеве повинен бути відмінєп; при зменшенні виразності симптомів нейротоксичності після відміни оксаліплатину, можна розглянути питання про поновлення лікування. При розвитку стоматиту і/або мукозитов 2-й і більш ступеня токсичності, лікування препаратом Оксаліплатин-Эбеве повинно бути припинене до їх усунення або зниження проявів токсичності до 1 ступеня. Пацієнти з порушенням функції нирок Не слід застосовувати препарат у пацієнтів з вираженим порушенням функції нирок. У зв'язку з обмеженістю даних щодо безпеки і переносимості препрепарату у пацієнтів з помірним ступенем порушення функції нирок, перед застосуванням препарату слід зважити відношення користь/ризик для пацієнта. Терапія у даної категорії пацієнтів може бути розпочато з рекомендованої дози під ретельним контролем функції нирок. При легкому ступені порушення функції нирок корекція дози оксаліплатину не потрібна. Пацієнти з порушенням функції печінки Зміни режиму дозування у пацієнтів зі слабким або помірним порушенням функції печінки не потрібна. Даних щодо застосування оксаліплатину у пацієнтів й індустріаль��тов з тяжкими порушеннями функції печінки немає. Пацієнти літнього віку Не потребують корекції режиму дозування при застосуванні оксаліплатину у пацієнтів у віці старше 65 років (у т. ч. при застосуванні у комбінації з 5-фторурацилом). Правила приготування і введення розчину При приготуванні і при введенні оксаліплатину не можна використовувати голки та інше обладнання, що містить алюміній. Препарат перед застосуванням розчиняють у воді для ін'єкцій або в 5% розчині декстрози, отримуючи розчин з концентрацією 5 мг/мл оксаліплатину (у флакон 50 м�� вводять 10 мл розчинника у флакон 100 мг 20 мл розчинника). Відновлений таким чином препарат одразу ж розбавляють 250-500 мл 5% розчину декстрози. Концентрація отриманого розчину оксаліплатину повинна становити від 200 мкг/мл до 700 мкг/мл; при цьому 700 мкг/мл - найбільш висока концентрація, що застосовується у клінічній практиці при дозі 85 мг/м2. Для приготування розчину препарату слід застосовувати тільки рекомендовані розчинники. Не можна застосовувати препарат нерозбавленим. Не можна використовувати для розчинення або розведення препарату розчину препарату (для приготування інфузійного розчину) 0.9% розчин натрію хлориду і інші сольові розчини. Не слід змішувати в одній ємності і призначати одночасно в одній інфузійній системі з іншими препаратами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом і препаратами кальцію фолінату, що містять трометамол у своєму складі). Оксаліплатин можна призначати сумісно з інфузіями кальцію фолінату. У цьому разі препарати не слід змішувати в одній ємності для інфузії. Кальцію фолінат для проведено��я інфузії слід розводити з використанням 5% розчину декстрози, але ні в якому разі не слід використовувати розчини, що містять натрію хлорид, або лужні розчини. Розчин препарату для інфузій рекомендується застосовувати відразу ж після приготування. Відновлений розчин для інфузій залишається стабільним 24 год при кімнатній температурі (не вище 25°С). Приготований розчин препарату повинен бути прозорим і не повинен містити нерозчинених частинок. Розчин з ознаками випадіння осаду підлягає знищенню. У разі экстравазаціі введення препарату слід негайно припинити.
Лікарська форма
Ліофілізат для приготування розчину для інфузій (порошок або пресована маса білого кольору.Склад
1 фл.
оксаліплатин 50 мг
Допоміжні речовини: лактози моногідрат - 450 мг.Фармакологічна дія
Протипухлинний препарат, що відноситься до нового класу сполук на основі платини, в якому атом платини утворює комплексну зв'язок з 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) і оксалатной групою.
Оксаліплатин має противоопухолевой активністю при різних видах пухлин, включаючи колоректальний рак. Ефективний також при лікуванні пухлин, стійких до цисплатину. Дія проявляється незалежно від фази клітинного циклу. При застосуванні з 5-фторурацилом спостерігається синергізм цитотоксичної дії. Механізм протипухлинного ефекту оксаліплатину заснований на цитотоксическом дії і до кінця не вивчений. Імовірно, оксаліплатин утворює між - і внутритяжевые зв'язку з ДНК, інгібуючи тим самим фази її реплікації та транскрипції.Фармак��кінетика
In vivo оксаліплатин піддається активній біотрансформації та не виявляється у плазмі до кінця 2 год після введення у дозі 130 мг/м2, при цьому 15% введеної платини знаходиться в крові, а інші 85% швидко розподіляються в тканинах або виводяться нирками.
Біотрансформація in vitro є результатом неферментативного розпаду, і немає ніяких доказів, що оксаліплатин метаболізується за допомогою цитохрому Р450. Оксаліплатин зазнає екстенсивного метаболізму, при цьому препарат не виявляється в ультрафильтрате плазми после 2-х годинної інфузії. Деякі цитотоксичні продукти розпаду оксаліплатину, в т. ч. монохлор-, дихлор - і квадро-диаминоциклогексан платини виявляються в плазмі крові разом з неактивними кон'югатами в більш пізні терміни дослідження.
Платина зв'язується з альбуміном плазми і виводиться з сечею протягом перших 48 год До 5 дня близько 54% всієї дози виявляється в сечі і менше 3% - у калі.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Вплив порушення функції нирок на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів з различной ступеня порушення ниркової функції. Оксаліплатин вводилив дозі 85 мг/м2 в контрольній групі з нормальною функцією нирок (КК більше 80 мл/хв), у пацієнтів з незначним (КК від 50 до 80 мл/хв) і помірним порушенням функції нирок (ККот 30 до 49 мл/хв); і в дозі 65 мг/м2 у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК менше 30 мл/хв). Було виявлено, що виведення оксаліплатину значно корелює з КК. Нирковий кліренс платини був знижений у пацієнтів на 30%, 65% та 84% при легкому, помірному та вираженому порушенні функції нирок, соответственн��, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.Побічні дії
За даними ВООЗ небажані реакції класифіковані згідно з їх частотою розвитку наступним чином: дуже часто (? 1/10), часто (?1/100, <1/10), нечасто (?1/1000, <1/100), рідко (?1/10000, <1/1000) та дуже рідко (<1/10000); частота невідома – за наявними даними встановити частоту виникнення не представлялося можливим.
З боку системи кровотворення: дуже часто - анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія; часто - фебрильна нейтропенія (включно��а 3-4 ступінь), сепсис на фоні нейтропенії; рідко - гранулоцитопенія, гемолітична анемія, імунна тромбоцитопенія.
З боку нервової системи: дуже часто - периферична сенсорна нейропатія, порушення чутливості, головний біль, астенія, порушення смаку; часто - запаморочення, менінгізм, депресія, безсоння; нечасто - підвищена нервозність; рідко - дизартрія, синдром задній оборотної лейкоэнцефалопатии.
Нейротоксичність є дозолімітуючим фактором. Часто симптоми сенсорної невропатії провокуються холодом. Тривалість цих симптомів, які зазвичай купіруються у проміжку між курсами, збільшується залежно від сумарної дози оксаліплатину. Функціональні порушення у вигляді ускладнення виконання точних рухів є можливими наслідками сенсорного пошкодження. Ризик функціональних порушень при сумарній дозі близько 850 мг/м2 (10 циклів) становить близько 10%, досягаючи 20% у випадку сумарної дози 1020 мг/м2 (12 циклів). У більшості випадків ступінь тяжкості неврологічних симптомів зменшується або вони повністю купіруються. У 3% хворих через 3 роки після закінчення лікування спостерігалися або стійкі локальні парестезії помірної інтенсивності (2.3%) або парестезії, що впливають на функціональну активність (0.5%).
На фоні лікування оксаліплатином відзначені гострі нейросенсорні прояви, які зазвичай виникали протягом декількох годин після введення препарату і найчастіше провокувалися впливом холоду. Вони характеризувалися минущою парестезією, дизестезией або гіпестезією, рідко (1-2%) - гострим синдромом гортанно-глоткової дизестезии. Останній ��роявлялся суб'єктивним відчуттям дисфагії і задишки без об'єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (ціанозу або гіпоксії), або спазмом гортані, або бронхоспазмом (без стридора або свистячого дихання). Також спостерігалися такі явища, як спазм м'язів щелепи, дизестезия мови, дизартрія і відчуття тиску в грудній клітці. Зазвичай ці симптоми швидко купировались як без застосування медикаментозної терапії, так і при введенні антигістамінних і бронхолітичних засобів. Збільшення тривалості інфузії при наступних циклах терапії оксаліплатином дозволяє зменшити частоту цього синдрому.
З боку органів чуття: часто - кон'юнктивіт, порушення зору; нечасто - ототоксичність; рідко - транзиторне зниження гостроти зору, випадання полів зору, зниження слуху, неврит слухового нерва, неврит очного нерва, глухота.
З боку дихальної системи: дуже часто - кашель, задишка; часто - риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, біль в області грудної клітини; рідко - фіброз легень, интестинальные захворювання легень, іноді з розвиткуїм летального результату.
З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, діарея, стоматит, мукозит, біль у ділянці живота, запор, втрата апетиту, підвищення рівня ЛФ, активності печінкових ферментів, вмісту білірубіну, ЛДГ; часто - диспепсія, гикавка, гастро-эзофагеальный рефлюкс, кровотеча з ШКТ (у т. ч. з прямої кишки); нечасто - кишкова непрохідність, паралетический ілеус; рідко - коліт, включаючи випадки псевдомембранозного коліту, панкреатит; дуже рідко - облітеруючий ендофлебіт печінкових вен, у т. ч. печеночная пурпура, вузлова регенеративна гіперплазія, перисинусоидальный фіброз, що клінічно може проявлятися у вигляді ознак портальної гіпертензії та/або збільшенням активності "печінкових" трансаміназ.
З боку сечовидільної системи: часто - гематурія, дизурія, зміна частоти сечовипускання, підвищення концентрації креатиніну в плазмі крові; дуже рідко - гемолітико-уремічний синдром, гострий тубулярний (канальцевий) некроз, гострий інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатність.
З боку шкіри �� підшкірних тканин: дуже часто - алопеція, шкірні висипання; часто - лущення шкіри долонь і стоп, еритематозні висипання, підвищена пітливість, зміни з боку нігтів.
З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - біль у спині; часто - артралгія, біль у кістках.
З боку обміну речовин: дуже часто - анорексія, гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія; часто - зневоднення; нечасто - метаболічний ацидоз.
З боку серцево-судинної системи: часто - болі за грудниною, тромбофлебіт глибоких вен, тромбоэмболія легеневої артерії, кровотеча, підвищення АТ, "припливи" крові до обличчя.
Алергічні реакції: рідко (при застосуванні у вигляді монотерапії) або часто (у комбінації з 5-фторурацилом +/- кальцію фолинатом) можуть спостерігатися бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, гіпотензія і анафілактичний шок. Часто відзначалися випадки таких алергічних проявів, як висип на шкірі (особливо кропив'янка), кон'юнктивіт або риніт.
Місцеві реакції: при екстравазації препарату - біль і запальні реакції в місці введення.
Прочи��: дуже часто - підвищення температури тіла, підвищена втома, збільшення маси тіла, астенія.Особливості продажу
рецептурніСвідчення
— ад'ювантна терапія колоректального раку III стадії (С за Дьюка) після радикальної резекції первинної пухлини в комбінації з 5-фторурацилом і кальцію фолинатом;
— дисемінований колоректальний рак (у якості монотерапії або комбінованої терапії у комбінації з 5-фторурацилом/кальцію фолинатом);
— рак яєчників (у якості другої лінії терапії).Протипоказання
— миел��супресія до початку першого курсу терапії при рівні нейтрофілів менше 2000/мкл та/або тромбоцитів менше 100 000/мкл;
— периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу терапії;
— виражене порушення функції нирок (КК менше 30 мл/хв);
— вагітність;
— період лактації (грудне вигодовування);
— дитячий вік;
— підвищена чутливість до оксалиплатину, інших похідних платини або іншим компонентампрепарата.
З обережністю слід признати препарат при порушеннях функції нирок, рідкісних спадкових формах непереносимості лактози, дефіциту лактази або порушення всмоктування глюкози/галактози (т. к. в складі міститься лактоза).
Застосування при вагітності і годуванні грудьми
Не слід застосовувати препарат Оксаліплатин-Эбеве при вагітності.
Контрольованих досліджень застосування доксорубіцину у вагітних жінок не проводилося. Дослідження на тваринах показали эмбриотоксический, тератогенний та мутагенний ефекти оксаліплатину. Тому не сліддме призначати оксаліплатин вагітним жінкам.
Невідомо чи проникає оксаліплатин у грудне молоко, тому під запобігання потенційного токсичної дії препарату на немовля, у період лікування слід припинити грудне вигодовування.
Застосування при порушеннях функції печінки
Зміни режиму дозування у хворих зі слабким або помірним ступенем порушення функції печінки не потрібна. Даних щодо застосування оксаліплатину у хворих з тяжкими порушеннями функції печінки немає
Застосування при порушений��ях функції нирок
Не слід застосовувати препарат у пацієнтів з вираженим порушенням функції нирок. У зв'язку з обмеженістю даних щодо безпеки і переносимості препарату у пацієнтів з помірним ступенем порушення функції нирок, перед застосуванням препарату слід зважити відношення користь/ризик для пацієнта. Терапія у даної категорії пацієнтів може бути розпочато з рекомендованої дози під ретельним контролем функції нирок. При легкому ступені порушення функції нирок корекція дози оксаліплатину не потрібна.
r /> Застосування у дітей
Протипоказаний у дитячому віці.
Застосування у літніх пацієнтів
Не потрібно корекції режиму дозування оксаліплатину при призначенні пацієнтам віком старше 65 років (у т. ч. при застосуванні у комбінації з 5-фторурацилом).Лікарська взаємодія
Істотної зміни зв'язування оксаліплатину з білками плазми крові при одночасному застосуванні з еритроміцином, саліцилатами, гранисетроном, паклітакселом і вальпроєвою кислотою не відзначалося.
При взаємодії з алюминиїм можливе утворення осаду і зниження активності оксаліплатину.
При одноразовому в/в введенні оксаліплатину в дозі 85 мг/м2 безпосередньо перед введенням 5-фторурацилу, ніяких змін сироваткових концентрацій 5-фторурацилу, не спостерігалося.
Фармацевтична взаємодія
Препарат фармацевтично несумісний з лужними розчинами та розчинами, що містять хлориди.
Не слід змішувати з лужними лікарськими засобами або розчинами, особливо з фторурацилом і препаратами кальцію фол��ната, що містять трометамол як допоміжну речовину, і з іншими активними речовинами у вигляді солей трометамола.
